于成雙，馬劍雄，盧斌，馬信龍

（天津市天津醫(yī)院骨科研究所，天津 300050）

開放楔形脛骨高位截骨術(shù)（open-wedge high tibial osteotomy,OWHTO）不侵犯脛腓關(guān)節(jié)，潛在地減少了神經(jīng)血管并發(fā)癥，并可更容易地轉(zhuǎn)為全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，成為治療相對年輕患者伴有內(nèi)翻畸形的內(nèi)側(cè)單間室膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis,KOA）的可靠選擇［1］。然而，OWHTO 在截骨部位形成開口間隙，盡管有足夠穩(wěn)定的內(nèi)固定，但仍存在骨不連、塌陷和失去矯正的風(fēng)險［2，3］。因此，各種骨空隙移植物已被用作骨移植材料，以提高骨愈合和初始的機(jī)械穩(wěn)定性［4］。由于每種骨替代物都有其獨特的優(yōu)點和缺點，在各種骨空隙填充物的使用一直都存在爭議［5，6］。本文將介紹在OWHTO 中各種可用的骨移植物的研究進(jìn)展。

1 自體骨移植

自體骨移植物具有骨誘導(dǎo)、骨傳導(dǎo)和成骨特性，可以更快、更完整地融入宿主骨［7］。由于這些特點，自體骨移植物是治療一系列骨科和運動醫(yī)學(xué)病理學(xué)的黃金標(biāo)準(zhǔn)，它也是OWHTO 后未愈合的搶救程序的首選治療方法［7，8］。

自體骨移植在OWHTO 中主要使用三皮質(zhì)髂骨移植，Ulucakoy 等［9］應(yīng)用OWHTO 治療25 例KOA 患者，其中13 例使用髂骨移植物，12 例未使用移植物，術(shù)后6 周截骨區(qū)愈合率為24%，3 個月愈合率為96%，1 年內(nèi)所有截骨區(qū)均愈合。其中在有植骨的截骨術(shù)中，6 例在6 周時觀察到愈合，其余7 例在3 個月時觀察到愈合，而未植骨的患者在6 周時未見愈合。同樣，F(xiàn)ucentese 等［10］報道OWHTO 治療40 例KOA 患者，自體髂嵴移植物組15 例，無骨間隙填充組25 例。自體髂嵴移植物組在3 個月和12 個月截骨間隙分別愈合40.1%和91.5%，無骨間隙填充組為10.8%和59.1%。這兩項研究均指出自體髂嵴移植物能夠顯著增加OWHTO 后截骨間隙的愈合，縮短間隙愈合時間。

然而，自體骨移植的最大缺點是可用的數(shù)量有限和供體部位的發(fā)病率，在髂嵴移植物的研究中報告主要供體部位的并發(fā)癥發(fā)生率為2.4%～6.2%，因此需要尋找替代供體部位［11，12］。最近，從脛骨近端采集松質(zhì)骨受到歡迎。Kim 等［13］比較51 例患者同時接受了從脛骨近端和髂前嵴的骨采集量，結(jié)果顯示從脛骨近端獲得的松質(zhì)骨的平均重量為33.2 g，從髂前嵴獲得的平均重量為27.4 g。4 例脛骨近端患者和7 例髂前嵴患者持續(xù)疼痛長達(dá)90 d，僅11.8%的髂前嵴患者報告了主要并發(fā)癥。該研究指出從脛骨近端采集的骨量要高于髂前嵴，并且疼痛更少。因此，從脛骨近端獲取松質(zhì)骨是一種可接受的替代髂前嵴自體植骨的方法。相信在可預(yù)見的未來，對于大多數(shù)骨不連而言，自體骨仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。

2 同種異體骨移植

由于自體骨移植可能會導(dǎo)致與取骨相關(guān)的并發(fā)癥以及移植數(shù)量的限制［11，12］，同種異體骨移植具有供體部位沒有發(fā)病率、材料的無限使用以及各種形狀和尺寸的機(jī)械支持的可用性的優(yōu)點［6］。因此同種異體骨移植可能是OWHTO 手術(shù)中替代自體骨移植作為間隙填充物的一種很好的選擇。

吳疆等［14］在20 例患者脛骨內(nèi)側(cè)截骨間隙植入同種異體股骨頭骨塊，20 例患者均順利手術(shù)，無嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后平均隨訪（14.6±5.8）個月。VAS 評分從術(shù)前的（2.5±1.8）分降至末次隨訪時的（0.6±1.2）分，術(shù)后所有患者截骨處均達(dá)到骨性愈合。脛股角由術(shù)前（192.6±3.8）°顯著矯正至末次隨訪時（173.6±2.4）°，平均矯正度（10.0±4.3）°。Haghpanah 等［15］發(fā)現(xiàn)OWHTO 治療的46 例KOA 患者，分別使用同種異體移植物和自體髂嵴移植物作為空隙填充物，兩組的矯正量、復(fù)發(fā)、并發(fā)癥發(fā)生率、無癥狀時間、影像學(xué)愈合和膝關(guān)節(jié)評分相似，兩組均未出現(xiàn)不愈合或延遲愈合。這兩項同種異體骨移植應(yīng)用已經(jīng)證明了良好的臨床效果，而且其療效和安全性與自體髂嵴移植物相當(dāng)。

此外，通過對OWHTO 期間使用同種異體骨移植進(jìn)行生物力學(xué)研究分析發(fā)現(xiàn)在術(shù)中鉸鏈骨折的情況下，帶有同種異體骨移植的OWHTO 能承受更高的應(yīng)力峰值，有利于更大間隙的矯正［16］。同種異體骨移植能為OWHTO 提供更高的機(jī)械強(qiáng)度，還可使截骨的內(nèi)側(cè)和外側(cè)皮質(zhì)的僵硬程度更接近［17］。這表明當(dāng)同種異體骨移植填充間隙時，膝關(guān)節(jié)可能具有更高的穩(wěn)定性和機(jī)械強(qiáng)度，這對鼓勵早期完全負(fù)重的術(shù)后康復(fù)計劃具有重要意義。

同種異體骨通常通過冷凍干燥工藝和真空包裝進(jìn)行保存。然而，同種異體骨的機(jī)械性能減弱和在滅菌及儲存過程中去除活的成骨細(xì)胞是同種異體移植物的缺點，這些過程會影響同種異體移植物的骨愈合能力，并導(dǎo)致成骨和骨誘導(dǎo)功能的喪失［18］。當(dāng)前制備異體骨時有研究者制成復(fù)合同種異體骨，加速骨生長。Kim 等［19］將19 例患者使用與自體骨髓混合的同種異體骨，17 例患者僅使用同種異體骨。結(jié)果顯示兩組術(shù)后結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。在術(shù)后6 周和3 個月混合移植組的截骨充盈率和最內(nèi)側(cè)1/4 區(qū)的骨傳導(dǎo)率均高于單純移植組。上述研究表明在OWHTO 后將同種異體骨與自體骨髓混合是有益的。

3 骨替代材料

如前所述，天然骨移植物的嚴(yán)重短缺和滿足人口老齡化需求的供應(yīng)機(jī)會很小，引發(fā)了骨替代材料市場的蓬勃發(fā)展［20］。骨替代材料避免了自體移植和同種異體移植的并發(fā)癥，可以很容易地長期儲存，并且可以以精確的形態(tài)和尺寸生產(chǎn)。它們大多是以鈣或磷酸鹽為基礎(chǔ)的材料，在臨床上大量應(yīng)用［21］。常見的骨替代材料有羥基磷灰石（hydroxyapatite,HA）、β-磷酸三鈣（β-tricalcium phosphates, β-TCP）和雙相磷酸鈣（biphasic calcium phosphate,BCP）等。

3.1 羥基磷灰石

HA 是生物活性陶瓷，是骨的主要礦物質(zhì)，具有良好的骨傳導(dǎo)性和生物相容性，幾乎不會引起異物反應(yīng)。Lee 等［22］通過121 例患者中，同種異體組87例，HA 組34 例2 年內(nèi)隨訪發(fā)現(xiàn)，同種異體組的吸收率為59.6%，HA 組吸收率為22.6%。成熟骨組織平均面積比為30.4%，殘余HA 平均面積比為4.2%。該研究說明HA 吸收較差，但植骨區(qū)仍有較多的新生骨形成。

最近開發(fā)的納米羥基磷灰石（nanohydroxyapatite,NHA）可以提高再吸收率。Drogo 等［23］將26 例OWHTO 患者隨機(jī)分為截骨間隙僅填充異體骨的純移植組和異體骨中添加NHA 的NHA 組，正常骨密度為（110.2±11.7） Hu。純移植組五年平均密度為（296.8±81.8）Hu，而NHA 組為（202.2±45.1）Hu，顯示出與正常骨更相似的密度和截骨內(nèi)的骨均勻性。上述研究已經(jīng)表明，在OWHTO 中添加NHA 促進(jìn)和加速了移植物的骨愈合。

3.2 β-磷酸三鈣

β-TCP 是目前應(yīng)用最廣泛、效果最好的人工骨移植替代物之一。它具有骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)作用，這些特性與其細(xì)胞介導(dǎo)的再吸收結(jié)合在一起，可以實現(xiàn)完全的骨缺損再生［24］。

Lee 等［25］將接受OWHTO 治療KOA 的54 例患者隨機(jī)分為兩組，分別采用β-TCP 顆粒和凍干異體骨填補(bǔ)缺損，在術(shù)后6 個月和12 個月觀察到的最高骨愈合程度為4 級，兩組各時間點骨愈合進(jìn)展例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。WOMAC 和疼痛VAS 評分也顯示兩組之間沒有差異。在OWHTO 后的12 個月期間，兩組均未觀察到并發(fā)癥。此研究發(fā)現(xiàn)β-TCP 顆粒與同種異體移植物的骨愈合進(jìn)展相似，β-TCP 顆?？捎米鞴翘娲铩４送?，還開發(fā)了一種具有更高孔隙率的新型顆粒β-TCP。Jeon 等［26］將54 例接受OWHTO鎖定鋼板固定的患者中27 例患者使用高孔β-TCP 顆粒，27 例年齡和性別匹配的患者使用同種異體骨。在所有患者中，術(shù)后12 個月觀察到的最高骨愈合程度為4 級。隨著術(shù)后時間的推移，高孔β-TCP 顆粒的骨愈合進(jìn)展線性增加，與松質(zhì)異體骨片相比具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.014）。β-TCP 組中檢測到截骨邊緣硬化的患者減少66.7%，同種異體移植組患者減少25.9%。該研究說明高度多孔的β-TCP 顆粒在使用鎖定板填充OWHTO 期間產(chǎn)生的開口間隙方面具有優(yōu)勢，術(shù)后12 個月放射學(xué)骨愈合進(jìn)展更快，并且在截骨邊緣放射學(xué)硬化癥的發(fā)生率更低。

3.3 雙相磷酸鈣

BCP 由β-TCP 和HA 的緊密混合物組成，能夠與宿主骨形成強(qiáng)烈的直接結(jié)合［27］。Putnis 等［28］在15例患者中應(yīng)用具有70%和20%孔隙率兩個不同密度區(qū)域的BCP 楔形物，所有患者都有良好的臨床評分，4 年時未報告并發(fā)癥，骨愈合合并鞏固，且未丟失矯正，但不透射線的BCP 移植物仍然高度可見。上述研究表明使用BCP 臨床效果良好，但較高密度的BCP 移植物溶解率低。這可能會影響未來膝關(guān)節(jié)置換的性能，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

4 組織工程骨

20 世紀(jì)80 年代提出了組織工程骨的概念，它包括種子細(xì)胞、支架、生長因子三要素。它利用體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)將種子細(xì)胞擴(kuò)增并和支持細(xì)胞附著、遷移和增殖的可降解支架培養(yǎng)構(gòu)建有生命活力的組織，植入體內(nèi)修復(fù)缺損［29］。

4.1 支架

支架作為種子細(xì)胞及細(xì)胞活性因子粘附、生長分化的載體，在組織工程骨的構(gòu)建中起著重要的作用［30］。Dou 等［31］制備了含有重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（recombinant bone morphogenetic protein-2, rhBMP-2）生長因子的羧甲基殼聚糖微球和載有血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的羥基磷灰石膠原復(fù)合支架，復(fù)合支架中的rhBMP-2 和VEGF 成功實現(xiàn)了雙因子的順序釋放，有利于骨再生?？梢园l(fā)現(xiàn)，該支架具有良好的性能，具有作為組織工程骨的潛力。此外，隨著3D 打印技術(shù)的發(fā)展，3D 打印技術(shù)非常適合設(shè)計具有良好的孔結(jié)構(gòu)和較高的機(jī)械強(qiáng)度的陶瓷支架結(jié)構(gòu)［32］。

4.2 種子細(xì)胞

種子細(xì)胞是骨組織工程技術(shù)的核心，通過組織工程方法用于組織和器官復(fù)制的不同類型的細(xì)胞稱為種子細(xì)胞［33］。間充質(zhì)干細(xì)胞是目前認(rèn)為相對理想的種子細(xì)胞，Yang 等［34］將人臍帶血間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（human umbilical cord blood-derived mesenchymal stromal cell,hUCB-MSC）和透明質(zhì)酸水凝膠復(fù)合物以及自體骨髓抽吸濃縮物（bone marrow aspirate concentrate, BMAC）分別植入接受OWHTO 患者軟骨缺損處，兩種治療在疼痛緩解、功能評分和生活質(zhì)量方面都提供了相似、可靠的結(jié)果。然而，hUCB-MSC 移植對關(guān)節(jié)軟骨再生的效果要優(yōu)于BMAC。

4.3 生長因子

生長因子在組織工程中扮演著一個非常重要的角色，主要促進(jìn)種子細(xì)胞增殖、分化。生長因子包括胰島素樣生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子等。其中，已知只有屬于轉(zhuǎn)化生長因子超家族的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins, BMPs）可以運行新成骨的所有過程，已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床實驗［35］。

BMPs 是眾所周知的骨誘導(dǎo)分子，是異位骨誘導(dǎo)所必需且足夠的，是修復(fù)大型原位骨缺損的強(qiáng)效藥物［36］。BMP-2、BMP-6 和BMP-7 是常用的骨誘導(dǎo)BMP，但已證明BMP-6 在體外促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和誘導(dǎo)體內(nèi)骨形成方面似乎優(yōu)于BMP-2 和BMP-7［37，38］。Chiari 等［39］將rhBMP-6/自體凝血（autologous blood coagulum,ABC）和安慰劑（含有賦形劑的ABC）用于脛骨楔形缺損處。結(jié)果顯示，在植入后14 周，20 例患者的血液中均未檢測到抗rhBMP-6 抗體。在9 周和14 周的隨訪中，骨密度增加值分別為（47.8±24.1）和（22.2±12.3）mg/cm3，（89.7±29.1）和（53.6±21.9）mg/cm3，上述研究表明使用rhBMP-6/ABC 可加速接受OWHTO 的患者的骨愈合。

5 小 結(jié)

目前對于大多數(shù)骨不連，自體移植骨仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。然而，自體骨材料一直存在很多短缺，為了補(bǔ)充自體骨，在OWHTO 治療中廣泛使用同種異體骨，但它們存在疾病傳播的潛在風(fēng)險，也難以在骨愈合過程中持續(xù)發(fā)揮作用。正因為如此，骨替代材料的發(fā)展引起了人們的極大關(guān)注和研究，但是孔隙率、降解率沒有得到很好的解決。此外，近年來通過組織工程技術(shù)進(jìn)行骨缺損修復(fù)取得一定效果，但應(yīng)用于臨床還有很長的道路要走。因此，在選擇骨移植物材料時，仍要根據(jù)特定的臨床情況進(jìn)行使用。