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漢黃芩素通過調(diào)控JNK/AP-1 信號(hào)通路對(duì)缺血性腦卒中大鼠神經(jīng)功能障礙、腦組織損傷的影響

2023-10-30 06:11徐建奇
中成藥 2023年10期
關(guān)鍵詞:丁苯神經(jīng)細(xì)胞黃芩

葉 維,張 紅,王 莉,徐建奇

(長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科,湖北 武漢 430010)

缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke,CIS)占所有腦卒中病例的80% ~85%,其會(huì)引發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等,造成腦損傷[1]。目前僅存在2 種已獲批準(zhǔn)的治療選擇,即組織纖溶酶原激活劑和血管內(nèi)血栓切除術(shù),但較窄的治療窗和額外損傷的高風(fēng)險(xiǎn)限制了其適用性[2]。因此,探究CIS后腦損傷的新治療措施具有重要意義。漢黃芩素是從黃芩根中分離出來(lái)的天然成分。已有研究報(bào)道,其可抑制永久性大腦中動(dòng)脈閉塞模型大鼠的缺血性腦損傷[3-4]。但關(guān)于漢黃芩素減輕CIS 大鼠腦損傷的具體機(jī)制尚不完全清楚。c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK) /激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1) 可介導(dǎo)腦損傷的發(fā)生,抑制該信號(hào)通路可改善腦出血后的神經(jīng)炎癥[5]。而漢黃芩素能否通過調(diào)控JNK/AP-1 通路影響CIS大鼠神經(jīng)功能障礙及腦組織損傷尚不明確。因此,本研究主要探究漢黃芩素對(duì)CIS 大鼠神經(jīng)功能障礙、腦組織損傷的影響,以及漢黃芩素的作用機(jī)制,旨在為CIS 的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 材料

1.1 動(dòng)物 120 只雄性SD 大鼠,體質(zhì)量220 ~240 g,購(gòu)自廣東南模生物科技有限公司[實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK (粵) 2022-0062]。本研究經(jīng)醫(yī)院動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 試劑 漢黃芩素 [貨號(hào) YLK-B0292D,20 mg,純度≥98%,優(yōu)利科(上海) 生命科學(xué)有限公司]。丁苯酞(貨號(hào)CS-B4908,上海莼試生物技術(shù)有限公司); JNK 激活劑Anisomycin (貨號(hào)T6758,南京賽泓瑞生物科技有限公司); 大鼠丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD) 試劑盒 (貨號(hào)FKkl1921、YM-SZ1922,上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司); TUNEL 細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒 [貨號(hào)KTA2010-1,亞科因(武漢) 生物技術(shù)有限公司];JNK1、c-Jun、c-Fos、p-JNK1、p-c-Jun、p-c-Fos、β-actin、辣根過氧化物酶(HRP) 標(biāo)記的羊抗兔二抗 ( 貨號(hào) ab110724、ab40766、ab208942、ab47337、ab32137、ab278642、ab6276、ab6721,英國(guó)Abcam 公司)。

2 方法

2.1 模型構(gòu)建 大鼠腹腔注射4%戊巴比妥鈉麻醉,仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)上,在頸正中部作一切口,分離頸總動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈,結(jié)扎頸總動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈近心端,在頸總動(dòng)脈近心端剪一小口,遠(yuǎn)心端掛線,然后緩慢向頸內(nèi)動(dòng)脈插入線栓直至有阻力不能插入為止,回抽少許線栓,結(jié)扎頸內(nèi)動(dòng)脈,縫合傷口。術(shù)后神經(jīng)功能評(píng)分高于1 分且低于4 分則為造模成功[6]。

2.2 分組及給藥 按照隨機(jī)數(shù)字表法將大鼠分為對(duì)照組、模型組、漢黃芩素低劑量組、漢黃芩素高劑量組、丁苯酞組、漢黃芩素高劑量+JNK 激活劑(Anisomycin) 組,每組20 只。對(duì)照組大鼠僅切開皮膚、分離血管,不進(jìn)行拴線處理; 其余各組大鼠均按“2.1” 項(xiàng)下方法構(gòu)建模型。建模成功后,漢黃芩素低劑量組、漢黃芩素高劑量組[7]、丁苯酞組[8]大鼠分別灌胃 0.07 mg/kg 漢黃芩素、0.14 mg/kg漢黃芩素、20 mg/kg 丁苯酞,并腹腔注射等體積生理鹽水; 漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組[9]大鼠灌胃0.14 mg/kg 漢黃芩素,并腹腔注射5 mg/kg Anisomycin,每天1 次,持續(xù)14 d。

2.3 標(biāo)本收集 造模結(jié)束后及末次給藥12 h 后,所有大鼠均進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分。評(píng)分后取大鼠腦組織,其中5 個(gè)用于腦梗死體積測(cè)定,5 個(gè)用于腦組織含水量測(cè)定,5 個(gè)固定于4%多聚甲醛中用于HE染色、TUNEL 染色,5 個(gè)保存在液氮中用于Western blot 實(shí)驗(yàn)和SOD 活性、MDA 水平檢測(cè)。

2.4 Zea-Longa 法評(píng)價(jià)神經(jīng)功能 根據(jù)Zea-Longa評(píng)分系統(tǒng)[10]對(duì)每組20 只大鼠進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分,其中0 分為無(wú)神經(jīng)功能障礙癥狀,1 分為無(wú)法伸展對(duì)側(cè)前爪,2 分為行走時(shí)轉(zhuǎn)向偏癱側(cè),3 分為傾倒到偏癱一側(cè),4 分為不能自發(fā)行走、無(wú)意識(shí)。

2.5 TTC 染色測(cè)定腦梗死體積 取各組大鼠腦組織,PBS 洗滌后切成2 mm 切片,于1% TTC 溶液中37 ℃染色30 min,然后在10%甲醛中固定24 h,拍照并測(cè)定腦梗死體積,未染色區(qū)域被定義為梗死區(qū)域。腦梗死體積百分比= (梗死體積/大腦總體積) ×100%。

2.6 腦組織含水量測(cè)定 稱量大鼠腦組織總濕重,記為W1,置于65 ℃烘箱中烘干24 h,稱量其干重,記為W2。腦組織含水量= [(W1-W2)/W1] ×100%。

2.7 HE 染色觀察腦組織海馬CA1 區(qū)神經(jīng)細(xì)胞病理變化 將大鼠海馬CA1 區(qū)腦組織于4%多聚甲醛溶液中固定24 h,清水洗滌4 h,分級(jí)乙醇脫水,按照標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)程序包埋在石蠟中,切片4 μm,進(jìn)行HE 染色,在光學(xué)顯微鏡下拍攝海馬CA1 區(qū)腦組織病理變化。

2.8 腦組織SOD 活性、MDA 水平檢測(cè) 按照試劑盒說明書檢測(cè)大鼠腦組織SOD 活性、MDA水平。

2.9 TUNEL 染色檢測(cè)大鼠腦組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡 取大鼠腦組織石蠟切片,嚴(yán)格按照TUNEL 細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒說明書進(jìn)行染色,熒光顯微鏡觀察細(xì)胞凋亡情況,Image Pro Plus 6.0 軟件分析細(xì)胞凋亡率。

2.10 Western blot 法檢測(cè)腦組織JNK/AP-1 信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá) 大鼠腦組織采用RIPA 裂解緩沖液裂解并提取總蛋白,蛋白定量后進(jìn)行電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉,加p-JNK1、p-c-Jun、p-c-Fos、JNK1、c-Jun、c-Fos、β-actin 一抗4 ℃孵育過夜,然后與HRP 偶聯(lián)的二抗孵育2 h,ECL 法發(fā)光、顯影,Image J 軟件測(cè)量蛋白條帶灰度值。

2.11 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 16.0 軟件進(jìn)行處理,數(shù)據(jù)以(±s) 表示,多組間比較采用單因素方差分析,進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 漢黃芩素對(duì)大鼠神經(jīng)功能評(píng)分的影響 與對(duì)照組比較,模型組大鼠神經(jīng)功能評(píng)分升高 (P<0.05); 與模型組比較,漢黃芩素各劑量組和丁苯酞組大鼠神經(jīng)功能評(píng)分降低(P<0.05); 與漢黃芩素高劑量組比較,漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組大鼠神經(jīng)功能評(píng)分升高(P<0.05),見表1。

表1 漢黃芩素對(duì)大鼠神經(jīng)功能評(píng)分的影響(±s,n=20)Tab.1 Effect of wogonin on neurological function score in rats (±s,n=20)

表1 漢黃芩素對(duì)大鼠神經(jīng)功能評(píng)分的影響(±s,n=20)Tab.1 Effect of wogonin on neurological function score in rats (±s,n=20)

注: 與對(duì)照組比較,*P<0.05; 與模型組比較,#P<0.05; 與漢黃芩素高劑量組比較,△P<0.05。

組別神經(jīng)功能評(píng)分/分對(duì)照組0.00±0.00模型組2.78±0.21*漢黃芩素低劑量組2.15±0.14#漢黃芩素高劑量組1.37±0.12#丁苯酞組1.34±0.13#漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組2.23±0.11△

3.2 漢黃芩素對(duì)大鼠腦梗死體積百分比的影響 模型組大鼠腦梗死體積百分比高于對(duì)照組(P<0.05); 與模型組比較,漢黃芩素各劑量組和丁苯酞組大鼠腦梗死體積百分比降低(P<0.05); 與漢黃芩素高劑量組比較,漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組大鼠腦梗死體積百分比升高 (P<0.05),見圖1、表2。

圖1 各組大鼠腦組織TTC 染色Fig.1 TTC staining of rat brain tissue in each group

表2 漢黃芩素對(duì)大鼠腦梗死體積百分比的影響(±s,n=5)Tab.2 Effect of wogonin on the percentage of cerebral infarction volume in rats (±s,n=5)

表2 漢黃芩素對(duì)大鼠腦梗死體積百分比的影響(±s,n=5)Tab.2 Effect of wogonin on the percentage of cerebral infarction volume in rats (±s,n=5)

注: 與對(duì)照組比較,*P<0.05; 與模型組比較,#P<0.05; 與漢黃芩素高劑量組比較,△P<0.05。

組別腦梗死體積百分比/%對(duì)照組0.00±0.00模型組36.21±3.23*漢黃芩素低劑量組28.13±2.25#漢黃芩素高劑量組15.62±1.34#丁苯酞組14.98±1.20#漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組26.65±2.21△

3.3 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織含水量的影響 與對(duì)照組比較,模型組大鼠腦組織含水量升高 (P<0.05); 與模型組比較,漢黃芩素各劑量組、丁苯酞組大鼠腦組織含水量降低(P<0.05); 與漢黃芩素高劑量組比較,漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組大鼠腦組織含水量升高(P<0.05),見表3。

表3 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織含水量的影響(±s,n=5)Tab.3 Effect of wogonin on water content in brain tissue of rats (±s,n=5)

表3 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織含水量的影響(±s,n=5)Tab.3 Effect of wogonin on water content in brain tissue of rats (±s,n=5)

注: 與對(duì)照組比較,*P<0.05; 與模型組比較,#P<0.05; 與漢黃芩素高劑量組比較,△P<0.05。

組別腦組織含水量/%對(duì)照組75.53±4.17模型組95.23±4.11*漢黃芩素低劑量組88.48±4.32#漢黃芩素高劑量組79.18±4.26#丁苯酞組79.76±4.22#漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組87.28±5.88△

3.4 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織海馬CA1 區(qū)神經(jīng)細(xì)胞病理變化的影響 對(duì)照組大鼠腦組織海馬CA1 區(qū)神經(jīng)細(xì)胞排列致密均勻,結(jié)構(gòu)形態(tài)正常,細(xì)胞輪廓清晰,形態(tài)完整正常,核仁清晰可見; 模型組大鼠神經(jīng)細(xì)胞核萎縮,部分細(xì)胞呈點(diǎn)狀壞死,神經(jīng)細(xì)胞紊亂; 與模型組比較,漢黃芩素各劑量組、丁苯酞組大鼠腦組織海馬CA1 區(qū)神經(jīng)細(xì)胞病理?yè)p傷減輕;與漢黃芩素高劑量組比較,漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組大鼠腦組織海馬CA1 區(qū)神經(jīng)細(xì)胞病理?yè)p傷嚴(yán)重,見圖2。

圖2 各組大鼠腦組織海馬CA1 區(qū)HE 染色(×200)Fig.2 HE staining of rat hippocampal CA1 area in each group (×200)

3.5 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織SOD 活性和MDA 水平的影響 與對(duì)照組比較,模型組大鼠腦組織SOD 活性降低(P<0.05),MDA 水平升高(P<0.05); 與模型組比較,漢黃芩素各劑量組、丁苯酞組大鼠腦組織SOD 活性升高(P<0.05),MDA水平降低(P<0.05); 與漢黃芩素高劑量組比較,漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組大鼠腦組織SOD 活性降低(P<0.05),MDA 水平升高(P<0.05),見表4。

表4 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織SOD 活性、MDA 水平的影響(±s,n=5)Tab.4 Effects of wogonin on SOD activity and MDA level in brain tissue of rats (±s,n=5)

表4 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織SOD 活性、MDA 水平的影響(±s,n=5)Tab.4 Effects of wogonin on SOD activity and MDA level in brain tissue of rats (±s,n=5)

注: 與對(duì)照組比較,*P<0.05; 與模型組比較,#P<0.05; 與漢黃芩素高劑量組比較,△P<0.05。

組別SOD/(U·mg-1) MDA/(nmol·mg-1)對(duì)照組67.74±4.052.31±0.22模型組25.58±1.12*8.86±0.42*漢黃芩素低劑量組36.12±2.03#7.13±0.37#漢黃芩素高劑量組59.52±2.78#3.57±0.28#丁苯酞組59.58±2.84#3.59±0.25#漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組 42.34±3.15△5.83±0.27△

3.6 漢黃芩素對(duì)大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響 模型組大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡率高于對(duì)照組(P<0.05); 與模型組比較,漢黃芩素各劑量組、丁苯酞組大鼠腦組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡率降低(P<0.05); 與漢黃芩素高劑量組比較,漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組大鼠腦組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡率升高(P<0.05),見圖3、表5。

圖3 各組大鼠腦組織神經(jīng)細(xì)胞TUNEL 染色(×200)Fig.3 TUNEL staining of nerve cells in rat brain tissue of each group (×200)

表5 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響(±s,n=5)Tab.5 Effect of wogonin on neuronal apoptosis in brain tissue of rats (±s,n=5)

表5 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響(±s,n=5)Tab.5 Effect of wogonin on neuronal apoptosis in brain tissue of rats (±s,n=5)

注: 與對(duì)照組比較,*P<0.05; 與模型組比較,#P<0.05; 與漢黃芩素高劑量組比較,△P<0.05。

組別細(xì)胞凋亡率/%對(duì)照組4.17±0.31模型組39.87±3.06*漢黃芩素低劑量組26.87±2.12#漢黃芩素高劑量組11.34±1.24#丁苯酞組11.22±1.08#漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組28.84±2.31△

3.7 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織p-JNK1、p-c-Jun、pc-Fos 蛋白表達(dá)的影響 模型組大鼠腦組織p-JNK1、p-c-Jun、p-c-Fos 蛋白表達(dá)高于對(duì)照組(P<0.05); 與模型組比較,漢黃芩素各劑量組、丁苯酞組大鼠腦組織p-JNK1、p-c-Jun、p-c-Fos 蛋白表達(dá)降低(P<0.05); 與漢黃芩素高劑量組比較,漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組大鼠腦組織p-JNK1、p-c-Jun、p-c-Fos 蛋白表達(dá)升高(P<0.05),見圖4、表6。

圖4 各組大鼠腦組織p-JNK1、p-c-Jun、p-c-Fos 蛋白條帶Fig.4 Protein bands of p-JNK1,p-c-Jun and p-c-Fos in rat brain tissue of each group

表6 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織p-JNK1、p-c-Jun、p-c-Fos 蛋白表達(dá)的影響(±s,n=5)Tab.6 Effects of wogonin on the protein expressions of p-JNK1,p-c-Jun and p-c-Fos in brain tissue of rats (±s,n=5)

表6 漢黃芩素對(duì)大鼠腦組織p-JNK1、p-c-Jun、p-c-Fos 蛋白表達(dá)的影響(±s,n=5)Tab.6 Effects of wogonin on the protein expressions of p-JNK1,p-c-Jun and p-c-Fos in brain tissue of rats (±s,n=5)

注: 與對(duì)照組比較,*P<0.05; 與模型組比較,#P<0.05; 與漢黃芩素高劑量組比較,△P<0.05。

組別p-JNK1/JNK1p-c-Jun/c-Junp-c-Fos/c-Fos對(duì)照組0.28±0.020.21±0.020.15±0.01模型組0.94±0.05*0.95±0.04*0.89±0.10*漢黃芩素低劑量組0.70±0.07#0.71±0.06#0.70±0.06#漢黃芩素高劑量組0.39±0.03#0.34±0.03#0.31±0.03#丁苯酞組0.38±0.03#0.32±0.03#0.30±0.02#漢黃芩素高劑量+Anisomycin 組0.74±0.06△0.71±0.06△0.67±0.06△

4 討論

CIS 被認(rèn)為是世界上發(fā)病率、死亡率和致殘率都很高的主要致命疾病之一[11]。腦卒中是全球人類死亡的主要原因,預(yù)計(jì)到2030 年將增加24.9%[12]。但目前關(guān)于CIS 的治療策略較少,因此,開發(fā)新的藥物來(lái)治療CIS 引起的腦損傷具有重要意義。改良的線栓法是常用于構(gòu)建CIS 模型的方法,本研究利用此方法構(gòu)建CIS 大鼠模型,結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,模型組神經(jīng)功能評(píng)分、腦梗死體積百分比、腦組織含水量、氧化應(yīng)激水平、神經(jīng)細(xì)胞凋亡率升高,海馬CA1 區(qū)神經(jīng)細(xì)胞病理?yè)p傷嚴(yán)重,表明CIS 模型大鼠存在神經(jīng)功能障礙及腦組織損傷。

漢黃芩素是黃芩的主要化學(xué)成分,是含有苯并吡喃酮的黃酮衍生物,具有抗氧化、抗炎、保護(hù)神經(jīng)等作用[13]。據(jù)報(bào)道,漢黃芩素可減輕麻醉大鼠創(chuàng)傷性腦損傷的有害影響[14]; 也可通過減少細(xì)胞凋亡對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)揮保護(hù)作用[15]。而關(guān)于漢黃芩素對(duì)CIS 大鼠神經(jīng)功能障礙及腦組織損傷的影響鮮有報(bào)道。本研究顯示,漢黃芩素可降低CIS 大鼠神經(jīng)功能評(píng)分、腦梗死體積百分比、腦組織含水量、氧化應(yīng)激水平、神經(jīng)細(xì)胞凋亡率,可使海馬CA1 區(qū)神經(jīng)細(xì)胞病理?yè)p傷減輕,且漢黃芩素高劑量組與丁苯酞組效果相近,表明漢黃芩素可改善CIS 大鼠神經(jīng)功能障礙及腦組織損傷。

JNK 和c-Jun 磷酸化是關(guān)鍵的細(xì)胞凋亡驅(qū)動(dòng)因素,一旦被激活,他們就可以與c-Fos 和c-Jun 家族的成員共同形成AP-1 來(lái)調(diào)控細(xì)胞凋亡[16-17]。相關(guān)研究顯示,抑制JNK/AP-1 通路可減少新生兒缺氧缺血性腦損傷后的神經(jīng)元凋亡并改善運(yùn)動(dòng)行為[18]; 還可降低缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù),進(jìn)而保護(hù)脊髓組織[19]。本研究顯示,與對(duì)照組比較,模型組大鼠腦組織p-JNK1、p-c-Jun、p-c-Fos蛋白表達(dá)升高; 與模型組比較,漢黃芩素各劑量組和丁苯酞組大鼠腦組織p-JNK1、p-c-Jun、p-c-Fos蛋白表達(dá)降低,推測(cè)漢黃芩素可能通過抑制JNK/AP-1 通路改善CIS 大鼠神經(jīng)功能障礙及腦組織損傷。為了驗(yàn)證該猜想,本研究在高劑量漢黃芩素處理的基礎(chǔ)上加以JNK 激活劑Anisomycin 干預(yù)CIS大鼠,結(jié)果顯示Anisomycin 減弱了高劑量漢黃芩素對(duì)CIS 大鼠神經(jīng)功能障礙及腦組織損傷的改善作用,證實(shí)了漢黃芩素可能通過抑制JNK/AP-1 通路改善CIS 大鼠神經(jīng)功能障礙,減輕腦組織損傷的作用。

綜上所述,漢黃芩素可能通過抑制JNK/AP-1通路改善CIS 大鼠神經(jīng)功能障礙及腦組織損傷。然而,漢黃芩素對(duì)CIS 大鼠神經(jīng)功能障礙及腦組織損傷的改善作用可能還涉及其它通路,但本研究還未闡明,這將是本課題組后續(xù)研究的重點(diǎn)。

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