張珊，楊丹婭，郭雄偉

(河北省藥品職業(yè)化檢查員總隊，河北 石家莊 050011)

0 引言

隨著2019年新修訂的《藥品管理法》施行，藥品上市許可持有人(簡稱“MAH”)制度在我國正式落地，成為國內(nèi)通行的藥品管理制度。MAH制度將藥品生產(chǎn)許可和上市許可相分離，能夠促進產(chǎn)能優(yōu)化、資源集約和新藥研發(fā)，不僅滿足了市場經(jīng)濟及藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要，還激發(fā)了市場活力，推動了我國制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展[1-2]。MAH制度下，持有人可以選擇自行生產(chǎn)、委托生產(chǎn)或轉(zhuǎn)讓上市許可。其中委托生產(chǎn)是最能體現(xiàn)MAH制度紅利的生產(chǎn)方式，其在提高制藥行業(yè)經(jīng)濟效益的同時，也為藥品監(jiān)管理念帶來了沖擊與挑戰(zhàn)，驅(qū)動著藥品監(jiān)管方式的創(chuàng)新和升級[3]。

文章以MAH委托生產(chǎn)為研究對象，圍繞目前委托生產(chǎn)相關政策要求面臨的風險與挑戰(zhàn)展開分析與討論，提出MAH委托生產(chǎn)監(jiān)管的對策與建議，為建立健全MAH委托生產(chǎn)監(jiān)管制度提供借鑒與思考。

1 MAH委托生產(chǎn)相關政策要求

委托生產(chǎn)作為MAH制度下的一種新型生產(chǎn)方式，需遵守國家藥品管理相關政策對持有人和委托生產(chǎn)的要求。新修訂的《藥品管理法》以MAH制度為主線，專設章節(jié)明確MAH的權利、義務及責任；MAH委托生產(chǎn)規(guī)定雙方需簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并嚴格履行協(xié)議約定[4]。2020年7月施行的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》(簡稱“新《辦法》”)明確了MAH委托生產(chǎn)責任歸屬，規(guī)定持有人應當對受托方的質(zhì)量保證能力和風險管理能力進行評估，指明了MAH委托生產(chǎn)的監(jiān)管方向[5]。2020年10月，國家藥品監(jiān)督管理局(簡稱“NMPA”)發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》及《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板》，為規(guī)范MAH委托生產(chǎn)、確保藥品質(zhì)量安全、督促MAH和受托方履行藥品質(zhì)量保證義務提供了指導與參考[6]。2022年3月，為進一步規(guī)范對MAH的監(jiān)督檢查工作，NMPA組織起草了《藥品上市許可持有人檢查要點(征求意見稿)》[7]，對包括MAH委托生產(chǎn)情形在內(nèi)的持有人檢查工作指明了檢查方向。2022年12月，NMPA發(fā)布了《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》[8]，該規(guī)定于2023年3月1日起實施，進一步明確了MAH落實藥品質(zhì)量主體責任的要求，并對MAH監(jiān)督管理作出了規(guī)定。

自MAH制度正式落地以來，針對MAH委托生產(chǎn)情形的法規(guī)及規(guī)范性文件陸續(xù)出臺并實施，表明我國MAH委托生產(chǎn)制度和政策在不斷發(fā)展與完善，對MAH委托生產(chǎn)的監(jiān)管與指導日漸規(guī)范與成熟。但委托生產(chǎn)作為MAH制度下的新型生產(chǎn)方式，仍然面臨著風險與挑戰(zhàn)。

2 MAH委托生產(chǎn)面臨的風險與挑戰(zhàn)

2.1 不同持有人主體質(zhì)量管理水平差距大

MAH委托生產(chǎn)根據(jù)持有人主體類型不同，可分為：集團公司委托生產(chǎn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)委托生產(chǎn)、藥品研發(fā)機構(gòu)或無藥品生產(chǎn)研發(fā)經(jīng)驗的醫(yī)藥公司委托生產(chǎn)。持有人主體類型不同，其具備的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗也不同，最終導致上市后監(jiān)管風險差別較大。

2.1.1 集團公司

集團公司以資本聯(lián)結(jié)為紐帶，具有資金雄厚、制度完善的特點，其管理目標是實現(xiàn)集團的可持續(xù)發(fā)展、取得集團效益最大化[9]。因此，集團公司委托生產(chǎn)僅是在集團內(nèi)部間實現(xiàn)資源優(yōu)化配置，其利益最大化原則必然驅(qū)使委托生產(chǎn)質(zhì)量風險較低。仍需注意的是，盡管集團公司委托生產(chǎn)中委托雙方均屬同一集團但仍為不同獨立法人，我國對此主體委托生產(chǎn)與其他主體相關政策要求并無區(qū)別。

2.1.2 藥品生產(chǎn)企業(yè)

藥品生產(chǎn)企業(yè)具備一定的質(zhì)量管理、風險防控及責任賠償能力，其一般對委托生產(chǎn)品種具備生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，能夠?qū)κ芡蟹竭M行監(jiān)督與指導。但不同藥品生產(chǎn)企業(yè)委托生產(chǎn)往往存在雙方質(zhì)量體系不能有效銜接、共線生產(chǎn)評估不充分、信息溝通交流機制不健全等問題，需要藥監(jiān)部門通過監(jiān)督檢查予以指導規(guī)范。

2.1.3 藥品研發(fā)機構(gòu)或無藥品生產(chǎn)研發(fā)經(jīng)驗的醫(yī)藥公司

藥品研發(fā)機構(gòu)或無藥品生產(chǎn)研發(fā)經(jīng)驗的醫(yī)藥公司可通過申請或受讓藥品上市許可向藥監(jiān)部門申請核發(fā)藥品生產(chǎn)許可證，獲批后取得藥品注冊批準證明文件，成為藥品上市許可持有人。此類型持有人具有以下特點：(1)對商業(yè)化規(guī)模的藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理、藥物警戒等經(jīng)驗不足，可通過聘請符合法定資質(zhì)要求的人員進行管理，但其監(jiān)督指導作用有限；(2)各部門人員有限，導致質(zhì)量體系運行不夠通暢，風險防控能力下降；(3)責任賠償能力不足，難以具備與產(chǎn)品風險程度、市場規(guī)模及人身損害標準等因素相匹配的責任賠償能力；(4)對藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理等相關法律法規(guī)不熟悉，容易引發(fā)質(zhì)量風險。因此，該類型持有人主體委托生產(chǎn)風險較高，藥監(jiān)部門應對其予以重點監(jiān)管，不斷強化持有人主體責任意識，提升持有人藥品全生命周期的質(zhì)量管理水平。

2.2 跨區(qū)域委托生產(chǎn)監(jiān)管機制不健全

MAH委托生產(chǎn)根據(jù)受托方所在地不同，可分為：區(qū)域內(nèi)委托生產(chǎn)和跨區(qū)域委托生產(chǎn)。根據(jù)新《辦法》和NMPA制定的《藥品檢查管理辦法(試行)》，跨區(qū)域委托生產(chǎn)按照屬地監(jiān)管原則，持有人和受托方分別由所在地的省級藥監(jiān)部門負責監(jiān)管，需加強信息通報和監(jiān)管協(xié)同，必要時持有人所在地的省級藥監(jiān)部門可對受托方開展延伸檢查或聯(lián)合檢查。但由于我國區(qū)域跨度較大，僅從省級層面很難建立協(xié)調(diào)全國的跨區(qū)域檢查工作機制，跨區(qū)域委托生產(chǎn)仍然面臨著監(jiān)管標準不統(tǒng)一、協(xié)作機制不順暢、監(jiān)管結(jié)果不能有效共享的風險與挑戰(zhàn)。

2.3 持有人多點委托管理負擔重

MAH委托生產(chǎn)根據(jù)受托方數(shù)量不同，可分為：單點委托生產(chǎn)和多點委托生產(chǎn)。MAH多點委托生產(chǎn)的原因主要包括：(1)委托品種或劑型較多，單個藥品生產(chǎn)企業(yè)難以滿足委托品種的生產(chǎn)需求；(2)委托品種市場需求量較大，單個藥品生產(chǎn)企業(yè)難以滿足委托品種產(chǎn)能需求。多點委托生產(chǎn)具有擴大產(chǎn)能、提高市場占有率的優(yōu)點，但相比于單點委托也存在因受托方數(shù)量多而難以建立覆蓋全部受托方的統(tǒng)一質(zhì)量保證體系，加重持有人審核審計和指導監(jiān)督的負擔，增加持有人質(zhì)量管理風險。同時，若MAH多點委托生產(chǎn)的企業(yè)所在地為不同省、自治區(qū)、直轄市，其監(jiān)管同樣面臨著跨區(qū)域委托生產(chǎn)的風險與挑戰(zhàn)。

2.4 委托生產(chǎn)檢查制度不完善

MAH委托生產(chǎn)相比于自行生產(chǎn)風險高。一方面，MAH委托生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風險相比于自行生產(chǎn)高，F(xiàn)DA對1994—2006年154間工廠的檢查數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析結(jié)果充分證明了此結(jié)論[10]。另一方面，因委托生產(chǎn)導致的藥品質(zhì)量事件時有發(fā)生，如美國Celgene Corporation的注射用紫杉醇白蛋白曾因境外委托的生產(chǎn)企業(yè)不符合我國GMP要求被處以暫停進口、銷售和使用[11-12]。因此開展MAH委托生產(chǎn)檢查十分必要，而基于目前尚未出臺專門針對MAH委托生產(chǎn)檢查的規(guī)定性文件，檢查實施過程仍存在問題和困難。此外MAH委托生產(chǎn)檢查實施過程中往往因委托生產(chǎn)品種獲批較早，沒有形成《藥品工藝信息表》，難以核實持有人及受托方生產(chǎn)的委托品種的處方工藝、質(zhì)量標準與獲批的一致性情況。

3 MAH委托生產(chǎn)監(jiān)管對策與建議

3.1 開展MAH委托生產(chǎn)全覆蓋檢查，建立動態(tài)風險監(jiān)管模式

我國MAH委托生產(chǎn)正式實施時間較短，委托生產(chǎn)監(jiān)管經(jīng)驗不夠豐富，持有人及受托方對委托生產(chǎn)相關政策了解不夠到位，亟待通過加強監(jiān)管督促持有人落實藥品全生命周期主體責任，受托方嚴格履行委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議約定職責。針對MAH委托生產(chǎn)，建議在全國范圍內(nèi)開展以品種為主線，延伸檢查至受托方的全覆蓋專項檢查。通過專項檢查，厘清各持有人委托風險等級，并以此為基礎建立“動態(tài)風險”監(jiān)管模式?？筛鶕?jù)品種風險、持有人主體類型、檢查風險等級等情況進行賦值評分，再根據(jù)評分結(jié)果量化風險等級，進行風險預判并確定監(jiān)管頻次及方式，實施動態(tài)風險監(jiān)管。

3.2 探索多元化監(jiān)管方式，提升精細化監(jiān)管水平

MAH委托生產(chǎn)為藥品監(jiān)管帶來了巨大挑戰(zhàn)，亟需創(chuàng)新監(jiān)管方式方法，轉(zhuǎn)變監(jiān)管思路理念，彌補原有監(jiān)管方式的不足。第一，建議探索實施“信用監(jiān)管”，針對藥品生產(chǎn)許可人委托生產(chǎn)許可事項實施信用監(jiān)管；第二，建議探索實施“互聯(lián)網(wǎng)+監(jiān)管”，針對MAH委托生產(chǎn)監(jiān)督檢查，以互聯(lián)網(wǎng)為載體，以品種為主線，探索建立“委托生產(chǎn)藥品品種檔案”；第三，建議探索實施“回頭看”監(jiān)管，根據(jù)“回頭看”結(jié)果，對MAH委托生產(chǎn)風險較高的委托品種開展抽樣檢驗或飛行檢查，形成有效監(jiān)管閉環(huán)，保證委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全。

3.3 強化跨區(qū)域委托生產(chǎn)監(jiān)管，暢通協(xié)同監(jiān)管機制

跨區(qū)域委托生產(chǎn)監(jiān)管發(fā)揮實效必須打通桎梏跨區(qū)域監(jiān)管的堵點、難點，建立運轉(zhuǎn)順暢的協(xié)同監(jiān)管機制。第一，建議在國家層面上對跨區(qū)域委托生產(chǎn)監(jiān)管進行規(guī)范與指導，在國家藥品智慧監(jiān)管平臺增設跨區(qū)域委托生產(chǎn)監(jiān)管系統(tǒng)模塊，實現(xiàn)省際間跨區(qū)域委托生產(chǎn)藥品品種檔案、藥品安全信用檔案數(shù)據(jù)共享，并建立省際信息平臺溝通交流模塊，實行各省級藥監(jiān)部門跨區(qū)域監(jiān)管互聯(lián)互通；第二，建議跨區(qū)域委托生產(chǎn)檢查標準化，在全國范圍內(nèi)建立跨區(qū)域委托生產(chǎn)檢查員庫并進行統(tǒng)一培訓，統(tǒng)一檢查標準和尺度，防止產(chǎn)生因檢查標準尺度不同導致的跨區(qū)域委托生產(chǎn)檢查不到位的問題。

3.4 完善委托生產(chǎn)相關規(guī)范性文件，規(guī)避委托生產(chǎn)風險

目前，NMPA已經(jīng)出臺了一系列政策文件對委托生產(chǎn)行為進行規(guī)范、指導及監(jiān)督，但針對MAH委托生產(chǎn)監(jiān)管尚未形成正式的規(guī)范性文件。特別是藥品GMP檢查作為藥品監(jiān)管的一種重要方式，現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的委托生產(chǎn)與委托檢驗章節(jié)已不再適應現(xiàn)行法規(guī)和指南對MAH委托生產(chǎn)的要求。因此，建議完善MAH委托生產(chǎn)相關規(guī)范性文件，特別是關于委托生產(chǎn)的藥品GMP符合性檢查規(guī)范性文件，制定《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》委托生產(chǎn)附錄，將委托生產(chǎn)過程中持有人及受托方的規(guī)范性要求納入其中，統(tǒng)一委托生產(chǎn)檢查標準和尺度，更好地與新修訂的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中監(jiān)督檢查內(nèi)容相銜接，促使MAH委托生產(chǎn)檢查真正做到“有法可依”。

4 結(jié)語

MAH委托生產(chǎn)是能夠使制藥行業(yè)普遍受益的生產(chǎn)方式，越來越多的持有人選擇委托生產(chǎn)來節(jié)約成本、提升市場競爭力。MAH委托生產(chǎn)的蓬勃發(fā)展為制藥行業(yè)帶來機遇的同時也為藥品安全監(jiān)管帶來了挑戰(zhàn)。面對藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管新形勢、新要求、新挑戰(zhàn)，各級藥監(jiān)部門必須把保障人民用藥安全放在首位，不斷完善委托生產(chǎn)安全監(jiān)管工作機制，不斷加強委托生產(chǎn)配套制度建設，不斷督促持有人落實藥品全生命周期主體責任，不斷推動我國制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。