高銘英，趙婷婷，姜 宇，馬佳悅，韓育衡，李妍妍，王 霆

(東北林業(yè)大學(xué)化學(xué)化工與資源利用學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

1 前 言

癌癥(惡性腫瘤)作為最復(fù)雜的疾病之一，目前依然是造成人類死亡的主要原因。根據(jù)聯(lián)合國(guó)最新的預(yù)測(cè)，截至2030年，全球的癌癥死亡總?cè)藬?shù)將達(dá)到1320萬(wàn)[1]。常見(jiàn)的癌癥治療策略主要包括手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療、放射治療、消融治療、免疫治療和光學(xué)治療(包含光動(dòng)力療法和光熱療法)等。其中，手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療、放射治療、消融治療和免疫治療等技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于臨床實(shí)踐，并且取得了一定的療效，但它們都還存在著諸多問(wèn)題(比如容易引起強(qiáng)烈的并發(fā)癥、產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用、缺乏靶向性等)，有待進(jìn)一步解決。

與人體正常的器官組織相比，腫瘤病灶區(qū)的局部微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)一般會(huì)呈現(xiàn)一些特異性，如局部微酸性、富含過(guò)表達(dá)的H2O2、組織乏氧等[2]。當(dāng)前，根據(jù)腫瘤區(qū)域的這些特征，人們?cè)O(shè)計(jì)了多種多樣的能夠響應(yīng)TME(如低pH敏感、H2O2響應(yīng)、低氧靶向等)的生物醫(yī)藥材料，并將該材料作為藥物載體應(yīng)用于腫瘤治療[3]。然而，通過(guò)對(duì)納米材料自身的巧妙設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)基于TME區(qū)域特異性激活的高效腫瘤治療策略目前依然面臨著巨大的挑戰(zhàn)?；瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)療法(chemodynamic therapy，CDT)是一種新型前沿的腫瘤治療技術(shù)，近些年來(lái)發(fā)展非常迅速[4]。CDT無(wú)需借助O2和外部能量(光能或超聲)即可進(jìn)行治療，能被腫瘤內(nèi)源性刺激激活，這使得該技術(shù)更適用于具有弱酸性、高H2O2濃度和低O2含量的TME，對(duì)光學(xué)治療敏感性差的深部腫瘤組織具有高度的選擇特異性[5，6]。然而遺憾的是，當(dāng)前CDT的治療效果嚴(yán)重受限于腫瘤區(qū)域H2O2含量和離子(Fe2+、Cu+等)代謝水平，因而如何提高腫瘤病灶區(qū)H2O2和具有催化活性的金屬離子的濃度是實(shí)現(xiàn)高效CDT治療的關(guān)鍵。

金屬過(guò)氧化物(metal peroxides，MO2，M為Ca，Cu和Mg等)是人們最新開(kāi)發(fā)出來(lái)用于治療腫瘤的生物納米材料，在TME中具有低pH響應(yīng)、快速分解和自供H2O2等特點(diǎn)，可以顯著提升腫瘤病灶區(qū)H2O2水平，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生金屬離子過(guò)載，通過(guò)芬頓或類芬頓反應(yīng)使活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)急劇增多，同時(shí)釋放的某些金屬離子也會(huì)抑制細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈協(xié)同殺死腫瘤細(xì)胞，因此MO2在應(yīng)用于腫瘤CDT時(shí)表現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢(shì)[7]。本文首先介紹CDT的基本概念和治療原理，接著總結(jié)MO2納米材料的種類及應(yīng)用于腫瘤CDT治療時(shí)的反應(yīng)原理與機(jī)制，并評(píng)述近年來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的不同pH響應(yīng)/H2O2自供型MO2納米材料的研究進(jìn)展情況，最后展望這類材料在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景和發(fā)展趨勢(shì)，并指出存在的挑戰(zhàn)，為該類材料未來(lái)發(fā)展提供借鑒性研究思路。

2 化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法的概念和治療原理

CDT是一種新興的基于ROS殺傷腫瘤細(xì)胞的治療技術(shù)，主要機(jī)制是基于芬頓或類芬頓反應(yīng)，利用納米材料催化腫瘤區(qū)域過(guò)表達(dá)的H2O2，以產(chǎn)生高細(xì)胞毒性的羥基自由基(·OH)等強(qiáng)氧化性活性物種，用該活性物種破壞細(xì)胞生物大分子如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，引發(fā)細(xì)胞死亡，從而達(dá)到腫瘤治療的目的[8，9]。芬頓和類芬頓反應(yīng)在形成ROS的過(guò)程中主要依賴金屬催化劑離子與H2O2之間的相互作用，無(wú)需O2和外部能量的輸入[10]。

正常體內(nèi)的H2O2來(lái)源一般有幾種，如主要是在細(xì)胞新陳代謝時(shí)，胞內(nèi)各種物質(zhì)的氧化分解過(guò)程中產(chǎn)生；線粒體呼吸鏈電子傳遞過(guò)程中存在電子漏途徑，漏出的電子并沒(méi)有參與正常三磷酸腺苷合成的能量代謝過(guò)程，而是與O2反應(yīng)，產(chǎn)生超氧陰離子(·O2-)，最后通過(guò)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)進(jìn)一步還原為H2O2，這些H2O2在細(xì)胞新陳代謝、信號(hào)傳遞和機(jī)體免疫等方面都發(fā)揮著重要作用[11]。由于腫瘤細(xì)胞的基因活性、細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)和線粒體功能與正常細(xì)胞有異，因而該細(xì)胞間隙或內(nèi)部往往會(huì)比正常細(xì)胞產(chǎn)生更多的H2O2(濃度為0.1～1.0 mmol/L)[12-14]。CDT技術(shù)正是利用這些過(guò)量表達(dá)的H2O2，以腫瘤局部微環(huán)境的弱酸性為反應(yīng)條件、過(guò)渡金屬材料為納米催化劑，誘使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生芬頓或類芬頓反應(yīng)，催化H2O2產(chǎn)生·OH等強(qiáng)氧化性ROS物種，引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。CDT不需要外界光能或超聲能量刺激，也不需要O2參與，有望克服腫瘤光/聲動(dòng)力療法(目前基于ROS治療最常用的技術(shù))遇到的一些難題，比如腫瘤組織內(nèi)光穿透深度不足和乏氧環(huán)境下單線態(tài)氧生成效率低下等。

近些年，可用于腫瘤CDT的納米材料受到了廣大科研工作者們的強(qiáng)烈關(guān)注[15-17]。譬如，最經(jīng)典的CDT納米材料是Fe3O4納米粒子，主要利用Fe3O4納米粒子中的Fe2+與H2O2在酸性條件下發(fā)生芬頓反應(yīng)，如式(1)和式(2)所示[18]：

Fe2++H2O2→Fe3++·OH+OH-

(1)

Fe3++H2O2→Fe2++·O2H+H+

(2)

可以看出，H2O2與Fe2+反應(yīng)后生成Fe3+、·OH和OH-。與其他類型的ROS相比，·OH能夠以更高的速率去攻擊和氧化大多數(shù)有機(jī)分子，對(duì)細(xì)胞造成更大的破壞[19]。此外，還有一些其他過(guò)渡金屬離子(如Mn2+、Ti3+、Cu2+和Co2+等)，也可以作為類芬頓反應(yīng)的催化離子，用于實(shí)現(xiàn)腫瘤CDT[20-23]。

3 不同類型的金屬過(guò)氧化物材料

MO2可以認(rèn)為是H2O2分子中的2個(gè)氫原子被金屬離子取代后的產(chǎn)物，因此可以看成是H2O2的衍生物，主要包括CaO2、CuO2和MgO2等。MO2材料在水中或加熱條件下可以緩慢分解釋放O2，而在酸性條件下可以與水快速發(fā)生反應(yīng)，生成金屬氫氧化物(或金屬離子)和H2O2，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的氧化作用[24]，如式(3)～式(5)所示[15]：

MO2+2H2O→M(OH)2+H2O2

M=Ca，Cu，Mg，Zn，etc.

(3)

M(OH)2+2H+→M2++2H2O

(4)

2H2O2→O2+2H2O

(5)

反應(yīng)中生成的H2O2產(chǎn)物：① 會(huì)直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平增加；② 可以進(jìn)一步與解離出來(lái)的或者通過(guò)外源性添加的過(guò)渡金屬離子(比如Cu+、Fe2+、Mn2+和Co2+等)發(fā)生芬頓或類芬頓反應(yīng)生成·OH，實(shí)現(xiàn)CDT；③ 可以被機(jī)體內(nèi)過(guò)氧化氫酶或一些納米酶材料(如MnO2納米顆粒)催化分解而產(chǎn)生氧氣，用于提高光/聲動(dòng)力療法和放射療法等O2依賴治療技術(shù)的療效。此外，上述反應(yīng)過(guò)程釋放的過(guò)量金屬離子有時(shí)候也能起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的作用，例如CaO2釋放的Ca2+引起細(xì)胞鈣超載[25]和ZnO2釋放的Zn2+會(huì)抑制細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈的活性[26]，從而起到協(xié)同殺死腫瘤細(xì)胞的效果。

3.1 過(guò)氧化鈣(CaO2)

Ca2+廣泛存在于機(jī)體各種細(xì)胞中，在體內(nèi)各項(xiàng)生理活動(dòng)如維持細(xì)胞膜生物電位、細(xì)胞增殖等中均扮演著重要的角色。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，由于過(guò)氧化氫酶表達(dá)下調(diào)，氧化應(yīng)激水平的增加會(huì)改變一些蛋白質(zhì)的功能，導(dǎo)致鈣相關(guān)的離子通道脫敏，引發(fā)Ca2+在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生不可控積累，因而腫瘤細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度高于正常細(xì)胞[27，28]。CaO2納米材料是最先開(kāi)發(fā)出來(lái)也是研究最多的一類用于腫瘤治療的MO2材料，該材料可以在酸性條件下分解為Ca2+和H2O2，Ca2+本身具有一定的化學(xué)惰性，很難像Fe2+或Mn2+催化劑一樣直接與H2O2發(fā)生芬頓反應(yīng)，但CaO2分解生成的H2O2可對(duì)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生顯著的促進(jìn)作用[29]。此外，釋放的過(guò)量Ca2+會(huì)誘使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+異常積累，引起細(xì)胞發(fā)生鈣超載，從而加劇誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[25]。

2020年，Han等[30]將合成的Fe3O4納米粒子與CaO2納米粒子結(jié)合在一起，聯(lián)合花青素Cy7近紅外染料熒光標(biāo)記技術(shù)，采用透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)穩(wěn)定劑進(jìn)行共包覆，構(gòu)建了一種新型的基于CaO2的H2O2自供型用于增強(qiáng)CDT療效的納米診療平臺(tái)(CaO2-Fe3O4@HA NPs)。該納米體系特異性響應(yīng)腫瘤弱酸環(huán)境，首先與H2O反應(yīng)生成H2O2，其中的Fe3O4組分進(jìn)一步將H2O2轉(zhuǎn)化為·OH，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，增強(qiáng)CDT治療效果，如圖1所示。利用體系中Fe3O4納米粒子的T2型磁共振增強(qiáng)和Cy7染料的近紅外熒光性能，也實(shí)現(xiàn)了實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)材料的靶向腫瘤富集效果和體內(nèi)CDT可視化治療。

圖1 CaO2-Fe3O4@HA NPs的合成過(guò)程示意圖(a)和化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法機(jī)理示意圖(b)[30]Fig.1 Schematic diagram of synthetic procedures (a)and schematic illustration for the chemodynamic therapy mechanism (b)of CaO2-Fe3O4@HA NPs[30]

2021年，Yan等[31]將光敏分子Ce6、MnO2與黑色素納米顆粒整合在一起，修飾具有靶向腫瘤細(xì)胞表面受體CD44功能的HA，制備了MCMnH納米材料，并將該納米材料和CaO2納米顆粒聯(lián)用，組裝到殼聚糖溫敏性水凝膠里，得到了一種多重TME刺激響應(yīng)的診療材料平臺(tái)。受益于體系中使用的CaO2納米顆粒在弱酸下可分解產(chǎn)生大量H2O2的特性，該納米平臺(tái)在近紅外輻射下不僅能產(chǎn)生強(qiáng)烈的光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)，還可以顯著促進(jìn)光敏劑產(chǎn)生單線態(tài)氧，同時(shí)MnO2分解產(chǎn)生的Mn2+可以進(jìn)一步發(fā)生芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS，從而同時(shí)提高CDT、光動(dòng)力療法和光熱療法聯(lián)合抗腫瘤的作用。此外，MCMnH+CaO2納米平臺(tái)還顯示出優(yōu)異的磁共振和紅外光熱成像能力，為監(jiān)測(cè)治療過(guò)程提供了多種可視化方案。同年4月，Chen團(tuán)隊(duì)[32]設(shè)計(jì)并合成了具有多酚化合物單寧酸(tannic acid，TA)和Fe3+配位化合物TA-Fe納米涂層的CaO2納米藥物(CaO2@TA-FeⅢ)，該藥物合成方法簡(jiǎn)單便捷，易于快速大量合成。應(yīng)用于腫瘤治療時(shí)，CaO2@TA-FeⅢ納米藥物可以靶向到達(dá)腫瘤部位，其中包含的CaO2納米球會(huì)逐漸發(fā)生解離，生成的H2O2與納米涂層中被TA還原生成的Fe2+發(fā)生芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生的·OH誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，促進(jìn)“鈣超載”過(guò)程的發(fā)生，從而加速腫瘤細(xì)胞死亡。體外細(xì)胞和動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CaO2@TA-FeⅢ納米體系能夠有效殺傷腫瘤細(xì)胞，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，具有優(yōu)異的腫瘤治療效果，在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

3.2 過(guò)氧化銅(CuO2)

與Fe2+催化的芬頓反應(yīng)相比，Cu2+催化的類芬頓反應(yīng)在弱酸性或者中性條件下都可以高效地發(fā)生，且反應(yīng)速率更快，可達(dá)到Fe2+芬頓反應(yīng)速率的160倍[33]。Cu2+與H2O2產(chǎn)生的類芬頓反應(yīng)過(guò)程如式(6)和式(7)所示[34]：

Cu2++H2O2→Cu++·O2H+H+

(6)

Cu++H2O2→Cu2++·OH+OH-

(7)

可以看出，Cu2+與H2O2反應(yīng)后生成Cu+、·O2H和H+；而Cu+可與H2O2繼續(xù)反應(yīng)，生成Cu2+、·OH和OH-。此外，Cu+也可以來(lái)源于Cu2+與腫瘤內(nèi)高濃度的谷胱甘肽(glutathione，GSH)之間發(fā)生的氧化還原反應(yīng)，如式(8)所示：

Cu2++GSH→Cu++GSSG(氧化型谷胱甘肽)

(8)

在2019年，Lin等[35]將聚乙烯吡咯烷酮作為保護(hù)劑，加入Cu2+和H2O2在堿性條件下反應(yīng)，得到了粒徑為5 nm左右的CuO2納米點(diǎn)，并將該納米點(diǎn)開(kāi)發(fā)為一種用于腫瘤CDT的納米藥物。研究表明，該CuO2納米點(diǎn)在小鼠尾靜脈注射后能夠通過(guò)腫瘤組織特有的高通透性和滯留效應(yīng)被動(dòng)靶向富集到腫瘤組織內(nèi)，并特異性地響應(yīng)腫瘤弱酸微環(huán)境，逐漸分解為Cu2+和H2O2，進(jìn)一步發(fā)生類芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量·OH，·OH通過(guò)誘導(dǎo)溶酶體脂質(zhì)過(guò)氧化而影響溶酶體膜滲透功能，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)了H2O2自供型CDT，如圖2所示。這項(xiàng)工作首次將CuO2材料開(kāi)發(fā)為一種新型的H2O2自體供給型的CDT納米藥物，該藥物具有腫瘤被動(dòng)靶向、體內(nèi)特異性可降解等優(yōu)點(diǎn)，有效解決了當(dāng)前很多CDT納米材料應(yīng)用時(shí)面臨的腫瘤內(nèi)H2O2不足等問(wèn)題，對(duì)今后開(kāi)發(fā)其他類型的用于腫瘤治療的MO2材料具有啟示意義。

圖2 CuO2納米點(diǎn)的合成和化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法機(jī)理示意圖[35]Fig.2 Schematic illustration for the synthesis and chemodynamic therapy mechanism of CuO2 nanodots[35]

2021年，Hou等[36]將絲膠蛋白作為穩(wěn)定劑，在堿性條件下采用一步過(guò)氧化的方法，合成了裝載有化療藥物阿霉素(Dox)的CuO2納米載體(SS-CuO2@Dox，SCD)，該納米載體通過(guò)自供H2O2和遞送Dox藥物實(shí)現(xiàn)腫瘤CDT/化療協(xié)同治療，如圖3所示。在動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)尾靜脈注射后，該SCD可以通過(guò)高通透性和滯留效應(yīng)靶向富集到腫瘤區(qū)域，并在腫瘤弱酸性環(huán)境下，特異性分解生成H2O2和Cu2+，實(shí)現(xiàn)基于類芬頓反應(yīng)的腫瘤CDT應(yīng)用。同時(shí)，Dox在腫瘤內(nèi)的成功釋放所產(chǎn)生的化療效果可以與CDT協(xié)同作用，顯著增強(qiáng)了CuO2納米載體對(duì)腫瘤的治療效率。

3.3 過(guò)氧化鎂(MgO2)

鎂是人體必需的一種礦物常量元素，幾乎會(huì)參與體內(nèi)所有新陳代謝過(guò)程及生命活動(dòng)，大部分成年人體內(nèi)鎂的總含量為20～28 g，其中有60%以上存在于骨頭和牙齒中，約27%分布于軟組織，多以活潑的Mg2+-ATP形式存在。MgO2材料具有弱氧化性，在酸性條件下與H2O反應(yīng)生成Mg2+和H2O2，對(duì)芬頓或類芬頓反應(yīng)的發(fā)生有促進(jìn)作用[37]。

2019年，Tang等[38]首次將MgO2開(kāi)發(fā)為一種具有TME響應(yīng)性和生物降解性的腫瘤治療納米藥物，如圖4所示。他們采用轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)合成的MgO2納米片(transferrin-modified magnesium peroxide nanosheets，TMNSs)進(jìn)行表面修飾，提出了一種利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞代謝微環(huán)境的差異性(如腫瘤微酸環(huán)境、過(guò)氧化氫酶含量低等)，使用TMNSs納米藥物將ROS特異性遞送給腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損害的分子動(dòng)力學(xué)治療新策略。該納米片具有較高的比表面積，能夠高效負(fù)載轉(zhuǎn)鐵蛋白，并在微酸性和低過(guò)氧化氫酶活性的TME中更快地與質(zhì)子反應(yīng)，釋放無(wú)毒的Mg2+，產(chǎn)生高濃度的H2O2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，并破壞轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)構(gòu)釋放Fe3+，進(jìn)而通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生劇毒·OH殺傷腫瘤細(xì)胞。難能可貴的是，TMNSs在TME和正常組織中都能降解，生成的物種(Mg2+、O2和H2O)均無(wú)毒無(wú)害，因而具有優(yōu)異的生物相容性。因此，該研究提供了一種嶄新的利用生物可降解的MgO2納米前藥選擇性地將ROS遞送給腫瘤細(xì)胞的治療策略，有望實(shí)現(xiàn)更加安全的臨床治療。

圖4 基于MgO2的納米藥物用于腫瘤治療示意圖[38]Fig.4 Schematic diagram of MgO2-based nanodrug for tumor therapy[38]

3.4 過(guò)氧化鋅(ZnO2)

Zn2+是生命必需的一種微量金屬離子，在機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、促進(jìn)細(xì)胞免疫功能等方面都有著非常重要的作用。然而，鋅元素在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積累會(huì)抑制細(xì)胞線粒體末端氧化和呼吸作用，誘導(dǎo)線粒體凋亡，因而表現(xiàn)出抗細(xì)胞增殖作用，還可以依靠激活細(xì)胞內(nèi)的特定信號(hào)通路起到抑制腫瘤侵襲和遷移的作用。因此，含鋅的一類材料通過(guò)這些作用機(jī)制可以表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗腫瘤能力[39]。

2019年，Lin團(tuán)隊(duì)[26]設(shè)計(jì)合成了一種摻雜順磁錳(Mn)的基于聚乙烯吡咯烷酮修飾的過(guò)氧化鋅納米顆粒(Mn-ZnO2NPs)，并將該納米顆粒用于腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)的ROS增強(qiáng)劑和生成劑，如圖5所示。Mn-ZnO2NPs被選擇性地內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞后，在溶酶體弱酸環(huán)境下進(jìn)行分解，不僅實(shí)現(xiàn)了外源性H2O2的可控傳遞，而且釋放的Zn2+也可以通過(guò)抑制電子傳遞鏈增加線粒體內(nèi)·O2-和H2O2的產(chǎn)生，增加了內(nèi)源性活性氧的產(chǎn)生，從而協(xié)同治療腫瘤。此外，微酸性條件刺激釋放的Mn2+擁有T1型磁共振增強(qiáng)性能，使得Mn-ZnO2NPs材料具有可特異性激活的磁共振成像能力，這有助于監(jiān)測(cè)體內(nèi)材料的解離和后續(xù)的治療過(guò)程。

圖5 Mn-ZnO2 NPs用于增強(qiáng)氧化應(yīng)激腫瘤治療示意圖[26]Fig.5 Schematic illustration of the Mn-ZnO2 NPs for enhanced oxidative stress-based tumor therapy[26]

2021年，Zhang團(tuán)隊(duì)[40]通過(guò)液相反應(yīng)將卟啉類光敏劑(sinoporphyrin sodium，SPS)負(fù)載到合成的ZnO2納米粒子上，得到的納米體系SPS@ZnO2NPs可作為一種TME響應(yīng)的多功能納米藥物，用于熒光成像引導(dǎo)的分子動(dòng)力學(xué)療法和光動(dòng)力療法協(xié)同治療腫瘤，如圖6所示。在弱酸性的TME中，SPS@ZnO2NPs分解為H2O2和內(nèi)源性Zn2+，同時(shí)釋放裝載的SPS光敏分子，在630 nm激光照射之下，產(chǎn)生有毒的1O2引發(fā)光動(dòng)力治療效果。腫瘤細(xì)胞內(nèi)H2O2水平的升高不但急劇增加了細(xì)胞氧化應(yīng)激負(fù)擔(dān)，也協(xié)同消耗了胞內(nèi)的GSH，從而增強(qiáng)了光動(dòng)力療法的作用。這種雙模式聯(lián)合治療策略可以通過(guò)產(chǎn)生大量ROS來(lái)破壞溶酶體和線粒體，選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，體內(nèi)外的毒理實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這種多功能納米藥物沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性和體內(nèi)全身性毒性，表現(xiàn)出優(yōu)異的生物安全性，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

圖6 SPS@ZnO2 NPs用于熒光成像引導(dǎo)的分子動(dòng)力學(xué)療法和光動(dòng)力療法的應(yīng)用示意圖[40]Fig.6 Schematic diagram of SPS@ZnO2 NPs for fluorescence imaging-guide molecular dynamic therapy (MDT)and photodynamic therapy (PDT)[40]

4 結(jié) 語(yǔ)

金屬過(guò)氧化物(metal peroxides，MO2，M為Ca，Cu和Mg等)是非常有應(yīng)用前景的H2O2自供型腫瘤治療材料，可在弱酸微環(huán)境中響應(yīng)性分解，產(chǎn)生的H2O2不僅可以直接提升細(xì)胞內(nèi)外的氧化應(yīng)激水平，還可以與過(guò)氧化氫酶或納米酶材料反應(yīng)生成O2，緩解腫瘤乏氧狀態(tài)，改善局部微環(huán)境。此外，MO2材料可以作為一種新型多功能納米載體，采用特定的化學(xué)手段進(jìn)行修飾，與光敏劑分子、酶或化療藥物相結(jié)合，通過(guò)聯(lián)合光/聲動(dòng)力療法、光熱療法、化學(xué)藥物療法以及免疫治療等多種治療手段，獲得更優(yōu)異的協(xié)同治療效果。然而，目前基于此類材料用于腫瘤治療的研究尚處于初步階段，仍然存在許多關(guān)鍵問(wèn)題和挑戰(zhàn)有待進(jìn)一步解決：① 大多數(shù)合成的MO2材料都不是特別的穩(wěn)定，這對(duì)于其體內(nèi)應(yīng)用、大批量生產(chǎn)和長(zhǎng)期保存都是不利的，因此需要開(kāi)發(fā)新方法提高M(jìn)O2材料的穩(wěn)定性；② 納米材料的表面性質(zhì)(如形貌、尺寸和電荷情況)會(huì)影響它對(duì)靶向腫瘤的滲透率，目前報(bào)道的MO2材料大多數(shù)都是球形，形貌比較固定單一，缺乏其他形貌(比如納米棒、多孔結(jié)構(gòu)等)、尺寸、電荷性質(zhì)探索和主動(dòng)靶向性修飾提高腫瘤內(nèi)富集等方面的報(bào)道；③MO2材料具有應(yīng)用于多種方式聯(lián)合治療的潛力，在生物學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用仍有待進(jìn)一步探索，如目前主要應(yīng)用于聯(lián)合化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法、光動(dòng)力療法和光熱療法等領(lǐng)域，有關(guān)結(jié)合磁熱、氣體治療或免疫治療方面的研究不多；④ 對(duì)MO2材料在實(shí)際應(yīng)用時(shí)的生物安全性和長(zhǎng)期體內(nèi)毒性方面的考察還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，考慮到MO2材料弱酸響應(yīng)降解的特性，該材料有可能會(huì)被正常細(xì)胞內(nèi)吞，溶酶體微酸環(huán)境也會(huì)使它降解，產(chǎn)生的H2O2和金屬離子對(duì)正常細(xì)胞也會(huì)造成一定毒性，因此對(duì)MO2材料體內(nèi)給藥劑量、代謝途徑及毒理方面的研究很關(guān)鍵。盡管仍有許多問(wèn)題有待研究，MO2納米材料的開(kāi)發(fā)給腫瘤治療帶來(lái)了新的策略，為成像技術(shù)和多種治療手段的聯(lián)合提供了新的、強(qiáng)有力的生物材料平臺(tái)。希望MO2納米藥物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用研究能夠得到更加廣泛的關(guān)注和快速的發(fā)展，早日應(yīng)用于臨床實(shí)踐，最終使廣大患者受益。