成依琳, 楊華光, 陳軍

凍結步態(tài)(freezing of gait,FOG)是一種常見的致殘性運動癥狀,常發(fā)生在帕金森病(Parkinson's disease,PD)患者疾病的中晚期,越來越多的研究發(fā)現,FOG在帕金森疊加綜合征患者中發(fā)病率更高,且可能更早。多模態(tài)MRI研究是揭示凍結步態(tài)神經影像機制的有效手段,本文通過概括和對比不同類型帕金森疊加綜合征FOG癥狀的神經影像學研究,有助于進一步提高臨床對于步態(tài)凍結癥狀的認識。

原發(fā)性帕金森病

由于發(fā)病率的差異,目前絕大部分凍結步態(tài)神經影像學研究集中在原發(fā)性帕金森病,涉及包括步態(tài)運動、認知、情感等諸多腦區(qū),單個腦區(qū)(節(jié)點)、腦區(qū)間連接(線)和成片腦區(qū)(面)結構和功能的異常都可能引起FOG。腦功能成像技術的不同指標可以提供點-線-面及代謝等多方面的信息,使得FOG神經影像機制的探索成為可能?，F有的神經影像證據表明,運動調節(jié)相關的運動區(qū)域功能障礙是PD 患者FOG癥狀的核心,但其他研究支持認知特別是控制執(zhí)行功能的額頂區(qū)以及控制視覺空間處理的頂枕區(qū)的變化可能在FOG發(fā)病中占據神經影像機制的重要組成部分。

FOG屬于步態(tài)異常的一種類型,先前的研究發(fā)現調控步態(tài)相關的腦區(qū)主要位于中腦運動區(qū)(mesencephalic locomotor region/pedunculopontine,MLR/PPN)和小腦運動區(qū)(cerebellar locomotor regions,CLR),其中MLR/PPN可能與PD患者FOG癥狀最相關[1,2]。 一方面,結構和功能研究發(fā)現,PD-FOG患者表現為MLR(包括PPN)-感覺運動皮層連接(functional connectivity,FC)的減低,而這種減低在PD-nFOG患者中并不會出現[2,3],提示存在PPN-大腦皮層上行調控網絡的異常,且這種異常是通過PPN-運動相關皮層實現步態(tài)調控的;進一步的結構和功能聯合研究發(fā)現,與不伴凍結步態(tài)的PD-FOG患者相比,伴FOG癥狀的PD患者表現為PPN-幕上運動、感覺和認知腦區(qū)上行纖維完整性損傷,而功能上表現為PPN-小腦通路、PPN-顳葉視空間處理相關腦區(qū)的功能網絡異常[4]。另一方面,He等[5]的研究發(fā)現PD患者雙側低頻PPN電極植入可以緩解患者的步態(tài)紊亂癥狀,其中包括凍結步態(tài);相似的,利用無創(chuàng)的方法,Picillo等[6]的研究也發(fā)現,重復經顱磁刺激PD患者雙側PPN,FOG癥狀明顯緩解。腳橋核是中腦和腦橋連接處的異質神經元的集合,通過與幕上丘腦、基底神經節(jié)運動皮層和脊髓結構和功能相連,上述研究一致提示PPN參與了PD患者步態(tài)凍結的調控。值得注意的是,PPN-DBS作為平衡障礙包括FOG癥狀的治療靶點尚未廣泛應用[7],可能的原因是不能改善患者的僵硬、震顫和動作遲緩,所以目前PD-DBS治療的靶點以丘腦底核(Subthalamic Nucleus,STN)和蒼白球多見,甚至有部分研究發(fā)現,STN -DBS也能改善患者的凍結步態(tài),且患者有更多其他癥狀的緩解,所以需要更多的多模態(tài)磁共振研究來詳細探索PPN損傷與FOG癥狀之間的機制,以期為PPN-DBS的治療提供神經影像學證據。

PPN損傷及PPN-運動腦區(qū)異常為核心的運動理論部分解釋了PD患者步態(tài)異常癥狀,但是越來越多的研究發(fā)現PD和FOG患者的認知功能比FOG-nFOG患者更差,且流行病學研究發(fā)現認知是FOG的獨立危險因素,進一步提示凍結癥狀比其他類型步態(tài)功能異常需要更多認知控制[8-10]。需要注意的是,認知功能是一個總稱,包括記憶、注意、視空間、執(zhí)行控制等,其中與PD-FOG相關的為執(zhí)行/注意、視空間處理功能。執(zhí)行/注意功能可以解釋為FOG癥狀的患者腦干區(qū)域的下行信號過載不太能同時處理多項任務,最終導致凍結事件,這種FOG模型被稱為“干擾模型”,已成為理解FOG的重要框架[11]。認知損傷中視覺空間處理缺陷也與FOG有關,視覺空間處理是感覺運動整合和運動規(guī)劃的重要組成部分[9],伴FOG癥狀患者對視覺反饋和視覺空間預處理有更大的依賴性,這種依賴表現在經過驗證的視覺空間評估或功能性步行任務中,以實現有效的姿勢控制和步態(tài)[12],視覺空間功能受損可能會破壞運動的整合和規(guī)劃,從而繼發(fā)FOG癥狀的產生。但是,不管是執(zhí)行/注意還是視空間功能都主要與乙酰膽堿遞質有關,而乙酰膽堿遞質的紊亂一般發(fā)生在PD患者疾病的中晚期[13],這也能解釋PD-FOG患者主要發(fā)生在疾病的中晚期,且通常合并認知功能的損傷。

值得注意的是,單獨認知和運動功能受損都不能完整解釋FOG癥狀的產生,FOG 癥狀的起病是在運動和認知功能存在儲備(代償)的背景下發(fā)生的,認知和運動相互反饋[14,15],在PD疾病的早期階段,步態(tài)相關腦區(qū)結構和功能的異常受到認知的糾錯,所以患者FOG癥狀較輕或不產生步態(tài)功能的異常,只在認知負載的情況下才會產生FOG癥狀,而隨著疾病的進展,FOG發(fā)生變得越來越頻繁,這種結果可以部分解釋認知不足以代償快速的運動功能損傷,也可以是認知障礙降低了凍結步態(tài)發(fā)病的閾值,最近的兩項多變量研究發(fā)現整體認知障礙是FOG的獨立因素,也證實了上述觀點[16,17]?？偟膩碚f,不管是運動還是認知,大腦代償性儲備由病理上大腦受損的潛在梯度決定,在疾病的不同階段可能影響不同運動/認知腦區(qū)和環(huán)路。

多系統(tǒng)萎縮

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)是一種快速進展的神經退行性疾病,特征是嚴重的非自主神經功能障礙(如泌尿系統(tǒng)癥狀/直立性低血壓等)和小腦損傷(共濟失調、姿勢和步態(tài)不穩(wěn)定)癥狀。目前有兩項關于MSA患者FOG癥狀的流行病學研究,Gurevich等[18]對28例MSA進行研究,發(fā)現21例患者存在FOG癥狀(發(fā)病率為75%);Yang等[19]使用相對大樣本的研究進一步發(fā)現約65.93%的MSA患者存在FOG癥狀(91例患者中60例存在FOG癥狀),且隨著疾病的進展,FOG的發(fā)病率逐漸提高:H-Y分期,1～2.5期,55.10%;3期,76.92%;4～5期,81.25%。雖然是非直接對比,上述兩項研究都提示FOG癥狀在MSA患者比在PD患者中更加常見。

高的FOG發(fā)病率提示MSA與PD神經影像機制的不同,MSA患者可分為兩種運動亞型,包括以帕金森癥狀(震顫、僵硬、動作遲緩)為主的帕金森亞型MSA-P(parkinsonian subtype)和以小腦癥狀(姿勢步態(tài)不穩(wěn)、共濟失調)為主的小腦亞型MSA-C(cerebellar subtype)[20]。先前的研究發(fā)現FOG在MSA-C中比MSA-P更加常見,病理上MSA-C比MSA-P腦橋小腦活性突觸核蛋白的異常沉積更加顯著,提示小腦損傷的差異可能是兩種亞型FOG癥狀發(fā)病率不同的重要原因。Yang等[19]的研究進一步證實小腦損傷(通過ICARS測量得到)是MSA-FOG患者的危險因素(OR:2.99,95% CI:1.22～7.33),提示小腦損傷參與了MSA患者FOG癥狀的調控。

總的來說,嚴重的小腦損傷可能是MSA患者FOG發(fā)病率高的主要原因。最近一項研究發(fā)現,直接小腦運動區(qū)域損傷的患者會產生步態(tài)凍結樣癥狀[21];另一項研究提示小腦運動腦區(qū)無創(chuàng)刺激可以緩解FOG癥狀[22]。上述研究提示小腦可能參與了MSA-FOG癥狀的發(fā)病。但是也有研究直接對比有無FOG癥狀的PD患者,結果發(fā)現兩者小腦亞區(qū)損傷差異并無統(tǒng)計學意義[23];另外一項功能性近紅外光譜技術研究直接證實MFG異常而不是小腦,才是FOG是否發(fā)病的主要原因[24],上述差異的原因可能是疾病受累腦區(qū)的差異造成的,MSA患者主要是幕下腦橋小腦功能的損傷,而PD患者主要以幕上中腦、基底節(jié)等多半胺 上行調節(jié)通路受損為主。上述研究提示小腦參與了FOG癥狀的調控,只是這種調控在MSA病程的不同時期是否變化,或者小腦損傷是否占MSA患者FOG發(fā)病的主導地位,目前尚不可知。

先前的研究發(fā)現不同的小腦亞區(qū)參與不同的運動/非運動功能,未來的研究可以利用基于體素的形態(tài)測量學(voxel based morphometry,VBM)等研究方法探索小腦參與FOG癥狀調控精細的亞區(qū)分布;其次小腦并不是結構和功能的整體,彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)纖維追蹤或功能連接等研究方法可以探索小腦參與FOG癥狀輸入或輸出環(huán)路結構和功能的改變。

血管性帕金森病

血管性帕金森(vascular parkinson's disease,VP)是指血管損傷引起的帕金森病,病理上VP是由黑質和/或黑質紋狀體通路的缺血性或出血性中風引起的,但保留了紋狀體本身、皮層和通路的白質[25]。目前整體神經影像學研究較少,缺乏統(tǒng)一且特異性的異常結構成像模式,可能的原因是臨床上把進行性活動障礙和神經影像學上的異常白質信號共同屬于VP的診斷范疇,所以很多患者并不是真正的VP(帕金森病或另一種神經退行性帕金森病,如伴有非特異性神經影像學信號異常的進行性核上性麻痹)[26]。

步態(tài)障礙可能是VP的主要特征。目前只有兩項關于“VP”FOG癥狀的研究,Lin等[27]回顧性研究發(fā)現半卵圓中心和基底節(jié)血管周間隙的增寬與PD患者FOG癥狀相關(OR=3.869,P=0.022)。Gallardo等[28]的研究發(fā)現,血管性疾病可能導致PD患者FOG癥狀的起病或加重PD患者的FOG癥狀。總的來說,血管病變產生或加重帕金森癥狀的能力可以歸因于中斷了基底神經節(jié)和運動/認知皮層間的連接通路[29];當然,影響基底神經節(jié)和丘腦的血管病變也可因傳入神經阻滯而降低額葉的腦代謝,從而繼發(fā)帕金森病患者的額葉功能障礙[28],不管是運動還是額葉認知功能的異常都可能誘導患者FOG癥狀的產生。

從整體上來說,VP的定義具有邊界模糊性,在VP的影像和臨床研究中,我們很難排除PD患者血管損傷合并FOG癥狀或其他非典型帕金森病合并FOG癥狀的患者,在確定血管病變的獨特的生物標志物之前,后續(xù)FOG研究中最好使用描述性分類的診斷而不是將這些患者直接歸為VP,這樣或許能更好地提醒并揭示VP患者FOG病因及臨床癥狀之間的相關性。同時,VP凍結步態(tài)癥狀的產生與血管病造成的特定腦區(qū)損傷之間的相關性尚不清楚,未來基于大樣本量的T2WI及DTI研究有望解析FOG癥狀產生特異性的白質損傷模式。

進行性核上性麻痹

進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)又稱Steele-Rchardson-Olszewski綜合征,是一種少見的神經系統(tǒng)變性疾病,臨床上表現為眼球麻痹、垂直型核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟失調和輕度癡呆癥狀。

與PD-FOG患者相比,PSP-FOG有幾個特點:首先,流行病學研究發(fā)現45.56%的PSP患有FOG,而在PD患者中FOG的發(fā)病率為38.2%～58.0%[30],相對較低的發(fā)病率可能是由于疾病進展的不同,PSP疾病進展較快,預期壽命約為6年,在疾病相對中晚期就失去行走能力,這時候患者的步態(tài)評估受限,所以盡管PSP中FOG的發(fā)病率與PD相似,但FOG更可能發(fā)生在PSP群體相對早期階段,評估兩種疾病FOG發(fā)病率的差異需要保持H-Y分級的基線一致。但是在整體上,與帕金森病一樣,FOG隨著疾病持續(xù)時間的增加而增加[30]。其次,與PD患者相比,PSP患者表現為特征性的中腦腦橋區(qū)域灰質容量的減小[31],先前的研究發(fā)現中腦萎縮主要表現為步態(tài)異常和姿勢不穩(wěn)定癥狀。值得注意的是,步態(tài)異常和姿勢不穩(wěn)定又是FOG的特征,提示中腦腳橋核很可能參與了PSP-FOG,但與PD患者不同,PPN在PSP中比在PD中受到的影響大得多[13,32]。另外一方面,PSP患者中額葉執(zhí)行功能障礙與FOG的發(fā)病率并無相關性[30],這提示與PD患者FOG發(fā)病機制不同,步態(tài)調節(jié)相關腦區(qū)(PPN等)的損傷而非運動特別是認知的紊亂,可能是PSP患者FOG發(fā)病的核心。未來的研究可以利用多模態(tài)MRI的方法,聚焦中腦,控制認知功能等影響因素,探索PSP與PD患者FOG癥狀發(fā)病神經影像學機制的差異。

總結與展望

綜上所述,目前關于凍結步態(tài)神經影像學機制的研究主要集中在原發(fā)性帕金森病,而不同帕金森疊加綜合征凍結步態(tài)癥狀的影像研究整體較少,事實上,凍結步態(tài)癥狀在不同類型帕金森疊加綜合征中的發(fā)病率可能更高,這種發(fā)病率的差異可能是由于不同疊加綜合征病理損傷機制不同造成的,多模態(tài)MRI研究可以在活體上探究FOG發(fā)病的神經影像學機制,是病理機制的重要補充和組成部分。本文對比了原發(fā)性PD、MSA、VP及PSP患者中FOG的發(fā)病率、危險因素和可能的神經影像學機制的差異,總結如下:首先,考慮到臨床上不同的帕金森綜合征本身需要鑒別診斷,如SCA與MSA-C本身鑒別診斷困難,所以在進行類似研究時,最好由經驗豐富的帕金森專病門診醫(yī)師對疾病進行準確診斷并且納入基因檢測以減少誤診對于實驗結果的影響。其次,事實上不同的帕金森綜合征由于大腦結構和功能改變的不同,如MSA-C主要表現為小腦區(qū)域的損傷,MSA-C-FOG發(fā)病率與PD-FOG的對比差異可以側重反映小腦損傷在FOG發(fā)病中不同腦區(qū)的權重,PSP患者大腦典型的改變?yōu)橹心X腦橋區(qū)域的萎縮,PSP-FOG患者與PD患者比較可以重點觀察PPN在FOG發(fā)病中的不同。而血管性帕金森合并FOG患者主要以重要核團白質高信號(白質損傷)為主,探索血管性損傷與FOG癥狀之間的關系,有助于加深臨床對于PD-FOG癥狀的認識。再其次,不同類型的PD綜合征病程和生存期不同,組間對比的時候需要特別注意患者運動損傷嚴重性的匹配,同時盡量避免比較H-Y分級為4級或5級的患者,因為此時患者基本依靠輪椅行走或者臥床,臨床很難觀察到患者典型的FOG癥狀損傷。最后,聚焦于FOG癥狀本身,FOG病因復雜,FOG的發(fā)病可能與不止一種神經機制有關。這些研究集中于強調皮質(額頂及頂枕葉)和皮質下區(qū)域(中腦、紋狀體等)之間的功能解耦及異常激活模式,以及運動和認知皮層損傷與代償的解釋,且不同研究中有多種病理生理學見解[33,34],但由于神經成像模式和個體腦機制的差異,整體普適性受限[17,35]。 值得注意的是,FOG發(fā)病是一個過程[36,37](發(fā)作前期-發(fā)作間期-步態(tài)功能正常),多模態(tài)研究需要結合發(fā)病的特點,開發(fā)新的實驗范式來解決這一問題,以期改進當前的治療策略,使得治療方法適合于個體患者,從而更加有效。