張 楠 綜述,李小鳳 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,重慶 400010)

腦動脈是指前循環(huán)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和后循環(huán)椎-基底動脈系統(tǒng)兩大系統(tǒng)。腦動脈狹窄是指腦動脈內(nèi)徑變小,甚至閉塞,常見原因是動脈粥樣硬化斑塊形成,長期狹窄可引起慢性腦灌注不足和慢性缺血缺氧,損傷神經(jīng)元的能量代謝,進而影響腦白質(zhì),增加缺血性卒中和認知障礙的風(fēng)險,即使在無癥狀患者中也是如此[1]。 隨著腦血管成像技術(shù)的發(fā)展,腦動脈狹窄的檢查率和發(fā)生率穩(wěn)步上升。由于前循環(huán)系統(tǒng)的供血范圍較大,受損后影響范圍廣,其狹窄的發(fā)生率及檢出率均高于后循環(huán)系統(tǒng)。目前大多數(shù)研究集中在頸內(nèi)動脈狹窄相關(guān)的認知障礙上。無癥狀頸內(nèi)動脈重度狹窄在普通人群中的患病率高達 3.1%,癡呆風(fēng)險增加2.5倍[2],約50%發(fā)生認知障礙。腦動脈狹窄患者認知障礙與腦血流受損相關(guān),對其進行干預(yù)可能改善認知障礙。近期有研究進一步證實了腦側(cè)支循環(huán)的建立可能有助于維持足夠的腦灌注[3],從而改善及影響認知功能的發(fā)生及發(fā)展過程。本文就無癥狀前循環(huán)腦動脈嚴重狹窄對認知功能的影響及其機制、狹窄后側(cè)支循環(huán)建立情況、側(cè)支循環(huán)建立與認知的相關(guān)性,以及目前相關(guān)的防治手段等方面的進展進行綜述。

1 無癥狀前循環(huán)腦動脈狹窄對認知功能的影響

1.1作用 無癥狀頸內(nèi)動脈狹窄的“無癥狀”指既往無缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或其他神經(jīng)體征或癥狀。最近很多研究顯示,無癥狀頸內(nèi)動脈狹窄并非真正“無癥狀”,而是非卒中患者認知功能減退的原因之一,不僅損害一般認知功能,而且降低特定領(lǐng)域的認知功能,如記憶、視知覺、注意力和執(zhí)行功能等認知域[4]。對于“有癥狀”的患者,認知受損范圍可能更大。有研究表明,神經(jīng)功能缺損和認知下降的程度與頸內(nèi)動脈狹窄程度呈正相關(guān)[5]。但也有研究認為,輕中度的無癥狀頸內(nèi)動脈狹窄患者無明顯認知減退,重度狹窄或閉塞患者才存在認知功能損害,且頸內(nèi)動脈顱外段重度狹窄或閉塞患者認知功能損害較顱內(nèi)重度狹窄或閉塞者更為嚴重[6]。大約49.4%的無癥狀頸內(nèi)動脈狹窄患者至少有2個認知領(lǐng)域受累,中重度頸內(nèi)動脈狹窄/閉塞的患者,視覺空間、執(zhí)行和短記憶功能等認知領(lǐng)域受累最為明顯[7]。大腦中動脈狹窄也可影響認知,研究發(fā)現(xiàn)無癥狀中重度大腦中動脈狹窄患者腦灌注下降、認知功能受損[8]。

對于篩選認知下降的敏感工具,包括一些結(jié)構(gòu)成像技術(shù)、神經(jīng)心理量表及腦血流動力學(xué)的特異性指標(biāo)等。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)不僅可用來評估腦血管反應(yīng)性(CVR),還可以預(yù)測無癥狀患者的認知風(fēng)險[9]。蒙特利爾認知評估是評估無癥狀頸內(nèi)動脈狹窄/閉塞患者輕度認知改變的敏感工具[7]。單側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄患者雙側(cè)大腦中動脈剩余函數(shù)的最大值時間參數(shù)(Tmax)延長可導(dǎo)致認知功能的偏側(cè)損害,因此,Tmax可作為判斷單側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄患者慢性低灌注及認知受損的指標(biāo)[10]。

1.2機制 腦灌注不足可能是引起認知下降的重要原因,局部腦血流量、腦血容量下降、側(cè)支循環(huán)代償不良與執(zhí)行功能障礙相關(guān)[11]。有研究在頸內(nèi)動脈狹窄導(dǎo)致的同側(cè)特異性認知功能下降患者中發(fā)現(xiàn)了CVR的改變和腦低灌注[12]。對于腦動脈狹窄影響認知血流閾值的探索,有研究提示認知損害在閉塞側(cè)腦血流量平均流速低于45 cm/s時呈線性相關(guān)[13]。此外,也有人認為認知障礙是微栓子脫落導(dǎo)致皮質(zhì)微梗死引起的[14]。腦動脈狹窄患者認知下降也可能與腦網(wǎng)絡(luò)的改變相關(guān),這種關(guān)系可能是直接或間接的,如默認模式網(wǎng)絡(luò)、顯著性網(wǎng)絡(luò)和額頂神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變[15]。對于腦動脈狹窄的病理改變,主要表現(xiàn)為狹窄或閉塞患者前循環(huán)區(qū)的廣泛萎縮,其中記憶損害與左側(cè)額回萎縮相關(guān)[16],丘腦內(nèi)側(cè)背核萎縮與執(zhí)行功能受損相關(guān)[17]。

近10年來,國內(nèi)外學(xué)者對腦動脈狹窄所致認知障礙機制進行了廣泛的臨床試驗和基礎(chǔ)實驗,兩者相互印證、探索,提出了腦血流動力學(xué)改變、腦白質(zhì)病變、CVR降低、神經(jīng)炎癥、血腦屏障破壞、微循環(huán)功能障礙、不穩(wěn)定斑塊脫落、神經(jīng)元壞死和凋亡、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接性改變、基因-環(huán)境作用等觀點,提示動脈狹窄患者的認知功能障礙機制具有多重性,這些因素之間互為因果,共同促進血管性認知障礙的發(fā)生及發(fā)展。

2 前循環(huán)腦動脈狹窄對側(cè)支循環(huán)建立的影響

2.1側(cè)支循環(huán)定義、分級及評估方法 腦供血動脈嚴重狹窄或閉塞時,腦血流動力學(xué)障礙,病變血管內(nèi)血液壓力降低或喪失,腦側(cè)支通路和吻合血管開放增粗,血流由鄰近的正常血管通過開放的側(cè)支通路灌注到病變血管供血區(qū),從而使缺血組織得到不同程度的代償,這種代償方式即側(cè)支代償[18]。腦側(cè)支循環(huán)分為3級,一級指Willis環(huán),包括前、后交通動脈;二級指眼動脈和軟腦膜吻合(LMC)等血流代償;三級指新生血管形成,在缺血一段時間后才能形成。數(shù)字減影血管造影術(shù)(DSA)、CT血管成像(CTA)、磁共振血管成像(MRA)及TCD均可對側(cè)支循環(huán)進行一定程度的評估,其中DSA是評估腦側(cè)支循環(huán)最直接和分辨率最高的方法,CTA目前應(yīng)用最廣泛。

2.2前循環(huán)腦動脈嚴重狹窄或閉塞后側(cè)支循環(huán)的建立 無癥狀大腦中動脈(MCA)重度狹窄/閉塞患者MCA供血區(qū)的側(cè)支循環(huán)較有癥狀者更豐富[19],且其在雙延遲三維偽連續(xù)動脈自旋標(biāo)記上表現(xiàn)為更好的側(cè)支灌注狀態(tài)。葛永桂等[20]發(fā)現(xiàn)在MCA狹窄/閉塞患者中,遺傳背景對側(cè)支形成尤為重要,表現(xiàn)為不同個體間Willis環(huán)的變異型及軟腦膜側(cè)支建立程度(數(shù)目和直徑)對側(cè)支狀態(tài)的影響。Willis環(huán)屬于一級側(cè)支循環(huán),充分的Willis環(huán)可促進同側(cè)腦灌注,減輕重度腦白質(zhì)損傷,改善認知功能損傷,也可提高頸內(nèi)動脈內(nèi)膜切除術(shù)(CEA)的術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險量表的預(yù)測能力[21]。Willis環(huán)形態(tài)多樣,有研究發(fā)現(xiàn),其變異的關(guān)鍵因素可能主要是遺傳和生理因素,而不是病理損傷引起的血流動力學(xué)變化。當(dāng)Willis環(huán)形成不完全時,只能通過次級側(cè)支循環(huán)進行血流補償。相較于無癥狀患者,有癥狀的頸內(nèi)動脈重度狹窄/閉塞患者次級側(cè)支循環(huán)的募集可能提示血流動力學(xué)已嚴重受損[22]。綜上,考慮血流動力學(xué)變化可能對次級側(cè)支的建立起更重要的作用,且提示更差的臨床表現(xiàn)與結(jié)局。

雙側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄/閉塞發(fā)生率較低,但缺血性卒中的發(fā)生率較高。雙側(cè)頸內(nèi)動脈病變時,側(cè)支循環(huán)建立途徑與其部位密切相關(guān)。解剖學(xué)上頸內(nèi)動脈分為C1～C7段,隨著病變部位升高側(cè)支代償途徑逐漸減少。C1段狹窄啟動最多的是一級側(cè)支代償及二級側(cè)支代償中的大腦后動脈-大腦中動脈軟腦膜吻合側(cè)支。C2～C6段眼動脈發(fā)出前重度狹窄/閉塞可啟動眼動脈側(cè)支循環(huán),有研究表明,眼動脈側(cè)支的啟動多提示W(wǎng)illis環(huán)側(cè)支代償不充足。C6段眼動脈發(fā)出后、后交通動脈發(fā)出前的狹窄/閉塞可啟動后交通動脈側(cè)支,后交通動脈發(fā)出后閉塞可啟動穿支動脈、新生血管代償,但代償能力有限[23]。

對于大腦前動脈狹窄而言,繼發(fā)性側(cè)支循環(huán)的建立可能代償作用更大。單側(cè)大腦前動脈閉塞患者,前交通動脈前閉塞,Willis環(huán)只有助于改變血流方向。前交通動脈遠端閉塞后,LMC血流增加,可改變梗死面積的范圍來影響運動結(jié)局[24]。對于顱內(nèi)已有病灶的患者,有研究表明,跨病變的壓力梯度與軟腦膜側(cè)支成熟之間有相關(guān)性,較大的跨病變壓力梯度能預(yù)測良好的軟腦膜側(cè)支的形成[25]。此外,對于腦血管病危險因素,如年齡、高血壓、高血糖、高脂血癥、高尿酸及代謝綜合征等對側(cè)支循環(huán)的影響仍存在爭議[20]。

3 腦動脈狹窄后側(cè)支循環(huán)建立對認知功能的影響

頸內(nèi)動脈狹窄患者CVR受損,認知下降。有研究發(fā)現(xiàn),側(cè)支循環(huán)對維持CVR有重要作用,且CVR可能與側(cè)支循環(huán)強度呈正相關(guān)。因此,良好的側(cè)支建立可能有助于更好的認知表現(xiàn)。在單側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞患者中,前交通動脈激活頻率較高,且與更好的認知表現(xiàn)相關(guān)。側(cè)支循環(huán)的質(zhì)量可能主要由側(cè)支形成類型決定,而不是數(shù)量的多少。良好的側(cè)支循環(huán)類型應(yīng)該以原發(fā)性側(cè)支為主,且前交通動脈的作用大于后交通動脈。此外,側(cè)支建立的最佳參數(shù)是眼動脈中的順行血流[26]。

腦動脈狹窄患者側(cè)支循環(huán)建立中等或差,隨著時間的推移會出現(xiàn)至少1個認知領(lǐng)域的損害[27]。無癥狀單側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄患者,額葉功能受損,前交通動脈的建立有助于改善選擇性注意功能,而眼動脈側(cè)支與選擇性注意功能損害有關(guān),高搏動指數(shù)是識別嚴重頸內(nèi)動脈狹窄患者選擇性注意受損的一個指標(biāo)[3]。在無癥狀患者中,建立有效的側(cè)支血流與CEA術(shù)后腦灌注改善及更好的認知改善相關(guān)[28]。在急性缺血性卒中患者中,較之輕中度,重度頸內(nèi)動脈狹窄患者的顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)更好,但與3 個月后的臨床結(jié)果(包括認知功能)沒有顯著相關(guān)。提示側(cè)支循環(huán)建立可能與狹窄程度呈正相關(guān),且在急性缺血事件發(fā)生之前起更重要的作用。上述分析均顯示,良好的側(cè)支循環(huán)在腦動脈狹窄患者中尤為重要,與認知障礙的風(fēng)險較低相關(guān)。

4 腦動脈狹窄及其相關(guān)認知障礙的防治策略

腦動脈狹窄最主要的原因是動脈粥樣硬化,其危險因素很多,只有積極采取預(yù)防措施,才能降低腦動脈狹窄的發(fā)生率。對于無癥狀腦動脈狹窄患者,適當(dāng)?shù)乃幬镏委熓潜匾?但對于是否采取積極的手術(shù)干預(yù)措施目前存在爭議。針對認知障礙,腦動脈狹窄和認知障礙有很多共同的危險因素,對血管危險因素早期識別、干預(yù)才是防治的關(guān)鍵。

4.1對危險因素的干預(yù) 對血管危險因素的盡早干預(yù)可起到一級預(yù)防的效果、腦動脈狹窄相關(guān)的可控危險因素包括高血壓、高血脂、吸煙、飲酒、肥胖、血糖異常、心臟疾病、高鹽高脂飲食、精神壓力過大、久坐等;不可控因素包括年齡、性別、遺傳等因素。研究發(fā)現(xiàn),女性及高中以上學(xué)歷可能是認知保護因素[29]。高血壓是腦動脈狹窄最重要的危險因素,針對高血壓,目前的降壓藥物對認知的影響尚無定論,缺乏血壓控制標(biāo)準(zhǔn)和藥物選擇的足夠證據(jù),也無針對某種降壓機制藥物對認知影響的大規(guī)模研究[30]。對于腦動脈狹窄引起的急性缺血事件,強調(diào)降壓目標(biāo)不能太低,降壓過程要平穩(wěn)。目前針對無癥狀頸內(nèi)動脈狹窄患者,建議控制目標(biāo)為血壓低于130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[31]。血脂異常是又一重要的危險因素,他汀類可改善血脂,穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊,調(diào)節(jié)周圍及中樞系統(tǒng)膽固醇、抗炎、抗氧化、減少β淀粉樣蛋白的形成[32],但過低可能對認知有損害作用,目前針對無癥狀頸內(nèi)動脈狹窄患者,建議控制目標(biāo)為低密度脂蛋白低于1.8 mmol/L[31]。此外。改變生活方式,如地中海飲食、中等強度運動、戒煙、加強知識學(xué)習(xí)儲備等均對認知改善有積極作用[33-34]。

4.2藥物治療 對于存在中重度無癥狀腦大動脈狹窄患者而言,卒中風(fēng)險較高,抗板治療對于預(yù)防卒中發(fā)作很有必要,臨床推薦使用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合預(yù)防3個月;對于已經(jīng)出現(xiàn)認知損害的患者來說,只能進行積極予以促智藥物干預(yù),稱為三級預(yù)防,與阿爾茨海默病不同,血管性認知障礙缺乏獲得許可的特異性治療。目前臨床上經(jīng)常使用的藥物以膽堿酯酶抑制劑為首選,常用藥物為多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀等,適用于輕中度認知障礙患者;N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑美金剛適用于中重度患者。尼莫地平是一種鈣離子阻滯劑、控制平滑肌的收縮,選擇性擴張腦血管、增強腦細胞活性、改善腦組織損傷,最終可改善認知功能[35]。奧拉西坦為腦代謝藥物,其抗腦缺氧作用可保護大腦免受外界多種刺激作用,改善認知。胞磷膽堿鈉、銀杏內(nèi)酯等有抗炎、腦保護等作用,也可改善腦功能,丁苯酞、長春西汀等可改善腦循環(huán)、促進側(cè)支建立,對患者的整體認知功能的改善有積極作用。

4.3手術(shù)治療 腦動脈狹窄后最顯著的影響就是腦灌注減少,其可導(dǎo)致后續(xù)一系列的病理改變。無癥狀腦動脈狹窄的最佳治療方案目前存在爭議,最佳藥物治療還是聯(lián)合CEA或頸內(nèi)動脈支架置入術(shù)(CAS)并無定論,但是藥物治療是基礎(chǔ)。目前CEA或CAS對認知的影響及獲益均尚無可靠證據(jù)[17,36-37]。

4.4其他治療 目前,出現(xiàn)一些新型的認知康復(fù)輔助治療方法,可能對認知功能有改善作用。每周3次、持續(xù)3個月的針刺治療可改善卒中后認知損害[38]。音樂療法可通過激活其學(xué)習(xí)過程所涉及的大腦區(qū)域,有效地增強認知功能區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能,提高大腦興奮性和神經(jīng)可塑性,增加認知儲備,從而改善認知功能。另外,通過動物模型觀察到,可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑 1-(1-丙酰哌啶-4-基)-3-[4(三氟甲氧基)苯基]脲、神經(jīng)元干擾素調(diào)節(jié)因子、內(nèi)皮祖細胞分泌的因子血管生成素、組氨酸、富馬酸二甲酯、有限暴露于環(huán)境富集、間歇性禁食、慢性遠隔缺血治療均可減輕明顯的神經(jīng)病理和認知損害,這些動物實驗得出的結(jié)論,為今后血管性認知障礙的研究提供了思路和方向,可能有助于今后特異性藥物的研發(fā)。

5 小結(jié)與展望

腦動脈狹窄造成的社會及家庭負擔(dān)日益加重,目前血管性認知障礙無特異性治療方案,重點在于高危人群血管危險因素的防治及血運重建恢復(fù)腦灌注等。越來越多的研究表明,腦側(cè)支循環(huán)的建立對腦血流動力學(xué)及腦血管事件臨床結(jié)局的重要性。對側(cè)支循環(huán)的評估有助于更好地篩選認知及卒中損害人群,可能會進一步擴大血運重建的適應(yīng)證,對卒中患者血運重建的獲益與否也可起輔助決策作用。此外,有研究發(fā)現(xiàn),重度腦動脈狹窄認知較輕中度良好,其可能與側(cè)支建立相關(guān)。對這一問題目前并沒有太多研究。因此,我們將來有必要進行大規(guī)模的多中心、隨機及長期隨訪研究來進一步明確腦側(cè)支循環(huán)建立的生理病理影響因素及其對認知功能的影響作用。