陳靜 吳濤 劉雪松

腫瘤是由體細(xì)胞基因組DNA突變驅(qū)動的復(fù)雜疾病，靶向這些突變的治療策略曾在部分癌癥中取得出色的治療效果，但大部分癌癥通過靶向治療，并不能取得長期有效的根治效果。近十年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T（chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受體T細(xì)胞）為代表的免疫治療策略給部分晚期、難治性腫瘤的治療帶來了革命性的突破。腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，不但取決于腫瘤細(xì)胞自身基因組發(fā)生的變異，也與其所處的微環(huán)境密切相關(guān)。其中，免疫細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的核心成分之一，腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的斗爭伴隨著腫瘤演化發(fā)展的全過程。

腫瘤最早出現(xiàn)在古希臘學(xué)者希波克拉底的描述中，他根據(jù)腫瘤的外部形狀將其命名為“karkinos”，在希臘語中是“螃蟹”的意思。當(dāng)時人們對腫瘤的認(rèn)識非常有限，這個命名僅僅是基于當(dāng)時醫(yī)療水平能夠診斷到的實體瘤的外觀特征，缺乏病理學(xué)的認(rèn)知。1863年，菲爾紹（R. Virchow）發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中除了腫瘤細(xì)胞外，還浸潤有大量淋巴細(xì)胞，由此將炎癥與癌癥聯(lián)系起來。數(shù)十年后，美國醫(yī)生科利（W. B. Coley）的一次偶然發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了免疫治療的先河。他發(fā)現(xiàn)部分腫瘤患者術(shù)后出現(xiàn)感染癥狀的同時，腫瘤病灶也隨之縮小甚至消失。他認(rèn)為這種現(xiàn)象表明，人體免疫系統(tǒng)不僅能夠清除細(xì)菌感染，還可以消滅腫瘤細(xì)胞。于是他用滅活細(xì)菌刺激骨肉瘤患者的免疫系統(tǒng)，使得腫瘤消退[1]，這是人類歷史上第一次對腫瘤免疫治療的系統(tǒng)研究。但限于當(dāng)時的醫(yī)療技術(shù)和理論水平，人們對免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的機(jī)制并不清楚。

20世紀(jì)初，有學(xué)者提出腫瘤細(xì)胞可能具有啟動免疫反應(yīng)的免疫原性。埃利希（P. Ehrlich）試圖通過注射滅活腫瘤細(xì)胞來治療腫瘤，可惜效果并不理想。1940年代，英國生物學(xué)家梅達(dá)沃（P. Medawar）在參與二戰(zhàn)的傷員身上發(fā)現(xiàn)，個體間的皮膚移植手術(shù)經(jīng)常出現(xiàn)排異反應(yīng)，他認(rèn)為這種異體皮膚移植物排異反應(yīng)是由主動免疫機(jī)制引起的。這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)也引發(fā)了腫瘤學(xué)家和免疫學(xué)家的思考，他們認(rèn)為異體皮膚移植排異反應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制可能與腫瘤在人體內(nèi)受到免疫攻擊的情況非常類似。于是，人們進(jìn)行了一系列實驗去研究腫瘤是如何激活免疫反應(yīng)的。到1957年，托馬斯（L. Thomas）和伯內(nèi)特（M. Burnet）正式提出腫瘤免疫監(jiān)視理論，即免疫系統(tǒng)能夠識別腫瘤表面的腫瘤特異性抗原并清除惡性腫瘤，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[2]。這是腫瘤免疫在理論上的重大突破，其重點(diǎn)是：腫瘤細(xì)胞具有免疫原性，免疫細(xì)胞可以識別腫瘤特異性抗原并攻擊腫瘤組織。但后來的研究發(fā)現(xiàn)，有部分腫瘤細(xì)胞會在各種因素作用下逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視，發(fā)展為臨床確診的腫瘤。

2002年，鄧恩（G. P. Dunn）和施萊伯（R. Schreiber）根據(jù)最新的腫瘤免疫學(xué)研究成果，發(fā)展了免疫監(jiān)視學(xué)說，提出免疫編輯假說：免疫系統(tǒng)控制腫瘤生長和塑造腫瘤免疫原性的動態(tài)過程，主要包括清除、平衡、逃逸三個階段[3]。這是目前腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域被廣泛認(rèn)可的理論。在清除階段，先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)共同識別并殺傷新形成的腫瘤細(xì)胞；少數(shù)存活下來的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入平衡階段，此時腫瘤生長受到限制但并未被完全清除；同時，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的持續(xù)選擇壓力及腫瘤細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性，選擇出免疫原性低、能逃避免疫識別和破壞的腫瘤亞克隆。經(jīng)過免疫編輯的腫瘤亞克隆進(jìn)入逃逸階段，其生長不受限制，最終形成臨床可檢測到的腫瘤組織。

腫瘤免疫編輯是一個持續(xù)的過程，不僅發(fā)生于腫瘤發(fā)展過程中，也出現(xiàn)在免疫治療期間。有臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抗PD-L1治療可以改變腫瘤突變譜，降低產(chǎn)生新抗原（腫瘤細(xì)胞突變產(chǎn)生的可激活免疫反應(yīng)的非自身多肽）的腫瘤亞克隆突變的數(shù)量。盡管在接受免疫治療的小鼠和患者中都可以檢測到免疫編輯的信號，但在未接受免疫治療的患者中，腫瘤細(xì)胞是否受到免疫編輯的負(fù)選擇效應(yīng)（即免疫編輯清除階段的信號），這個問題目前存在爭議。目前主要通過兩種方法研究這個問題：基于突變模式的方法和基于克隆頻率的方法。

基于突變模式的方法認(rèn)為，與中性突變相比，能夠改變適應(yīng)性的突變具有不同的突變頻率。其中，廣泛使用的選擇壓力檢測方法是，將同義突變數(shù)量除以非同義突變數(shù)量（dN/dS），根據(jù)各自的發(fā)生概率進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；dN/dS>1就是正選擇，dN/dS<1導(dǎo)致負(fù)選擇。該方法的關(guān)鍵在于，選擇一個基因組上不受免疫系統(tǒng)選擇的對照區(qū)域，但實際研究中很難選擇到一個嚴(yán)格意義上完全不受選擇的區(qū)域作為對照，因此定量的選擇信號常常被低估。

基于克隆頻率的方法是：在中性演化條件下，可以通過群體遺傳學(xué)理論推導(dǎo)出突變的等位基因頻率應(yīng)該遵循冪律分布。通過比較實際突變的等位基因頻率累積分布與理論中性演化分布之間的差異，可以檢測是否存在選擇壓力。然而，這種方法的使用受到限制，因為它需要在有限的亞克隆頻率范圍內(nèi)應(yīng)用于突變。此外，對于與中性演化分布偏差檢驗的準(zhǔn)確性存在質(zhì)疑。另外，這種方法無法單獨(dú)在單個樣本中檢測新抗原介導(dǎo)的負(fù)選擇。

筆者團(tuán)隊研發(fā)的基于癌細(xì)胞比例（cancer cell fraction）分布模式的新方法[4]，可為個體提供穩(wěn)定的免疫編輯定量數(shù)據(jù)，并證明免疫編輯清除信號在未經(jīng)免疫治療的癌癥基因組中是普遍存在的。

免疫細(xì)胞識別并殺傷腫瘤細(xì)胞涉及多個步驟：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生“非自身”蛋白肽，呈遞到自身細(xì)胞表面或被專職的抗原呈遞細(xì)胞捕獲后呈遞；免疫細(xì)胞識別該蛋白肽，并被激活；免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞。該過程中的任何異常都可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，即免疫逃逸機(jī)制大致有：①抗原呈遞功能缺陷；②T細(xì)胞識別與激活過程異常；③腫瘤自身免疫原性的降低；④基因組DNA復(fù)雜變異導(dǎo)致未知機(jī)制的免疫逃逸。

腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的“非自身”多肽經(jīng)過蛋白酶體降解后，通過抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TAP）進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并與I類主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex， MHC-I）結(jié)合，經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面；除MHC-I分子途徑外，腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞死亡后釋放的癌抗原，被抗原呈遞細(xì)胞如樹突細(xì)胞捕獲，遷移到引流淋巴結(jié)后，樹突細(xì)胞可通過 MHC-II類分子途徑進(jìn)行抗原呈遞。抗原呈遞過程中發(fā)生異常，如B2M基因的突變、TAP1基因的突變或丟失、MHC分子的丟失等，都可能使腫瘤細(xì)胞無法呈遞抗原，導(dǎo)致無法被T細(xì)胞識別。

當(dāng)抗原被成功呈遞到細(xì)胞表面后，T細(xì)胞識別這些抗原并被激活。其過程涉及共刺激和共抑制這兩種信號：共刺激涉及T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）與MHC-肽復(fù)合物的結(jié)合，以及共刺激分子之間的相互作用，如果這些受體發(fā)生了變異，就會影響T細(xì)胞的激活。此外，正常組織中機(jī)體為避免免疫系統(tǒng)過度激活，會有一些共抑制信號平衡T細(xì)胞的激活，狡猾的腫瘤細(xì)胞會利用這種機(jī)制進(jìn)行逃逸。比如T細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1， PD-1）是T細(xì)胞活化的抑制分子之一，而腫瘤細(xì)胞則在其表面表達(dá)配體PD-L1，PD-L1與PD1結(jié)合后就抑制了T細(xì)胞活性，即抑制了抗腫瘤免疫。

免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞因經(jīng)刺激而合成分泌的一類具生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)——細(xì)胞因子，在T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的過程中也發(fā)揮著重要作用。比如，干擾素γ（IFN-γ）是一種具有促細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)免疫能力的細(xì)胞因子，可上調(diào)抗原遞呈和MHC表達(dá)，在識別抗原后，CD8+T細(xì)胞釋放細(xì)胞溶解顆粒和IFN-γ，引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。而腫瘤細(xì)胞中的IFN-γ受體和下游效應(yīng)基因，經(jīng)常發(fā)生體細(xì)胞突變或者表觀遺傳修飾的改變，使得這類細(xì)胞因子無法發(fā)揮作用。

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抗原肽免疫原性降低的原因包括多方面，如蛋白酶體剪切效率下降、MHC分子親和力降低、與TCR相互作用改變等，這些都可能降低被T細(xì)胞識別的概率。此外，腫瘤細(xì)胞還可能通過多種途徑降低抗原肽的免疫原性，例如化學(xué)修飾（如糖基化）或表觀遺傳機(jī)制，以減少抗原肽的表達(dá)。例如，腫瘤細(xì)胞中的組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（SETDB1）通常會過度表達(dá)，從而抑制轉(zhuǎn)座子源抗原的表達(dá)。另外，腫瘤細(xì)胞的復(fù)雜基因變異也可能導(dǎo)致免疫逃逸。筆者團(tuán)隊最近發(fā)現(xiàn)含有染色體外環(huán)狀DNA（extrachromosomal DNA， ecDNA）的腫瘤樣本中，免疫細(xì)胞浸潤顯著低于不含ecDNA的腫瘤[5]；也有研究揭示了腫瘤非整倍性可能是通過上調(diào) PD-L1 表達(dá)和抑制瘤內(nèi) CD8+T細(xì)胞反應(yīng)等來逃避免疫監(jiān)視，但是這些復(fù)雜DNA變異導(dǎo)致免疫逃逸的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

20世紀(jì)末和21世紀(jì)初，在腫瘤免疫理論和免疫細(xì)胞基礎(chǔ)日漸充實后，腫瘤免疫治療飛速發(fā)展。首先進(jìn)入臨床實驗的是細(xì)胞因子療法和過繼性細(xì)胞療法。1972年，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院首次鑒定出淋巴細(xì)胞激活因子IL-2對T細(xì)胞增殖和分化有至關(guān)重要的意義，使得體外培養(yǎng)大量T細(xì)胞成為可能。之后，國際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer， IARC）率先使用T浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes， TIL）治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[6]，他們將從癌組織活檢中分離出的T淋巴細(xì)胞用IL-2大幅擴(kuò)增，然后將其與高劑量IL-2同時靜脈注入同一患者體內(nèi)。但由于缺少特異性，臨床效果并不佳。由于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性和對腫瘤反應(yīng)模式的不確定性，以及對免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用機(jī)制認(rèn)識不夠，限制了這些早期研究的成功。

如前所述，機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)依賴于T細(xì)胞共刺激和共抑制信號的平衡，而癌細(xì)胞常常利用這些信號來逃避免疫攻擊。因此免疫治療的重點(diǎn)在于，重新激活抗腫瘤免疫細(xì)胞，防止腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。代表性的方法包括免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint）阻斷療法和CAR-T療法。

免疫檢查點(diǎn)屬于共抑制信號。通過阻斷免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的活性，來抑制腫瘤生長，其發(fā)展是通過靶向CTLA-4/B7-1/2和PD-1/PD-L1這兩條免疫檢查點(diǎn)通路開始的。2011年，第一個抗CTLA-4抗體——伊匹單抗（iplimumab）被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。之后10年內(nèi)，多種免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物不斷問世，最為矚目的是PD-1及其配體PD-L1單抗。它們的臨床應(yīng)用革新了免疫治療的范式，尤其是在黑色素瘤患者中取得了振奮人心的療效。這些患者接受PD-1聯(lián)合或不聯(lián)合抗CTLA-4治療后，可見的腫瘤轉(zhuǎn)移灶完全消失，5年隨訪中復(fù)發(fā)的風(fēng)險低于10% [7]。免疫檢查點(diǎn)抑制療法最成功的一點(diǎn)在于，即使停止治療也能得到長期緩解，這在傳統(tǒng)癌癥治療中是完全不敢想象的。這一具劃時代意義的免疫治療策略讓它的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)者艾利森（J. P. Alison）和本庶佑（T. Honjo）榮獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

另一代表性免疫治療策略CAR-T細(xì)胞療法，是一種創(chuàng)新性免疫細(xì)胞治療方式：將患者體內(nèi)的T細(xì)胞，經(jīng)過基因修飾后表達(dá)嵌合抗原受體，嵌合抗原受體直接與腫瘤表面的靶抗原進(jìn)行特異性識別與結(jié)合，使T細(xì)胞的激活繞過了TCR和MHC的識別過程，因而不再受到MHC的限制，從根本上克服腫瘤細(xì)胞通過常見的下調(diào)MHC分子的免疫逃逸問題。在2010年，瓊（C. June）將這一療法引入臨床試驗階段，成功治愈了多名白血病患者，開創(chuàng)了細(xì)胞和基因治療新時代。研究人員通過不斷加強(qiáng)CAR設(shè)計和優(yōu)化細(xì)胞加工工藝，該法顯示出越來越顯著的臨床效果。CAR-T細(xì)胞療法不僅作為一線治療藥物，在白血病上實現(xiàn)90%以上的緩解率，也在實體瘤治療中大放異彩，陽性復(fù)發(fā)肝癌患者在接受治療后病灶明顯縮小，部分病灶甚至全部消退。

除了免疫檢查點(diǎn)抑制療法和CAR-T細(xì)胞療法，還有其他多種免疫治療策略正在蓬勃發(fā)展。其中包括抗體藥物和腫瘤疫苗。比如新興的雙特異性抗體，能引導(dǎo)免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用，減少對正常細(xì)胞的影響，實現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)打擊；個性化新抗原疫苗已成為腫瘤疫苗研究的重要方向，且在臨床測試中也展現(xiàn)出顯著的治療效果。

腫瘤免疫微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用所構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。隨著免疫基因組、免疫蛋白組以及其他能反映腫瘤免疫狀態(tài)的多組學(xué)數(shù)據(jù)的增加，結(jié)合高性能計算和人工智能技術(shù)，我們有望利用人工智能技術(shù)識別這些復(fù)雜模式，從而為臨床提供指導(dǎo)。目前，人工智能在腫瘤免疫領(lǐng)域的應(yīng)用主要包括：新抗原的預(yù)測、TCR序列的篩選與優(yōu)化，以及免疫治療效果的預(yù)測。

新抗原是腫瘤疫苗的關(guān)鍵靶點(diǎn)，對它的預(yù)測是免疫治療計算方法的重大挑戰(zhàn)，只有少數(shù)突變具有真正的免疫原性。因此利用人工智能預(yù)測新抗原可以幫助縮小疫苗設(shè)計或者體外 T細(xì)胞識別實驗的評估范圍。多肽與MHC的結(jié)合是免疫識別的關(guān)鍵步驟，近年來逐步積累起來的抗原-MHC親和力數(shù)據(jù)、高通量質(zhì)譜洗脫數(shù)據(jù)，使得利用人工智能模型進(jìn)行親和力預(yù)測成為可能，其中應(yīng)用最廣泛的是NetMHCpan模型[8]，它通過多層人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，利用多肽和MHC的親和力數(shù)據(jù)和質(zhì)譜洗脫數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練。但是與MHC結(jié)合不能保證激活T細(xì)胞，因此，最近有些研究對直接預(yù)測多肽的免疫原性進(jìn)行了探索，比如DeepImmuno模型利用貝葉斯框架從實驗數(shù)據(jù)中得到連續(xù)的免疫原性值，使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)直接預(yù)測多肽的免疫原性。然而，目前具有免疫原性的數(shù)據(jù)比較少，為了解決這個問題，筆者團(tuán)隊采用遷移學(xué)習(xí)策略結(jié)合長短期記憶循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（LSTM），實現(xiàn)了對 MHC-II 類抗原肽免疫原性的高精度預(yù)測[9]。

TCR工程化T細(xì)胞（T-cell receptor-engineered T cell， TCR-T）治療的關(guān)鍵在于篩選和鑒定能夠特異性結(jié)合靶點(diǎn)抗原的TCR 序列，而已知的 TCR 序列范圍是巨大的，可以利用人工智能模型加速篩選。pMTnet [10]通過遷移學(xué)習(xí)的策略，分別使用自編碼器和 LSTM對TCR序列和抗原肽-MHC復(fù)合體序列（pMHC）進(jìn)行編碼，然后融合這兩部分信息來預(yù)測TCR和pMHC分子的親和力，利用該類模型可以在給定抗原的情況下得到候選TCR的親和力排名，從而幫助篩選出合適的TCR序列做進(jìn)一步的驗證。除了篩選直接使用已知的TCR序列之外，也可對現(xiàn)有 TCR序列進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，甚至生成全新的性能更優(yōu)的TCR序列，以ChatGPT為代表的生成式人工智能大模型將來在這個領(lǐng)域可能大有可為。

限制腫瘤免疫的主要問題包括患者選擇和治療反應(yīng)的預(yù)測。如果能前瞻性地識別最能從特定治療計劃中受益的患者，就可降低不良臨床結(jié)果和高治療成本的風(fēng)險，治療過程中盡早確定患者的治療反應(yīng)性，對臨床醫(yī)生考慮是否需要修改治療計劃也是至關(guān)重要的。人工智能模型可以用來預(yù)測與免疫治療效果相關(guān)的生物標(biāo)志物，從而對患者進(jìn)行區(qū)分。組學(xué)數(shù)據(jù)的逐步積累使得利用組學(xué)或其他臨床數(shù)據(jù)直接預(yù)測患者的免疫治療反應(yīng)成為可能。

近年來，腫瘤免疫治療是腫瘤治療領(lǐng)域的革命性突破，能夠給部分晚期腫瘤患者帶來疾病治愈的希望。然而，當(dāng)前免疫治療的有效性和適用范圍仍需提升。研究腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間深層次相互作用的腫瘤免疫理論在最近一個世紀(jì)也發(fā)生了演變，深入研究腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間的互作機(jī)制有助于開發(fā)新的免疫治療策略，以及提升現(xiàn)有免疫治療的適用范圍和治療效果。未來結(jié)合了大數(shù)據(jù)分析、人工智能的個性化精準(zhǔn)免疫治療有望為免疫治療研究帶來新的突破，從而讓更多的癌癥患者受益免疫治療效果。

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