蘇 妍, 高 慧, 張 艷, 于四勇

(河北省唐山市婦幼保健院 內(nèi)科, 河北 唐山, 063008)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前和未來的主要公共衛(wèi)生問題之一,據(jù)世界衛(wèi)生組織預測,至2060年每年死于COPD及其相關(guān)疾病的患者可能超過540萬例[1-2]。COPD患者每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重,即急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD), 一旦診治不及時,極易引起呼吸衰竭甚至死亡[3]。研究[4]表明,炎癥反應和血液流變學異常變化可介導AECOPD患者肺部局部氧化應激性損傷,加重肺功能障礙,影響疾病轉(zhuǎn)歸。血小板與淋巴細胞比值(PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、紅細胞體積分布寬度(RDW)、中性粒細胞與單核細胞乘積(NMP)均可反映機體炎性反應及氣流受限程度,是目前診斷AECOPD的常用實驗室指標[5-6], 但目前尚不明確其能否評估短期內(nèi)急性加重或死亡的風險。本研究基于血清PLR、NLR、RDW、NMP和急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分構(gòu)建AECOPD患者預后預警模型及評分標準,以期幫助臨床醫(yī)師及早識別風險并采取有效防治措施,進而改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取2020年1月—2022年1月唐山市婦幼保健院收治的359例AECOPD患者作為研究對象。納入標準: ① 符合AECOPD診斷標準,結(jié)合血氣分析、肺部CT和血常規(guī)檢查結(jié)果確診者[7]; ② 知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書者。排除標準: ① 有其他呼吸系統(tǒng)疾病(活動性肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺炎)者; ② 有嚴重精神疾病,無法配合研究者; ③ 免疫抑制狀態(tài)者; ④ 肝腎功能異常者; ⑤ 臨床資料缺失者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集: 采用自制調(diào)查問卷收集研究對象的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、過去1年急性加重次數(shù)、吸煙史、舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肺功能分級、低蛋白血癥、呼吸衰竭、肺動脈高壓、機械通氣等情況。APACHEⅡ包括急性生理學評分、年齡、慢性健康狀況3個維度,總分0～71分,分值越高表示病情越嚴重[8]。

1.2.2 實驗室指標檢測: 入院當天分別采集患者4 mL靜脈血,平均分為2份。取2 mL行離心處理,應用全自動血分析儀(南京貝登醫(yī)療股份有限公司, BC-5000)檢測中性粒細胞、淋巴細胞、血小板數(shù)量、單核細胞、RDW,計算NLR、PLR、NMP; 另取2 mL行肝素抗凝,使用流式細胞儀(美國BD公司, FACS Calibur)檢測程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性細胞死亡蛋白配體-1(PD-L1)。采集0.5 mL橈動脈血,使用血氣分析儀(美國Instrumentation Laboratory公司, GEM Premie 3000型)檢測動脈血氧分壓[pa(O2)]、動脈血二氧化碳分壓[pa(CO2)]。

1.2.3 預后評估: 患者均接受相同治療與干預措施,包括控制性吸氧和糖皮質(zhì)激素、廣譜抗生素、支氣管擴張劑治療等。出院后6個月進行電話或門診隨訪,終點事件為再次出現(xiàn)急性加重或死亡。

1.2.4 質(zhì)量控制: 臨床研究人員對患者進行問卷檢查、體格檢查,醫(yī)院中心實驗室檢測實驗室指標。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料和實驗室指標比較

根據(jù)出院后6個月隨訪結(jié)果,將359例AECOPD患者分為預后良好組190例和預后不良組169例。2組患者過去1年急性加重次數(shù)、APACHEⅡ評分、NLR、PLR、RDW、NMP、PD-1、PD-L1、低蛋白血癥情況比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 2組性別、年齡、BMI、DBP、SBP、HbA1c、肺功能分級、吸煙史、呼吸衰竭、肺動脈高壓、機械通氣、pa(O2)、pa(CO2)情況比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者臨床資料和實驗室指標比較

2.2 AECOPD患者預后的多因素Logistic回歸分析

以AECOPD患者預后情況為因變量(預后不良=1, 預后良好=0), 以表1中差異有統(tǒng)計學意義的指標為自變量,納入Logistic回歸方程進行分析。分析結(jié)果顯示, APACHEⅡ評分、PLR、NLR、RDW、NMP是AECOPD患者預后不良的獨立影響因素(P<0.05), 見表2。

表2 AECOPD患者預后的多因素Logistic回歸分析

2.3 列線圖預警模型構(gòu)建

基于表2結(jié)果構(gòu)建AECOPD患者預后不良的列線圖預警模型,每個變量均各自分配特定分數(shù),所有變量分數(shù)相加的總分對應預后不良發(fā)生風險,見圖1。例如某AECOPD患者年齡63歲, APACHEⅡ評分、PLR、NLR、RDW、NMP分別為15分、200、7、15%、2.6, 對應分值分別為50、55、58、52、51分,總分266分,對應預后不良風險預測值約為86%。

圖1 AECOPD患者預后不良的列線圖預警模型

2.4 列線圖預測模型的風險分層

將列線圖預警模型轉(zhuǎn)化為簡易評分工具即AECOPD患者預后不良評分表(表3), 預測個體患者危險評分,采用遞歸分割分析方法將患者預后情況分為2個危險級別,即低風險(總分0～5分)和高風險(總分6～10分)。本研究中,高風險、低風險患者分別為160、199例,高風險患者中預后不良者96例(預后不良率60.00%), 低風險患者中預后不良者73例(預后不良率36.68%), 高風險患者的預后不良率高于低風險患者,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=18.292,P<0.001)。

表3 AECOPD患者預后不良評分表 分

2.5 AECOPD患者預后預警模型的前瞻性驗證

將本研究列線圖預測模型風險分層評分表轉(zhuǎn)化為應用軟件,導入科室電子系統(tǒng),對其應用效果進行為期2個月的前瞻性驗證,共納入AECOPD患者60例,其中預后不良27例。ROC曲線顯示, AECOPD患者預后不良評分表預測預后不良的AUC為0.902(95%CI: 0.899～1.000), 敏感度、特異度分別為85.18%、93.93%, 見圖2。

圖2 AECOPD患者預后不良評分表預測預后不良的ROC曲線

3 討 論

全球范圍內(nèi),AECOPD發(fā)病率呈持續(xù)增長趨勢,約13%的患者1年內(nèi)入院診治次數(shù)多達6次,若未采取有效的治療措施,極易并發(fā)呼吸暫停綜合征、呼吸衰竭,增加死亡風險[9-11]。合理預測AECOPD患者預后,對制訂科學的治療方案和改善患者預后意義重大。本研究中,單因素分析結(jié)果顯示有9個變量可能會影響AECOPD患者預后,但多因素分析結(jié)果顯示AECOPD患者預后不良的影響因素僅涉及APACHEⅡ評分、PLR、NLR、RDW、NMP這5個變量。

相關(guān)研究[12-13]顯示, AECOPD患者預后不良風險隨著APACHEⅡ評分的增加而增加,與本研究結(jié)論相符。APACHEⅡ是評估患者病情嚴重程度的重要工具,分值越高提示病情越重,預后越差。需要注意的是, APACHEⅡ評分屬于主觀性指標,難以直接觀察,易受被測者主觀影響,應與客觀指標補充使用,互為驗證[14]。RDW是全血細胞計數(shù)的重要組成部分, RDW值與COPD密切相關(guān),可用于評估COPD病情嚴重程度,推測RDW升高與患者體內(nèi)過度血氧代謝紊亂有關(guān),即缺氧引起血管壁重構(gòu)、血管收縮,損害紅細胞結(jié)構(gòu)與功能,增加紅細胞異質(zhì)性,進而導致RDW水平升高[15]。既往研究[16]主要探討RDW與AECOPD患者病情的關(guān)系,本研究發(fā)現(xiàn)RDW是AECOPD患者預后的預測因子,其過表達提示預后不良高風險,可指導臨床醫(yī)師制訂合理的治療方案,進而改善患者預后。資料[1]顯示,肺實質(zhì)、氣道及肺血管慢性炎癥是AECOPD的特征性改變,參與炎癥反應的主要細胞包括中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞,可釋放中性粒細胞蛋白酶,引起慢性黏液高分泌狀態(tài),破壞肺實質(zhì),隨著病情進展,急性加重發(fā)生頻率增加,甚至可引起死亡。NLR、PLR均為炎癥生物標志物,相較于單純細胞計數(shù)分類,可更為準確地反映機體炎癥損傷和健康狀況。既往研究[17-18]報道, NLR、PLR越高,COPD患者急性加重和死亡風險越高,與本研究結(jié)論相近,提示NLR、PLR對AECOPD患者預后不良具有良好的預測價值。中性粒細胞活化與聚集是AECOPD炎癥反應的重要環(huán)節(jié),其值升高對AECOPD疾病進展具有預測價值,單核細胞可分泌多種促炎因子,刺激炎癥級聯(lián)反應,加劇肺實質(zhì)損傷,導致AECOPD病情惡化,而NMP是中性粒細胞與單核細胞的乘積,評估價值相較于單純細胞分類計數(shù)更強[19]。本研究發(fā)現(xiàn),高NMP患者發(fā)生預后不良的風險是低NMP患者的11.289倍,說明檢測NMP水平有助于了解AECOPD患者預后情況,可指導臨床診治。

本研究單因素分析結(jié)果顯示, 2組患者PD-1、PD-L1、低蛋白血癥差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。PD-1主要分布于T細胞、B細胞等免疫細胞表面, PD-L1是PD-1的配體,分布廣泛,可在多種組織中參與免疫應答調(diào)節(jié)。相關(guān)研究[20]表明, AECOPD患者外周血PD-1、PD-L1表達水平均高于健康者,且與支氣管感染頻繁程度、咳痰量密切相關(guān),是AECOPD患者預后的獨立影響因素。AECOPD的發(fā)生可激活外周血T細胞,促進T細胞內(nèi)高表達PD-1與PD-L1結(jié)合,抑制T細胞功能,誘發(fā)機體炎癥反應,促進病情進展。低蛋白血癥可引起呼吸肌萎縮,導致通氣和換氣功能障礙,最終誘發(fā)呼吸衰竭,還可降低機體免疫力,誘發(fā)肺部感染,延長住院時間,增加不良預后風險。本研究還發(fā)現(xiàn),預后不良組過去1年急性加重次數(shù)多于預后良好組,考慮與過去1年急性加重次數(shù)越多, AECOPD患者病情越嚴重有關(guān)。然而,本研究多因素分析未發(fā)現(xiàn)PD-1、PD-L1、低蛋白血癥、過去1年急性加重次數(shù)與患者預后的關(guān)聯(lián)性,具體原因有待后續(xù)進一步探討。

本研究利用問卷收集AECOPD患者的相關(guān)資料,結(jié)合Logistic回歸方程篩選預后不良影響因素,構(gòu)建定量化預后不良預警模型及評分標準,旨在幫助臨床醫(yī)師識別高危人群并采取更具針對性的措施,提高醫(yī)療資源利用率。本研究對AECOPD患者預后預警模型進行前瞻性驗證發(fā)現(xiàn),預測敏感度、特異度分別為85.18%、93.93%, 說明AECOPD患者預后預警模型及評分標準具有良好的預測價值,且具有一定科學性和實用性,可幫助醫(yī)務人員在患者入院初期及時做出評估與管理決策。

綜上所述,基于APACHEⅡ評分和PLR、NLR、RDW、NMP構(gòu)建AECOPD患者預后預警模型及評分標準,可幫助臨床醫(yī)師有效鑒別預后不良高危人群并制訂合理診治措施,促進患者預后改善。然而本研究病例均來自一家醫(yī)院,病例代表性不足,且樣本量偏少,結(jié)果可能存在一定局限性,未來還需進一步開展多中心大樣本量研究對預警模型及評分標準進行效果驗證和優(yōu)化。