周恒，張博，王小哲，程艷波，劉宏霞

河南省人民醫(yī)院/鄭州大學人民醫(yī)院兒科，鄭州 450000

淋巴瘤是臨床上常見的淋巴組織惡性病變，屬于免疫系統(tǒng)疾病，惡性淋巴瘤多以非霍奇金淋巴瘤為主[1-2]。惡性淋巴瘤患兒多以淋巴結(jié)進行性腫大、發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，且大多呈無痛性，隨著疾病進展，淋巴瘤會侵犯其他器官或組織，甚至導(dǎo)致多種器官衰竭。因此，惡性淋巴瘤的早發(fā)現(xiàn)、早治療具有非常重要的意義[3-4]。目前，環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案是惡性淋巴瘤的一線化療方案，但不良反應(yīng)明顯，且部分患兒效果不明顯，還可能會出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，需要尋找更加有效的治療方案[5]。利妥昔單抗是臨床常見的抗CD20藥物，對淋巴瘤具有特異性作用，但是關(guān)于利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤患兒的臨床研究較少[6]。本研究探討利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案化療對惡性淋巴瘤患兒的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年2 月至2019 年10 月河南省人民醫(yī)院收治的惡性淋巴瘤患兒的病歷資料。納入標準：①符合《兒童實體腫瘤診療指南》[7]中惡性淋巴瘤的診斷標準；②經(jīng)病理檢查確診為惡性淋巴瘤；③入院前未接受過放化療等抗腫瘤治療；④對化療藥物過敏。排除標準：①合并語言功能障礙，無正常溝通能力；②合并肝腎等器官功能不全；③合并其他惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標準，本研究納入80 例患兒，根據(jù)治療方式的不同將患兒分為對照組（n=36）和觀察組（n=44），對照組患兒采取CHOP 方案化療，觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上給予利妥昔單抗治療。對照組中，男22 例，女14 例；年齡3～13 歲，平均（8.35±1.23）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為 14.28～21.47 kg/m2，平均（18.18±1.26）kg/m2；病程4～14 個月，平均（8.16±1.33）個月。觀察組中，男27 例，女17 例；年齡3～13歲，平均（8.29±1.18）歲；BMI 為14.22～21.41 kg/m2，平均（18.11±1.19）kg/m2；病程4～14 個月，平均（8.25±1.27）個月。兩組患兒的性別、年齡、BMI、病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患兒家屬均知情同意。

1.2 治療及干預(yù)方法

對照組患兒采取CHOP 方案化療：第1 天，表柔比星60 mg/m2、環(huán)磷酰胺750 mg/m2、長春新堿1.5 mg/m2，靜脈滴注；第5 天，潑尼松60 mg/m2，靜脈滴注；3 周為1 個療程，持續(xù)治療2 個療程。

觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上給予利妥昔單抗治療，CHOP 方案化療與對照組相同，第1 天，利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注；3 周為1 個療程，持續(xù)治療2 個療程。

兩組患兒均予以羅伊適應(yīng)模式干預(yù)：囑家屬對患兒飲食進行合理營養(yǎng)搭配，以高蛋白、富含維生素食物為主，避免進食刺激性食物，多食用新鮮蔬菜、水果，加強患兒營養(yǎng)，提高患兒對化療的耐受度；依據(jù)患兒身體狀況，制訂科學的鍛煉計劃，在患兒家屬陪同下進行鍛煉，運動強度需遵從循序漸進原則，以患兒微微出汗為宜，避免過度勞累，保持病房環(huán)境溫馨、舒適，保證患兒充足睡眠，引導(dǎo)病區(qū)患兒參與集體活動，互相交流釋放情感，保持患兒心態(tài)積極向上；保持與患兒及家屬密切交流，動態(tài)掌握患兒的心理狀態(tài)，找出癥結(jié)所在，引導(dǎo)家屬適當鼓勵患兒，必要時邀請心理醫(yī)師進行干預(yù)；通過健康手冊、宣教短視頻等方式向患兒及家屬普及疾病相關(guān)知識和化療的重要意義，指導(dǎo)患兒家屬應(yīng)對化療藥物不良反應(yīng)；化療結(jié)束后通過電話、微信等方式對患兒進行為期3 年的隨訪，囑患兒家屬及時帶患兒復(fù)診，若有不適及時就診。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床療效。采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[8]評價兩組患兒的臨床療效。完全緩解：腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個月；部分緩解：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少持續(xù)1 個月；疾病穩(wěn)定：腫瘤病灶最大徑之和減少﹤30%或增加﹤20%；疾病進展：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標志物水平。治療前后分別抽取兩組患兒清晨空腹肘靜脈血5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑為8 cm，取上層血清置于-40 ℃冰箱中備用，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）及血小板衍生生長因子-BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）水平。③血常規(guī)指標。血液采集方法同②，應(yīng)用全自動血液分析儀檢測白細胞（white blood cell，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）水平。④臟器功能異常情況。檢查兩組患兒肝功能、腎功能、心臟超聲及甲狀腺功能異常情況。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細胞減少、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱。⑥預(yù)后情況。兩組患兒均隨訪3 年，記錄兩組患兒生存和腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患兒的總有效率為63.64%（28/44），明顯高于對照組患兒的33.33%（12/36），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.273，P=0.007）。（表1）

表1 兩組患兒的臨床療效[n（%）]*

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患兒TNF-α、PDGF-BB 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患兒TNF-α、PDGF-BB 水平均低于本組治療前，觀察組患兒TNF-α、PDGF-BB 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患兒腫瘤標志物水平的比較

2.3 血常規(guī)指標的比較

治療前，兩組患兒WBC、Hb、PLT 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患兒WBC 水平均低于本組治療前，Hb、PLT 水平均高于本組治療前，觀察組患兒WBC 水平低于對照組，Hb、PLT 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患兒血常規(guī)指標的比較

2.4 臟器功能異常情況的比較

兩組患兒肝功能異常、腎功能異常、心臟超聲異常、甲狀腺功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。（表4）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率為36.36%（16/44），與對照組患兒的30.56%（11/36）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.299，P=0.585）。（表5）

表5 兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.6 預(yù)后情況的比較

隨訪3 年，兩組均無失訪病例，兩組患兒的3年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；觀察組患兒的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表6）

表6 隨訪3 年兩組患兒預(yù)后情況的比較[n（%）]

3 討論

根據(jù)腫瘤細胞的來源可將淋巴瘤分為B 細胞淋巴瘤、T 細胞淋巴瘤和自然殺傷（natural killer，NK）/T 細胞淋巴瘤3 種基本類型，其臨床表現(xiàn)及個體化分層治療均較為復(fù)雜，屬于難治性腫瘤[9]。惡性淋巴瘤的病因尚未明確，一般認為與病毒感染、放射線、化學藥物及自身免疫系統(tǒng)疾病有關(guān)[10]。惡性淋巴瘤是小兒惡性腫瘤中較為常見的一種，近年來，惡性淋巴瘤的發(fā)病率呈升高趨勢，嚴重威脅患兒的生命健康[11]。因此，惡性淋巴瘤的治療方案一直是臨床研究的重點。

對于惡性淋巴瘤，單純抗生素治療無效，手術(shù)、放化療、免疫治療、基因治療等是惡性淋巴瘤患兒的主要治療方式，免疫治療、基因治療由于受經(jīng)濟、醫(yī)療資源的限制，不能廣泛普及；手術(shù)的適應(yīng)證較為局限，且手術(shù)治療并不能徹底根治淋巴瘤，且大多數(shù)年齡較小的患兒對手術(shù)不耐受；化療是惡性淋巴瘤的重要治療方案，且多數(shù)患兒在接受其他治療方案后，還需要進行化療[12-14]。CHOP方案是各種惡性淋巴瘤的一線化療方案，環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松聯(lián)合應(yīng)用時具有較強的抗腫瘤作用，且能夠發(fā)揮協(xié)同作用[15]。其中，環(huán)磷酰胺主要通過介導(dǎo)氮芥類衍生物的生成發(fā)揮作用，其可通過干擾腫瘤細胞的細胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用；環(huán)磷酰胺是一種免疫抑制劑，能夠通過減少T 細胞和B 細胞發(fā)揮免疫抑制作用，多用于免疫系統(tǒng)疾病的治療，對淋巴瘤具有雙重抗腫瘤作用[16]。表柔比星是多柔比星的同分異構(gòu)體，屬于抗生素類藥物，能夠通過抑制DNA 復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄干擾腫瘤細胞的細胞周期，抑制腫瘤細胞生長和增殖，且與多柔比星相比，表柔比星的心臟毒性更小[17]。長春新堿能夠抑制腫瘤細胞有絲分裂，并抑制微管蛋白合成，促使腫瘤細胞變圓，包膜變厚，且脫落成懸浮態(tài)，從而促使腫瘤細胞凋亡[18]。潑尼松能夠降低毛細血管通透性，抑制結(jié)締組織增生和炎性介質(zhì)流出，發(fā)揮抗炎作用，且潑尼松具有免疫抑制作用[19]。大多數(shù)惡性淋巴瘤中表達CD20抗原，而原始B 細胞卻不表達CD20 抗原，化療后表達CD20 抗原的B 細胞被殺死，而新生的B 細胞會繼續(xù)重建細胞群，可能導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，因此，需要找到新的治療方案彌補CHOP方案的局限[20]。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，常用于B 細胞非霍奇金淋巴瘤的治療，能夠特異性地與CD20 抗原結(jié)合，誘導(dǎo)B 細胞溶解，抑制B 細胞成熟及增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；利妥昔單抗的活性較強，細胞周期因素無法對利妥昔單抗造成影響，耐藥性較強的B細胞對利妥昔單抗具有較高的敏感性；因此，利妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療惡性淋巴瘤可顯著提高臨床療效，且可預(yù)防疾病復(fù)發(fā)[21-22]。研究顯示，血清TNF-α、PDGF-BB 水平與惡性淋巴瘤的進展有關(guān)，隨著疾病進展，血清TNF-α、PDGF-BB水平升高[23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組（P﹤0.01）；治療后，兩組患兒TNF-α、PDGF-BB、WBC 水平均低于本組治療前，Hb、PLT 水平均高于本組治療前，觀察組患兒TNFα、PDGF-BB、WBC 水平均低于對照組，Hb、PLT 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）；兩組患兒肝功能異常、腎功能異常、心臟超聲異常、甲狀腺功能異常發(fā)生率及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）；隨訪3 年，觀察組患兒的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對照組（P﹤0.05）。提示利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案化療可提高惡性淋巴瘤患兒的治療效果，改善血常規(guī)指標，降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率及臟器功能損害。分析原因在于，利妥昔單抗與CHOP 方案聯(lián)合使用可發(fā)揮雙重抗腫瘤作用，效果更為顯著。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 方案化療可提高惡性淋巴瘤患兒的治療效果，改善血常規(guī)指標，降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率及臟器功能損害。