葛 昭,劉春香,張?jiān)铝?王賢良

2019年中國心血管病報(bào)告指出,60歲以上老年人群高血壓患病率超過50%,其中單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension,ISH)是老年高血壓的常見類型[1]。單純收縮期高血壓是指診室血壓水平收縮壓增高(≥140 mmHg),舒張壓正?；蚪档?<90 mmHg),脈壓增大(>40 mmHg)[2]。與正常血壓人群比較,發(fā)生急性心肌梗死、腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍[3]。

老年單純收縮期高血壓發(fā)病的核心機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化,治療要求是抗血管增生、抗動(dòng)脈粥樣硬化和擴(kuò)張血管,有效降低收縮壓,對舒張壓影響小或不產(chǎn)生影響,然而臨床常用抗高血壓藥一般對于收縮壓和舒張壓均有降低的作用[4]。老年單純收縮期高血壓的治療策略重在綜合評價(jià),聯(lián)合用藥的目標(biāo)是血壓控制平穩(wěn)、利于靶器官保護(hù)、生活質(zhì)量提高、藥物劑量小、不良反應(yīng)少、兼顧良好的成本-效益比和用藥依從性等[5]。中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的整體治療優(yōu)勢。研究表明,中藥單獨(dú)應(yīng)用或者中西藥聯(lián)用相較于單純的西藥治療老年單純收縮期高血壓能夠顯著降低收縮壓,且舒張壓沒有明顯下降[6],中醫(yī)藥有助于改善單純收縮期高血壓癥狀,減少并發(fā)癥[7]。但隨著近年中藥不良反應(yīng)報(bào)道的增多,中藥安全性問題日益引起關(guān)注,中藥效益風(fēng)險(xiǎn)評估已成為中藥上市后再評價(jià)的研究重點(diǎn)。由國外學(xué)者提出的多準(zhǔn)則決策分析(multi criteria decision analysis,MCDA)概念成為目前眾多藥物效益風(fēng)險(xiǎn)評估方法的基本理念。基于此,本研究擬應(yīng)用優(yōu)化MCDA模型探究中西藥聯(lián)用干預(yù)老年單純收縮期高血壓的效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法,綜合評估中藥聯(lián)合長效鈣通道阻滯劑(CCB)干預(yù)老年單純收縮期高血壓的效益風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集與處理

檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫,按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),提取干預(yù)措施分別為長效CCB 與長效CCB+中藥干預(yù)老年單純收縮期高血壓的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)研究,檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月31日。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):1)研究類型為RCTs;2)研究對象符合老年單純收縮期高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];3)干預(yù)措施為中藥聯(lián)合長效CCB與長效CCB;4)結(jié)局指標(biāo)包括西醫(yī)評價(jià)指標(biāo)(理化檢查、體征)、中醫(yī)評價(jià)指標(biāo)(癥狀、證候)、生存質(zhì)量、遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo)(終點(diǎn)事件)、安全性評價(jià)指標(biāo)(血尿常規(guī)、肝腎功能、不良事件)、經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指標(biāo)(成本-效益)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):動(dòng)物研究;綜述性文獻(xiàn)、專家評述等;研究目的為評估藥物作用機(jī)制、證候規(guī)律等臨床基礎(chǔ)研究;會(huì)議論文。

1.2 指標(biāo)評分及權(quán)重

采用系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析對RCT數(shù)據(jù)合并處理,并根據(jù)療程進(jìn)行亞組分析。根據(jù)Meta分析結(jié)果提取效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)指標(biāo)合并值及95%置信區(qū)間(CI),保證提供的指標(biāo)數(shù)值在同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行評估,形成數(shù)據(jù)源表,將效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的Meta分析結(jié)果設(shè)為MCDA模型中各指標(biāo)的實(shí)測值,采用固定尺度法,確定每個(gè)效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的最優(yōu)值和最差值。采用擺幅置權(quán)(swingweighting,SW)給每個(gè)效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)賦予權(quán)重。

1.3 應(yīng)用優(yōu)化MCDA模型

利用Hiview 3軟件確定評分和,將權(quán)重和評分值代入生成效益值、風(fēng)險(xiǎn)值和效益-風(fēng)險(xiǎn)總值,并采用Crystal ball軟件運(yùn)行蒙特卡洛模擬處理MCDA模型的不確定性,將療程為2周、療程為4周、療程>4周的效益值、風(fēng)險(xiǎn)值、效益-風(fēng)險(xiǎn)總值設(shè)定為假設(shè)單元,規(guī)定不同療程在假設(shè)單元差異值為相應(yīng)的預(yù)測單元,根據(jù)不同干預(yù)措施之間差異值95%CI是否包含0,判定兩者效益風(fēng)險(xiǎn)值有無差異(不包含0,則認(rèn)為兩者效益風(fēng)險(xiǎn)有差異,反之則無差異)。依據(jù)敏感性分析結(jié)果,綜合評價(jià)長效CCB、長效CCB+中藥干預(yù)老年單純收縮期高血壓的效益風(fēng)險(xiǎn)。通過改變風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的權(quán)重值,觀察Hiview 3軟件中各個(gè)選項(xiàng)結(jié)果變化,若相對權(quán)重的變化范圍超過20%,模型評價(jià)結(jié)果不發(fā)生改變,則認(rèn)為模型較為穩(wěn)定,靈敏度高。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)與指標(biāo)情況

結(jié)合納入文獻(xiàn)實(shí)際情況,最終確定中西藥聯(lián)用干預(yù)老年單純收縮期高血壓效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)分別為降壓有效率、診室血壓(收縮壓、舒張壓、脈壓)、24 h動(dòng)態(tài)血壓(日間平均收縮壓、夜間平均收縮壓、日間平均舒張壓、夜間平均舒張壓)、中醫(yī)證候積分及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率(面色潮紅發(fā)生率、頭暈發(fā)生率、水腫發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率),納入文獻(xiàn)34篇[8-41],均為臨床RCT,涉及2 357例老年單純收縮期高血壓病人。

2.2 指標(biāo)的實(shí)測值

通過RevMan 5.3軟件對其進(jìn)行Meta分析,并按照療程進(jìn)行亞組分析,提取不同療程的長效CCB+中藥的每個(gè)效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的合并數(shù)值和95%CI,將各效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的Meta分析結(jié)果設(shè)為MCDA模型中對應(yīng)指標(biāo)的實(shí)測值。詳見表1。

表1 Mata分析結(jié)果

2.3 指標(biāo)的最優(yōu)值和最差值

根據(jù)RevMan 5.3軟件合并的數(shù)據(jù)及95%CI,確定效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的最優(yōu)值和最差值,詳見表2。

表2 效益、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的最優(yōu)值和最差值

2.4 權(quán)重賦值

本研究所納入的試驗(yàn)中,均無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生,因此風(fēng)險(xiǎn)和效益各占50權(quán)重;其次,對于二級指標(biāo)中的效益指標(biāo)(包括診室血壓、24 h動(dòng)態(tài)血壓、降壓有效率、中醫(yī)證候積分),均賦予權(quán)重25,其中具體指標(biāo)“診室收縮壓”是效益指標(biāo)中對病人血壓改善較為重要,賦予權(quán)重50。詳見圖1。

圖1 中西藥聯(lián)用不同療程的效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)權(quán)重賦值情況

2.5 優(yōu)化MCDA模型評價(jià)結(jié)果

2.5.1 優(yōu)化MCDA模型中各選項(xiàng)的效益值

通過MCDA模型,最終得出療程為2周、療程為4周及療程>4周的效益值分別為62,75,63。與療程為2周及療程>4周相比,療程為4周時(shí)中西藥聯(lián)用的療效最好。應(yīng)用Crystal ball軟件對MCDA模型進(jìn)行敏感性分析,得出療程為2周與療程為4周、療程>4周的效益差分別為:-13[95%CI(-20,-2)]、-1[95%CI(-7,7)],則療程為4周的效益值優(yōu)于療程為2周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,療程為2周的效益值優(yōu)于療程>4周的概率為40.49%;療程為4周與療程>4周的效益值差為12[95%CI(5,21)],即療程為4周的效益值優(yōu)于療程>4周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5.2 MCDA模型中各選項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)值

通過MCDA模型,最終得出療程為2周、療程為4周及療程>4周的風(fēng)險(xiǎn)值分別為76,77,71,其中療程為4周的風(fēng)險(xiǎn)值最大,即療程為4周時(shí)中西藥聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)最小,其次為療程為2周。應(yīng)用Crystal ball軟件對MCDA模型進(jìn)行敏感性分析,得出療程為2周與療程為4周、療程>4周的風(fēng)險(xiǎn)差分別為:-1[95%CI(-10,7)]、5[95%CI(-3,16)],則療程為2周的風(fēng)險(xiǎn)低于療程>4周的概率為42.73%,療程為2周的風(fēng)險(xiǎn)低于療程為4周的概率為87.54%;療程為4周與療程>4周風(fēng)險(xiǎn)值差為6[95%CI(1,12)],即療程為4周的風(fēng)險(xiǎn)低于療程>4周且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5.3 MCDA模型中各選項(xiàng)的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值

通過MCDA模型,最終得出療程為2周、療程為4周及療程>4周的效益-風(fēng)險(xiǎn)值分別為69,76,67,即療程為4周的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值最大。應(yīng)用Crystal ball軟件對MCDA模型進(jìn)行敏感性分析,得出療程為2周與療程為4周、療程>4周的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值差分別為:-7[95%CI(-18,-1)]、2[95%CI(1,12)],則療程為2周的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值低于療程為4周且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),療程為2周的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值優(yōu)于療程>4周且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);療程為4周與療程>4周效益-風(fēng)險(xiǎn)總值差為9[95%CI(-1,18)],療程為4周的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值優(yōu)于療程>4周的概率為91.6%。

2.5.4 效益指標(biāo)的靈敏度分析

通過Hiview 3軟件,分析效益指標(biāo)靈敏度,詳見圖2。垂直紅線表示當(dāng)前“效益”的相對權(quán)重(約為50%),在該權(quán)重下,療程為4周是最佳選項(xiàng)。當(dāng)“效益”的相對權(quán)重增加到82%時(shí),療程為4周仍為最佳選項(xiàng);因效益權(quán)重的變化范圍超過20%,模型結(jié)果仍未改變,則表明該模型穩(wěn)定性好,靈敏度高。

圖2 效益指標(biāo)的靈敏度分析

3 討 論

3.1 老年單純收縮期高血壓的發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀

老年單純收縮期高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚不明確?，F(xiàn)認(rèn)為由血管內(nèi)皮功能障礙、遺傳因素與飲食習(xí)慣等因素引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈順應(yīng)性減低,其中外周血管阻力及動(dòng)脈僵硬度是發(fā)病的主要決定因素。老年單純收縮期高血壓在中醫(yī)學(xué)中無獨(dú)立病名,常將劃歸屬頭痛、眩暈范疇,老年單純收縮期高血壓與肝臟、腎臟關(guān)系密切,后期常伴有挾痰、挾瘀之象,可能與陰陽失調(diào)和氣血津液運(yùn)行異常有關(guān),體現(xiàn)為久病入絡(luò)、久病血瘀,陰虛陽亢是老年單純收縮期高血壓病因病機(jī)的關(guān)鍵,發(fā)展多出現(xiàn)由陽亢向陰虛陽亢轉(zhuǎn)變趨勢。痰瘀互結(jié)伴隨高血壓的全部病理過程,血瘀證已成為老年單純收縮期高血壓及其他高血壓病研究、治療的新方向。

老年單純收縮期高血壓治療目標(biāo)是在收縮壓和舒張壓同時(shí)達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上降低對靶器官的損害,降低心腦血管事件的發(fā)生。中醫(yī)學(xué)對老年單純收縮期高血壓的認(rèn)識(shí)是不斷演變、豐富與提升的,但目前仍沒有單獨(dú)針對老年單純收縮期高血壓相關(guān)研究,主要體現(xiàn)在中西醫(yī)結(jié)合治療方面。中醫(yī)治病在治療老年單純收縮期高血壓方面有著不可替代的獨(dú)特優(yōu)勢。

3.2 藥物上市后效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法概述

藥物上市后效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在藥品上市后評價(jià)中運(yùn)用的重要方法,是確保用藥安全、有效的重要手段,也是對藥物效益風(fēng)險(xiǎn)不斷認(rèn)識(shí)的動(dòng)態(tài)過程。

目前,應(yīng)用較為廣泛的藥品效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法是MCDA模型。該方法首先確定效益風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo),按照各指標(biāo)的重要程度分配權(quán)重,給予評分,最后進(jìn)行比較,得出效益風(fēng)險(xiǎn)比的估值。傳統(tǒng)MCDA模型簡單地選取數(shù)據(jù)點(diǎn)估計(jì)值評價(jià)藥品效益風(fēng)險(xiǎn)情況,缺乏對數(shù)據(jù)的不確定性分析,從而限制其廣泛應(yīng)用。基于此,歐洲藥品管理局進(jìn)一步提出將決策理論與概率模擬結(jié)合,即采用蒙特卡洛模擬對MCDA模型進(jìn)行優(yōu)化。綜合評估中藥的價(jià)值,體現(xiàn)中藥作用多靶點(diǎn)的效應(yīng)指標(biāo),反映中藥作用特色和優(yōu)勢,關(guān)注遠(yuǎn)期效應(yīng),重視病人的體驗(yàn)和經(jīng)濟(jì)利益,兼顧疾病發(fā)展變化的病理機(jī)制、藥物間的相互作用。近年來,MCDA模型逐漸應(yīng)用于中醫(yī)藥效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)體系中,如中藥不良反應(yīng)效益風(fēng)險(xiǎn)評估方法研究、毒性中藥治療疾病的效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)等。

3.3 優(yōu)化后MCDA模型結(jié)果分析

3.3.1 效益分析

對MCDA模型得出的療程為2周、療程為4周及療程>4周的效益值進(jìn)行排序,在對MCDA模型進(jìn)行蒙特卡洛模擬后,可得出療程為4周>療程>4周>療程為2周,在對MCDA模型進(jìn)行蒙特卡洛模擬后,得出療程為4周的效益值優(yōu)于療程為2周及療程>4周且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),療程為2周的效益值優(yōu)于療程>4周的概率為40.49%(P>0.05)。

3.3.2 風(fēng)險(xiǎn)分析

對MCDA模型得出的療程為2周、療程為4周及療程>4周的風(fēng)險(xiǎn)值進(jìn)行排序,可得出療程>4周>療程為2周>療程為4周,即療程>4周風(fēng)險(xiǎn)最大,療程為4周風(fēng)險(xiǎn)最低。在對MCDA模型進(jìn)行蒙特卡洛模擬后,得出療程為4周的風(fēng)險(xiǎn)低于療程>4周,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療程為2周的風(fēng)險(xiǎn)低于療程>4周的概率為42.73%,療程為2周的風(fēng)險(xiǎn)低于療程為4周的概率為87.54%,若決策者認(rèn)為該概率值<95%,則不能認(rèn)為療程為2周的風(fēng)險(xiǎn)低于療程為4周,因?yàn)楣灿?1篇臨床RCT報(bào)道了藥品不良反應(yīng)的情況,其中療程為4周的臨床RCT僅有3篇研究,存在發(fā)表偏倚,因此,療程為4周的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果可靠性低。

3.3.3 效益-風(fēng)險(xiǎn)分析

應(yīng)用優(yōu)化MCDA模型評價(jià)結(jié)果提示,應(yīng)用優(yōu)化MCDA模型綜合評價(jià)中藥聯(lián)合長效CCB干預(yù)老年單純收縮期高血壓的效益-風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果顯示:療程為4周的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值優(yōu)于療程為2周(P<0.05);療程為2周的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值優(yōu)于療程>4周(P<0.05);療程為4周的效益-風(fēng)險(xiǎn)總值優(yōu)于療程>4周的概率為91.6%(P>0.05)。

綜上所述,開展效益-風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的最終目的是合理用藥,既能控制病人體征,又盡可能降低病人用藥風(fēng)險(xiǎn)。本研究應(yīng)用臨床RCT的數(shù)據(jù),通過Meta分析,基于優(yōu)化MCDA模型初步探究出效益指標(biāo)(降壓有效率、診室血壓、24 h動(dòng)態(tài)血壓、中醫(yī)證候積分)和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)(藥物不良反應(yīng)發(fā)生率)可用于中藥聯(lián)合長效CCB干預(yù)老年單純收縮期高血壓的效益風(fēng)險(xiǎn)的評估,為臨床藥物評價(jià)提供借鑒。