楊藏軍

（河北冀衡藥業(yè)股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

米拉貝?。╩irabegron，1） 是一種β-3 腎上腺素受體的激動(dòng)劑，由其通過(guò)刺激β-3 腎上腺素受體，松弛逼尿肌平滑肌，從而增加了膀胱容量，用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（OAB） 的癥狀，如急迫性尿失禁、尿急和尿頻。

2011 年9 月16 日米拉貝隆在日本上市，2012年6 月28 日經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于治療成年人OAB。米拉貝隆作為一種全新作用機(jī)制的藥物，對(duì)于OAB 的治療具有重要意義。

本實(shí)驗(yàn)研發(fā)出一種米拉貝隆的合成工藝方法，并對(duì)相關(guān)工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，以(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1- 苯基乙醇鹽酸鹽和2- 氨基噻唑-4-乙酸為起始原料，經(jīng)過(guò)酰胺縮合得米拉貝隆粗品，最后采用乙醇-水為重結(jié)晶溶劑對(duì)米拉貝隆進(jìn)行精制，最終生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)要求的米拉貝隆成品，該過(guò)程反應(yīng)溫度較低，反應(yīng)過(guò)程只是攪拌、加熱等，后處理簡(jiǎn)單，非常適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

1 主要實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器

UltiMate 3000 型高效液相色譜，賽默飛世爾科技（中國(guó)） 有限公司。PURELAB flex 型超純水儀，威立雅水處理技術(shù)（上海） 有限公司。

BSA224S 型電子分析天平，賽多利斯科學(xué)儀器（北京） 有限公司。

KQ-250DB 型數(shù)控超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司。

DF-101T 型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，上海耀裕儀器設(shè)備有限公司。

電子天平，上海浦春計(jì)量?jī)x器有限公司。

加熱套，北京中興偉業(yè)儀器有限公司。

循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司。

1.2 主要實(shí)驗(yàn)試劑

(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽，上海麥克林生化科技有限公司。

2-氨基噻唑-4-乙酸，上海麥克林生化科技有限公司。

EDCI，上海麥克林生化科技有限公司。

鹽酸，河北冀衡藥業(yè)股份有限公司。

氫氧化鈉，天津市大茂化學(xué)試劑廠。

無(wú)水乙醇，天津市大茂化學(xué)試劑廠。

三乙胺，天津市大茂化學(xué)試劑廠。

以上均為分析純?cè)噭?/p>

磷酸二氫銨，天津市大茂化學(xué)試劑廠，優(yōu)級(jí)純?cè)噭?/p>

甲醇，美國(guó)迪馬科技有限公司，色譜純?cè)噭?/p>

2 方法與結(jié)果

2.1 米拉貝隆合成方程式

米拉貝隆合成方程式如圖1 所示。

圖1 米拉貝隆反應(yīng)合成方程式Fig.1 Mirabegron reaction synthesis equation

2.2 米拉貝隆粗品合成

本實(shí)驗(yàn)考察了(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇鹽酸鹽與2-氨基噻唑-4-乙酸不同物質(zhì)的量比，反應(yīng)時(shí)間、濃鹽酸用量及析晶時(shí)反應(yīng)液pH 等多個(gè)因素對(duì)米拉貝隆粗品純度的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)，得到較優(yōu)的米拉貝隆生產(chǎn)工藝條件。

2.2.1 物料物質(zhì)的量比對(duì)米拉貝隆純度的影響

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g (R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇（中間體3）、不同質(zhì)量的2-氨基噻唑-4-乙酸，室溫條件下，加入濃鹽酸6.6 g，攪拌均勻后，加入15 gEDCI，升溫至30 ℃，攪拌反應(yīng)4 h，高效液相色譜檢測(cè)反應(yīng)情況。室溫下加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的氫氧化鈉溶液100 g 左右，攪拌1 h，過(guò)濾得粗產(chǎn)品，物料物質(zhì)的量比對(duì)米拉貝隆純度的影響見(jiàn)表1。

表1 物料物質(zhì)的量比對(duì)米拉貝隆純度的影響Table 1 Effects of material molar ratio on the purity of Mirabellon

由表1 可以看出，在有機(jī)合成反應(yīng)中，通常增加某一反應(yīng)物的量以提高另一反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率，在本步反應(yīng)中，2-氨基噻唑-4-乙酸的價(jià)格相對(duì)于中間體3 的價(jià)格低，因此我們選擇增加2-氨基噻唑-4-乙酸的量提高中間體3 的轉(zhuǎn)化率。從表中數(shù)據(jù)可知，中間體3 與2-氨基噻唑-4-乙酸的摩爾比為1∶1.5 時(shí)，產(chǎn)品純度與1∶1.2 時(shí)變化不明顯，但摩爾比為1∶1.5 時(shí)，隨著2-氨基噻唑-4-乙酸投料量的增加，溶液在30 ℃時(shí)呈渾濁狀態(tài)，部分2- 氨基噻唑-4- 乙酸在酸性水溶液中不能完全溶解，造成原料浪費(fèi)，綜合考慮，中間體3與2- 氨基噻唑-4- 乙酸最佳物質(zhì)的量比為1∶1.2。

2.2.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)米拉貝隆純度的影響

時(shí)間是影響反應(yīng)的一個(gè)重要因素，化學(xué)反應(yīng)通常是隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)轉(zhuǎn)化率提高，當(dāng)收率到達(dá)某一數(shù)值后便不再提高，因此，為了找到合適的反應(yīng)時(shí)間，降低能耗，增加生產(chǎn)效能，我們需要對(duì)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行考察。

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g (R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇（中間體3）、12.97 g 2-氨基噻唑-4-乙酸，室溫條件下，加入濃鹽酸6.6 g，攪拌均勻后，加入15 g EDCI，升溫至30 ℃，攪拌反應(yīng)不同時(shí)間（1、2 和4 h），高效液相色譜檢測(cè)反應(yīng)情況。室溫下加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的氫氧化鈉溶液約97.65 g，攪拌1 h，過(guò)濾得粗產(chǎn)品，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示。反應(yīng)時(shí)間對(duì)米拉貝隆純度影響見(jiàn)表2。

由表2 可以看出，米拉貝隆縮合反應(yīng)進(jìn)行的較快，反應(yīng)時(shí)間為1 h，主原料中間體3 基本反應(yīng)完全，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，米拉貝隆中間體3 已基本不再反應(yīng)。因此為了降低能耗，增加生產(chǎn)效能，最佳反應(yīng)時(shí)間為2.0 h。

2.2.3 濃鹽酸用量對(duì)米拉貝隆純度的影響

濃鹽酸用量直接關(guān)系到縮合劑EDCI 催化作用的大小。EDCI 在酰胺合成中用作羧基的活化試劑，使用時(shí)的pH 范圍為4.0~6.0，EDCI 反應(yīng)后生成的副產(chǎn)脲是水溶性的，很容易被洗掉。

在四口瓶中，加入1275 g 水、85 g(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1- 苯基乙醇（中間體3）、55.25g2- 氨基噻唑-4- 乙酸，室溫條件下，加入不同質(zhì)量的濃鹽酸（53.44 g 及28.2 g），攪拌均勻后，加入63.75 gEDCI，升溫至30 ℃，攪拌反應(yīng)1.5 h，高效液相色譜檢測(cè)反應(yīng)情況，濃鹽酸用量對(duì)米拉貝隆純度影響見(jiàn)表3。

由表3 可以看出，濃鹽酸用量較多時(shí)，米拉貝隆中間體3 不易反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率低，米拉貝隆純度也低。

因?yàn)椋?dāng)中間體3 與濃鹽酸質(zhì)量比為1∶0.63時(shí)，整體反應(yīng)液的pH 約為2，當(dāng)中間體3 與濃鹽酸質(zhì)量比為1∶0.33 時(shí)，整體反應(yīng)液的pH 約為5，不同的酸性水溶液，對(duì)縮合劑EDCI 的影響較大，查閱資料可知EDCI 最佳使用pH 為4~6，酸性太強(qiáng)或太弱，都不利于縮合反應(yīng)的進(jìn)行，所以，最佳中間體3 與濃鹽酸質(zhì)量比1∶0.33。

2.2.4 液堿用量對(duì)米拉貝隆粗品純度的影響

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g (R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇（中間體3）、12.97 g 2-氨基噻唑-4-乙酸，室溫條件下，加入濃鹽酸6.6 g，攪拌均勻后，加入15 g EDCI，升溫至30℃，攪拌反應(yīng)2 h，室溫下用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 為7～10 等不同值，未發(fā)現(xiàn)米拉貝隆粗品異常，從節(jié)約成本分析，最終確定pH 值為8~9。

2.2.5 米拉貝隆粗品合成實(shí)驗(yàn)小結(jié)

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇（中間體3）、12.97 g 2-氨基噻唑-4-乙酸，室溫條件下，加入濃鹽酸6.6 g，攪拌均勻后，加入15 g EDCI，升溫至30 ℃，攪拌反應(yīng)2 h，室溫下用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 為8~9，攪拌0.5h 抽濾，得米拉貝隆粗品。

2.3 米拉貝隆粗品精制

米拉貝隆粗品精制反應(yīng)主要考察了溶劑類型、乙醇水溶液濃度對(duì)米拉貝隆純度的影響。

2.3.1 溶劑類型對(duì)米拉貝隆純度的影響

乙醇- 水體系（3∶1）：乙醇150 mL、水50 mL、米拉貝隆濕品52 g 再加22.16 g 米拉貝隆干品，升溫至60 ℃，完全溶解，降溫至15 ℃，析出晶體，抽濾，不粘稠，易操作。

甲醇- 水體系（3∶1）：甲醇150 mL、水50 mL、米拉貝隆濕品52 g，升溫至60 ℃，完全溶解，降溫至24 ℃，析出晶體，抽濾?？疾靸山M實(shí)驗(yàn)結(jié)果。反應(yīng)溶劑對(duì)米拉貝隆純度的影響見(jiàn)表4。

表4 反應(yīng)溶劑對(duì)米拉貝隆純度的影響Table 4 Effects of the reaction solvents on the purity of Mirabegron

由表4 可以看出，甲醇水體系與乙醇水體系對(duì)米拉貝隆精品純度影響不大，但從安全性角度考慮，甲醇有劇毒，乙醇對(duì)人體一般無(wú)害，所以乙醇水體系為米拉貝隆重結(jié)晶最佳溶劑。

2.3.2 乙醇水濃度對(duì)米拉貝隆純度的影響

向四口瓶中加入米拉貝隆粗品15 g，加入150 mL 不同比例的乙醇水體系中：30%乙醇水溶液（乙醇45 mL，水105 mL）、50%乙醇水溶液（乙醇75 mL，水75 mL）、70%乙醇水溶液（乙醇105 mL，水45 mL）、100%乙醇溶液，加熱溶解，降溫析晶，觀察米拉貝隆精制品晶粒大小及收率情況，考察實(shí)驗(yàn)結(jié)果，乙醇水濃度對(duì)米拉貝隆純度的影響見(jiàn)表5。

表5 乙醇水濃度對(duì)米拉貝隆純度的影響Table 5 Effects of ethanol water concentration on the purity of Mirabegron

由表5 可以看出，乙醇濃度較低為0%~30%時(shí)，米拉貝隆析出的晶體粒徑細(xì)小，溶液粘稠，不易抽濾，但收率高，隨著乙醇濃度增加到50%，米拉貝隆開始有晶型，抽濾操作簡(jiǎn)單，但隨著乙醇濃度的再次增加，米拉貝隆溶解度增大，析晶困難，收率低，當(dāng)用100%乙醇時(shí)，升溫至80 ℃，溶液渾濁，有不溶物，影響米拉貝隆成品純度。所以，綜合考慮，最佳乙醇水溶劑體積比為1∶1。

2.3.3 米拉貝隆粗品粗品精制工藝總結(jié)

將所得米拉貝隆粗品、50%乙醇水溶液加入四口瓶中，攪拌升溫至60 ℃完全溶解，緩慢降溫至10 ℃有乳白色晶體析出，抽濾，洗滌，50 ℃鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)干燥8 h 得產(chǎn)品。

3 結(jié) 語(yǔ)

以(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇鹽酸鹽與2-氨基噻唑-4-乙酸為起始原料，經(jīng)酰胺化反應(yīng)得米拉貝隆粗品，后經(jīng)乙醇水相精制得米拉貝隆成品。產(chǎn)品純度高達(dá)99.88%，該過(guò)程工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。