◎ 姚宇澄

專家簡(jiǎn)介

張莉莉 江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師，乳腺病區(qū)主任；中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)委員；江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤化療與生物治療分會(huì)乳腺癌學(xué)組副組長(zhǎng)；江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟乳腺癌專業(yè)委員會(huì)委員。主要從事乳腺癌的臨床、科研及教學(xué)工作，擅長(zhǎng)乳腺癌的診斷及治療，對(duì)乳腺癌的化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療有較深的造詣，對(duì)惡性腫瘤藥物治療不良反應(yīng)的預(yù)防和處理有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，掌握國(guó)內(nèi)外乳腺癌治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展。主持乳腺癌相關(guān)的省級(jí)課題兩項(xiàng)。參與多項(xiàng)國(guó)家級(jí)、省級(jí)課題。承擔(dān)多項(xiàng)乳腺癌相關(guān)在新藥、新方案的國(guó)際、國(guó)內(nèi)多中心臨床研究。

說到乳腺癌與基因的關(guān)系，就不得不提及“朱莉效應(yīng)”。2013 年，好萊塢演員安吉麗娜·朱莉因檢測(cè)出攜帶突變的基因而接受了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除術(shù)。她在《我的醫(yī)療選擇》一書中寫道：“我母親56 歲那年因卵巢癌去世，事實(shí)上，我也是 BRCA 1 突變基因的攜帶者，這種基因存在導(dǎo)致我患乳腺癌的概率高達(dá)87%，患卵巢癌的概率也達(dá)到50%，但是我決定先發(fā)制人，接受預(yù)防性雙乳切除手術(shù)以降低患癌風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在，我的乳腺癌發(fā)病率已經(jīng)從87%降至5%以下。我可以告訴孩子們不用再擔(dān)心乳腺癌會(huì)奪走他們的母親了?！彼墓适乱I(lǐng)了很多女性接受基因檢測(cè)，增強(qiáng)了大眾對(duì)乳腺癌的預(yù)防意識(shí)，因此被稱為“朱莉效應(yīng)”。

大家肯定會(huì)疑惑：乳腺癌發(fā)病和基因有什么關(guān)系？乳腺癌基因檢測(cè)是什么？是不是每個(gè)女性都需要做？通過這篇文章，專家將會(huì)帶領(lǐng)大家探尋乳腺癌和基因之間的蛛絲馬跡，共同走進(jìn)乳腺癌的基因檢測(cè)世界。

▎捕捉乳腺癌的“可疑”基因

首先，我們需要知道乳腺癌發(fā)病和基因之間到底有怎樣的關(guān)聯(lián)。

有相關(guān)研究顯示，有乳腺癌家族史的人群患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比無家族史人群高3—5 倍。專家介紹，具有以下任意一項(xiàng)，就表示有乳腺癌家族史：①一級(jí)親屬（母親、女兒以及姐妹）有乳腺癌或卵巢癌史；②二級(jí)親屬（姑、姨、祖母和外祖母）50 歲前，患乳腺癌2 人及以上；③二級(jí)親屬50 歲前，患卵巢癌2 人及以上；④至少1位一級(jí)親屬攜帶已知BRCA1 或BRCA2（以下簡(jiǎn)稱“BRCA1/2”）基因致病性遺傳突變；或自身攜帶BRCA1或BRCA2基因致病性遺傳突變。

以上提到的BRCA 基因就是朱莉所說的突變基因BRCA 1 和BRCA 2，它們被稱為“乳腺癌易感基因”。原本這兩個(gè)基因都是抑癌基因，負(fù)責(zé)產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白。正常人體內(nèi)每天都有大量的細(xì)胞更新，更新過程中會(huì)產(chǎn)生少量的癌細(xì)胞，但這些癌細(xì)胞很快就會(huì)被抑癌基因抑制或被免疫系統(tǒng)識(shí)別殺死，不會(huì)形成腫瘤。BRCA1/2 基因就屬于這道防線的一部分，在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的復(fù)制、遺傳物質(zhì)DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞的正常生長(zhǎng)方面有重要作用。不過，有一部分人的BRCA1/2 基因會(huì)因突變而丟失抑癌功能，抑制腫瘤發(fā)生的能力受到影響，乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病率就會(huì)明顯升高。

BRCA1/2 基因突變，并不意味著一定會(huì)得乳腺癌，但會(huì)增加乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)病概率會(huì)比常人增加5—7 倍。有家族史并且攜帶BRCA 突變基因的女性，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，安吉麗娜·朱莉就屬于這一部分人群，所以她選擇了預(yù)防性雙側(cè)乳房切除術(shù)來阻止乳腺癌發(fā)生，可見基因檢測(cè)的重要性。當(dāng)然除了BRCA 基因，還有一些乳腺癌相關(guān)的其他的基因檢測(cè)也同樣具有重要的價(jià)值。

▎看懂乳腺癌基因檢測(cè)

在人們了解了乳腺癌發(fā)病和遺傳基因之間的密切關(guān)系后，乳腺癌基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，乳腺癌診療的相關(guān)指南也對(duì)特定情況下的女性及乳腺癌患者推薦進(jìn)行相關(guān)的基因檢測(cè)。專家介紹，癌細(xì)胞與人體正常細(xì)胞有很多不同，其中最重要的不同是癌細(xì)胞中有不少基因是變異的，乳腺癌基因檢測(cè)就是利用乳腺癌患者的血液、手術(shù)切除組織等樣本，從基因水平進(jìn)行檢測(cè)的技術(shù)，把變異的基因找出來。從以下幾個(gè)方面能看出基因檢測(cè)能為患者帶來切實(shí)的臨床獲益。

根據(jù)不同需求，目前比較有確切價(jià)值的乳腺癌的基因檢測(cè)可以分為遺傳易感性基因檢測(cè)、術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和化療獲益基因檢測(cè)、治療靶點(diǎn)相關(guān)的基因檢測(cè)三類。

遺傳易感性基因檢測(cè)：以BRCA1/2 基因檢測(cè)為代表，通過檢測(cè)能夠幫助高危人群預(yù)防乳腺癌及卵巢癌，存在BRCA 基因遺傳變異的女性，需要從更年輕及更多的關(guān)注乳房健康，建議在40 歲之前就要開始乳腺癌篩查，篩查的頻率建議每6—12 個(gè)月進(jìn)行一次，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。有些女性也可以考慮進(jìn)行預(yù)防性切除手術(shù)，防止乳腺癌發(fā)生。

此外，目前已知存在BRCA1/2 致病性突變的患者基本遺傳自父親或母親，也會(huì)有50%的概率遺傳給子女，這表明他們的直系親屬男性患乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌，女性患卵巢癌、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。接受基因檢測(cè)可以為患者家族的其他成員及時(shí)提示患病風(fēng)險(xiǎn)。并且，雖然存在BRCA1/2 致病性突變具有遺傳性，但有生殖需求的變異基因攜帶者只需要選擇胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)，即“第三代試管嬰兒”，就可以生產(chǎn)出無突變的健康寶寶，降低后代的癌癥發(fā)病率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。

結(jié)合以上原因，專家建議以下6 類乳腺癌患者最好接受BRCA1/2 基因檢測(cè)：①家族中有已知的有害遺傳性基因突變者；②年齡≤35 歲的乳腺癌患者；③第二原發(fā)乳腺癌患者；④“三陰”（雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 均為陰性）乳腺癌患者；⑤男性乳腺癌患者；⑥直系親屬有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌病史者。

術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和化療獲益基因檢測(cè)：這類檢測(cè)是以基因表達(dá)譜和基因芯片為基礎(chǔ)的多基因檢測(cè)，已經(jīng)成為輔助乳腺癌治療策略選擇和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要檢測(cè)手段，主要包括21 基因檢測(cè)、70 基因檢測(cè)等。

乳腺癌21 基因檢測(cè)是一種較為成熟的多基因檢測(cè)模型，目前在歐美國(guó)家被廣泛應(yīng)用，主要用來判斷接受內(nèi)分泌治療的早期乳腺癌患者是否需要接受化療，適用于雌激素受體或孕激素受體（ER/RP）陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陰性、淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者。專家解釋，通過檢測(cè)腫瘤組織中21 個(gè)特異性基因的表達(dá)水平，計(jì)算出患者的復(fù)發(fā)評(píng)分（RS 評(píng)分），幫助醫(yī)生判斷患者是否需要接受化療和放療，能夠避免過度治療，同時(shí)對(duì)輔助放療和內(nèi)分泌治療也提供一定的參考。

70 基因檢測(cè)是預(yù)測(cè)乳腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的診斷工具，它與21 基因檢測(cè)不同之處，就是通過檢測(cè)腫瘤組織中與乳腺癌關(guān)鍵特征相關(guān)的70 個(gè)特異性基因的表達(dá)水平，將這類患者分為低危組和高危組，可以預(yù)測(cè)激素受體（HR）陽性/HER-2 陰性早期乳腺癌患者的預(yù)后，避免了21 基因檢測(cè)中風(fēng)險(xiǎn)組治療決策的不確定性。

治療靶點(diǎn)相關(guān)的基因檢測(cè)

靶向治療是乳腺癌重要的治療方法，大家都知道靶向藥物的療效好，不良反應(yīng)相對(duì)較小，但一般來說這類藥物的特異性也非常強(qiáng)，只適合有特定基因突變的人群。比如抗HER-2 的靶向藥物治療，適用于HER-2 基因高表達(dá)的患者；磷脂酰肌醇激酶-3 催化亞基α 基因（PIK3CA）基因突變的患者使用磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）抑制劑治療是一種有效的治療。而對(duì)于BRCA基因遺傳突變的乳腺癌患者，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑也是可選的靶向治療。因此對(duì)于乳腺癌患者，通過基因檢測(cè)能夠?yàn)獒t(yī)生制定治療方案提供指導(dǎo)；完善基因檢測(cè)后，就可以知道哪些基因突變了，可以使用相應(yīng)的靶向藥物針對(duì)這個(gè)突變基因進(jìn)行治療。其次，基因檢測(cè)也可以部分提示既往治療的耐藥原因，探索新的治療靶點(diǎn)。

隨著乳腺癌精準(zhǔn)分子分型及分子靶向治療的推廣和普及，乳腺癌已成為可被臨床治愈的癌癥之一。與其他惡性腫瘤相比，乳腺癌屬于治療效果相對(duì)較好的，如果能做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、規(guī)范治療，完全可以有效降低患者死亡率。專家表示，乳腺癌發(fā)現(xiàn)得越早，治療效果就越好，因此乳腺癌高危人群一定要養(yǎng)成定期進(jìn)行乳腺檢查的習(xí)慣，建議正常人群也可以一年進(jìn)行一次全身體檢。一旦確診乳腺癌，也不必過度擔(dān)憂，只要配合醫(yī)生積極治療，就有可能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的目標(biāo)。