蔣麗軍 于倩 王伏東 吳明赴 劉志峰 張龍峰 張利兵

1揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇揚(yáng)州 225001）；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（南京 210001）；3江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇鎮(zhèn)江 212001）

腦室內(nèi)出血（IVH）是早產(chǎn)兒最常見的腦損傷形式，也是早產(chǎn)兒并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和死亡的主要原因［1-3］。近年來，隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，極低、超低出生體重早產(chǎn)兒生存率不斷提高，但其IVH 的發(fā)生率并未下降［4］。有研究顯示出生體質(zhì)量低于1 500 g 的極低出生體重早產(chǎn)兒中有20%～25%發(fā)生IVH，而體質(zhì)量低于1 000 g的超低出生體重兒IVH 發(fā)生率更是高達(dá)45%［1，4］。IVH 不僅可以造成早產(chǎn)兒急性期死亡，而且會(huì)遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［5-6］。目前認(rèn)為早產(chǎn)兒IVH 是在發(fā)育不成熟的基礎(chǔ)上多種有害因素共同作用的結(jié)果，其中腦血流不穩(wěn)定是重要因素之一［2］。早產(chǎn)兒腦血管自主調(diào)節(jié)功能發(fā)育不成熟，外周血壓過高或過低導(dǎo)致的壓力被動(dòng)性腦血流與早產(chǎn)兒IVH 的發(fā)病有關(guān)［7-8］。因此維持腦血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定在早產(chǎn)兒IVH預(yù)防和管理中顯得尤為重要。目前尚無早產(chǎn)兒正常血壓共識(shí)，單獨(dú)使用血壓的最佳范圍來評估腦血流穩(wěn)定性還存在分歧［9-14］。血壓變異性（BPV）是指一定時(shí)間內(nèi)血壓波動(dòng)的程度，與血壓相比，BPV 能更好地反映機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)［15］。目前，BPV 在成人心血管疾病的研究中廣泛應(yīng)用，但其在新生兒尤其是早產(chǎn)兒IVH方面的研究鮮見報(bào)道。近年研究發(fā)現(xiàn)BPV 與成人腦血流波動(dòng)所致的腦損傷密切相關(guān)［16］。因此，推測BPV 分析和腦血流參數(shù)監(jiān)測可以為早產(chǎn)兒IVH的早期預(yù)測提供新的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年1月至2023年1月?lián)P州大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）收治的胎齡≤ 32 周、出生體質(zhì)量≤ 1 500 g的早產(chǎn)兒為研究對象。所有早產(chǎn)兒生后1 h 內(nèi)即轉(zhuǎn)入NICU 治療，根據(jù)頭顱彩超篩查結(jié)果，分為IVH 組和非IVH 組。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）先天性腦發(fā)育畸形；（2）先天性遺傳代謝疾??；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；（4）先天性凝血功能障礙。

1.3 倫理學(xué)本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，并通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查（審批號：2022-YKL3-06-005），所有檢查均獲得患兒家屬的知情同意。

1.4 研究方法

1.4.1 腦室內(nèi)出血診斷及分級出生后第1、3、7天采用彩色超聲診斷儀篩查IVH，以Papile 方法對IVH 進(jìn)行診斷分級［17］。

1.4.2 大腦前動(dòng)脈（ACA）血流參數(shù)測定出生后第1 天彩色超聲診斷儀同時(shí)測量ACA 收縮期峰流速率（ACA-Vs）、ACA舒張末期血流速度（ACA-Vd）。ACA 阻力指數(shù)（ACA-RI）通過以下公式計(jì)算：ACARI=Vs-Vd/Vs。

1.4.3 血壓監(jiān)測所有早產(chǎn)兒入院起即予心電監(jiān)護(hù)，對患兒進(jìn)行24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測，每1 小時(shí)采集1 次，監(jiān)測指標(biāo)包括：收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動(dòng)脈壓（MABP）。

1.4.4 血壓變異性分析采用血壓最大值與最小值之差（max-min）、標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、變異系數(shù)（CV）、連續(xù)變異系數(shù)（SV）作為血壓變異性指標(biāo)［18-19］。

1.5 一般資料采集采集早產(chǎn)兒的一般臨床信息，包括：胎齡、出生體質(zhì)量、性別、圍產(chǎn)期病史、通氣支持模式、產(chǎn)前激素使用、肺表面活性物質(zhì)（PS）給藥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）、早發(fā)型敗血癥發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。對于服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，兩組間比較時(shí)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對例（%）表示，計(jì)數(shù)資料各理論頻數(shù)均≥ 5 時(shí)使用 Pearsonχ2檢驗(yàn)，當(dāng)1 ≤ 理論頻數(shù) ＜ 5 時(shí)行連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù) ＜ 1 時(shí)，使用Fisher 確切概率法。對P＜ 0.05 的指標(biāo)行多重共線性檢驗(yàn)，剔除存在共線性指標(biāo)，將剩余指標(biāo)進(jìn)行多因素二元logistic 回歸分析，將二元logistic 回歸分析中P＜ 0.05 的指標(biāo)行ROC 曲線分析以確定對預(yù)測有最佳能力的指標(biāo)。以雙尾P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料符合納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒共92 例，其中男48 例，女44 例，出生胎齡25～32 周，出生體重699～1 500 g。其中非IVH 早產(chǎn)兒43 例，IVH 早產(chǎn)兒49 例，兩組早產(chǎn)兒一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 IVH 組和非IVH 組早產(chǎn)兒一般資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of preterm infants with and without IVH例（%）

2.2 血壓變異性與早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的關(guān)系與非IVH 組相比，IVH 組早產(chǎn)兒DBP、MABP 顯著降低，SBP 的max-min、SD、CV 顯著增加，DBP 的max-min、SD、CV 也顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。而SBP 和DBP 的SV 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 IVH 組和非IVH 組早產(chǎn)兒血壓變異性指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of blood pressure variability parameters of preterm infants with and without IVH ±s

表2 IVH 組和非IVH 組早產(chǎn)兒血壓變異性指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of blood pressure variability parameters of preterm infants with and without IVH ±s

項(xiàng)目SBP（mmHg）DBP（mmHg）MABP（mmHg）SBP max-min SD CV（%）SV DBP max-min SD CV（%）SV非IVH組（n=43）56.35 ± 4.68 28.86 ± 4.71 37.09 ± 4.52 IVH組（n=49）55.78 ± 6.01 26.67 ± 5.38 34.71 ± 5.75 t值0.505 2.061 2.185 P值0.615 0.042 0.032 21.67 ± 7.32 5.42 ± 1.59 9.98 ± 3.05 8.17 ± 1.25 24.86 ± 6.92 6.22 ± 1.68 11.39 ± 3.59 8.34 ± 1.37 2.142 2.335 2.015 0.609 0.035 0.022 0.045 0.544 21.74 ± 7.76 5.61 ± 1.76 20.22 ± 8.28 7.49 ± 1.17 26.43 ± 5.46 6.70 ± 1.31 26.06 ± 7.15 7.71 ± 1.47 3.306 3.310 3.626 0.810 0.001 0.001＜0.001 0.420

2.3 ACA 血流參數(shù)與早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的關(guān)系與非IVH 組相比，IVH 組早產(chǎn)兒生后24 h 內(nèi)ACA-Vd 顯著降低（P=0.013），ACA-RI 顯著增加（P＜ 0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而ACA-Vs 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.822）。見表3。

表3 IVH 組和非IVH 組早產(chǎn)兒大腦前動(dòng)脈血流參數(shù)比較Tab.3 Blood flow parameters of ACA in preterm infants with and without IVH ±s

表3 IVH 組和非IVH 組早產(chǎn)兒大腦前動(dòng)脈血流參數(shù)比較Tab.3 Blood flow parameters of ACA in preterm infants with and without IVH ±s

項(xiàng)目ACA Vs（cm/s）ACA Vd（cm/s）ACA RI非IVH組（n=43）20.36 ± 4.10 5.76 ± 2.22 0.70 ± 0.11 IVH組（n=49）20.17 ± 3.68 4.48 ± 2.58 0.79 ± 0.12 t值0.226 2.538 3.624 P值0.822 0.013＜ 0.001

2.4 血壓變異性與ACA-RI 相關(guān)性分析IVH 組早產(chǎn)兒SBP max-min、SBP SD、SBP CV 以及DBP max-min 均與ACA-RI 呈正相關(guān)（P＜ 0.05），而非IVH 組早產(chǎn)兒SBP 和DBP 的BPV 指標(biāo)均與ACA-RI無相關(guān)性（P＞ 0.05），見圖1。

圖1 BPV 和ACA-RI 的相關(guān)性Fig.1 Relationship between BPV parameters and ACA-RI

2.5 基于血壓變異性、ACA 血流參數(shù)的腦室內(nèi)出血危險(xiǎn)因素logistic 回歸分析多因素Logistic回歸分析顯示，SBP SD（OR=1.480，95%CI：1.020～2.147）和ACA-RI（OR=3.027，95%CI：2.769～3.591）是早產(chǎn)兒發(fā)生IVH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見圖2。

圖2 早產(chǎn)兒IVH 危險(xiǎn)因素Logistic 回歸分析Fig.2 Multiple logistic regression model for factors significantly associated with IVH

2.6 預(yù)測早產(chǎn)兒IVH 的危險(xiǎn)因素指標(biāo)ROC 曲線分析ROC 曲線分析顯示，生后第1 天ACA-RI 最佳截?cái)嘀禐?.79，高ACA-RI 預(yù)測早產(chǎn)兒IVH 的敏感度為55.1%，特異度為83.7%；SBP SD 最佳截?cái)嘀禐?.05，敏感度為55.1%，特異度為79.1%；聯(lián)合檢測SBP SD和ACA-RI的AUC 最大，為0.725，其預(yù)測早產(chǎn)兒IVH 的敏感度為61.2%，特異度為79.1%，見圖3。

圖3 預(yù)測早產(chǎn)兒IVH 的危險(xiǎn)因素指標(biāo)ROC 曲線Fig.3 The predictive values of BPV parameters and ACA-RI for IVH development using receiver operating characteristic（ROC）curves

3 討論

早產(chǎn)兒IVH 是新生兒腦損傷的常見原因，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能是多種因素共同作用的結(jié)果，其中腦血管自主調(diào)節(jié)（CAR）功能不成熟或調(diào)節(jié)障礙所致的腦血流（CBF）紊亂是重要因素［20］。CBF的相對穩(wěn)定對于早產(chǎn)兒來說尤為重要，雖然早產(chǎn)兒已經(jīng)建立了CBF 自主調(diào)節(jié)機(jī)制，但更易受其他因素的影響引起調(diào)節(jié)功能障礙［21］。研究認(rèn)為單獨(dú)使用低血壓或高血壓來間接反映早產(chǎn)兒CBF 動(dòng)力學(xué)異?？赡懿⒉粶?zhǔn)確［22］。然而，基于影像學(xué)的腦血管功能檢測，以及對血壓波動(dòng)的持續(xù)監(jiān)測，可能在CBF 受損與IVH 預(yù)測中更為精確。因此本研究通過觀察生命早期的血壓變化和腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)來預(yù)測胎齡≤ 32 周、體質(zhì)量≤ 1 500 g 早產(chǎn)兒發(fā)生IVH 風(fēng)險(xiǎn)的能力。

本研究發(fā)現(xiàn)IVH 組早產(chǎn)兒MABP、DBP 的平均值顯著低于非IVH 組，與既往的研究結(jié)果一致，即早產(chǎn)兒IVH 和低血壓相關(guān)［23］。根據(jù)BADA 的研究［24］，與無IVH 或Ⅰ級IVH 相比，Ⅱ-Ⅳ級IVH 新生兒的MABP 顯著降低，同樣也支持本研究。但目前尚沒有早產(chǎn)兒正常血壓共識(shí)，關(guān)于理想的血壓范圍仍存在爭議［9-10］。也有研究證明，傳統(tǒng)定義的低血壓（MABP ＜ 同胎齡平均值或MABP ＜30 mmHg）與嚴(yán)重IVH 無關(guān)［7］。因此，單獨(dú)使用低血壓來間接預(yù)測低CBF 灌注導(dǎo)致的早產(chǎn)兒IVH 可能并不全面［7］。高血壓、血壓異常波動(dòng)同樣影響早產(chǎn)兒CBF 灌注，導(dǎo)致IVH 發(fā)生［25］。

BPV 可以減小病理或生理因素的影響，更好地反映出機(jī)體血壓波動(dòng)的情況，以此來評估腦灌注壓的變化［26］。筆者在BPV 與IVH 關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，IVH 組BPV（除SV 外）較高（P＜ 0.05），說明早產(chǎn)兒血壓波動(dòng)越大，越容易發(fā)生IVH，高BPV 與IVH 的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)。筆者推測，血壓異常降低或升高所反映的體循環(huán)波動(dòng)超出早產(chǎn)兒CAR生理調(diào)節(jié)范圍，最終導(dǎo)致CBF 紊亂。

目前臨床上很難精確評估CBF，有研究采用上腔靜脈血流量來間接反映CBF，也有研究采用腦攝氧分?jǐn)?shù)、外周灌注、一些生物標(biāo)志物等參數(shù)來反應(yīng)CBF灌注［18，27］，以上研究方法相對復(fù)雜，臨床操作存在一定干擾因素，因此準(zhǔn)確性也有待證實(shí)。腦血管血流速率和RI 是早產(chǎn)兒CBF 的重要參考指標(biāo)［28］。BAIK-SCHNEITZ 等［29］報(bào)道，較高的ACA-RI與早產(chǎn)兒腦組織缺血缺氧有關(guān)。在本研究中，IVH組ACA-Vd 顯著低于非IVH 組（P＜ 0.05），而ACA-RI顯著高于非IVH 組（P＜ 0.05），筆者推測腦血管阻力增加時(shí)，心室舒張期末腦血管的血流速度明顯下降，進(jìn)而CBF 減低或中斷可導(dǎo)致早產(chǎn)兒脆弱的生發(fā)基質(zhì)缺血缺氧，最終引發(fā)IVH［22-23］。

對于早產(chǎn)兒來說，血壓波動(dòng)范圍越大，可能發(fā)生IVH 的風(fēng)險(xiǎn)越高，但BPV 是否能間接反映腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙所導(dǎo)致的CBF紊亂，并作為預(yù)測IVH的指標(biāo)，有必要對BPV和CBF相關(guān)性作進(jìn)一步分析。本研究發(fā)現(xiàn)IVH組早產(chǎn)兒SBP max-min、SBP SD、SBP CV 以及DBP max-min 均與ACA-RI呈正相關(guān)（P＜ 0.05），而非IVH 組早產(chǎn)兒BPV 指標(biāo)與ACA-RI 無相關(guān)性（P＞ 0.05）。筆者推測IVH 組早產(chǎn)兒腦血管自主調(diào)節(jié)功能在生后早期受損，呈現(xiàn)壓力被動(dòng)性腦血流，即早期血壓波動(dòng)范圍增大，ACA-RI 反應(yīng)性增高，腦血流低灌注導(dǎo)致生發(fā)基質(zhì)缺血，隨后發(fā)生再灌注導(dǎo)致血管擴(kuò)張伴出血［24］；非IVH 組早產(chǎn)兒腦血管自主調(diào)節(jié)功能未受影響，在血壓波動(dòng)的情況下仍能保持腦血流穩(wěn)定。因此BPV 增加所反映的ACA-RI 增高可能是腦血管自主調(diào)節(jié)功能破壞的早期標(biāo)志，其可以在一定程度上間接反映CBF 波動(dòng)，與ARGOLLO 等［30］的研究結(jié)果一致。

多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，SBP SD 是早產(chǎn)兒發(fā)生IVH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別為1.480（95%CI：1.020～2.147）；腦血流參數(shù)的ACA-RI 與IVH 相關(guān)，OR值為3.027（95%CI：2.769～3.591）。這表明高BPV 和ACA-RI 狀態(tài)可能在早產(chǎn)兒IVH發(fā)生中起重要作用，與DA COSTA 等［10］和FARAG等［28］的研究結(jié)果一致：基于MABP 最佳值的血壓異常波動(dòng)以及ACA-RI 增高與IVH 發(fā)生密切相關(guān)。進(jìn)一步行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示生后第1 天ACA-RI ≥ 0.79 預(yù)測早產(chǎn)兒IVH 的敏感度為55.1%，特異度為83.7%；SBP SD ≥ 6.05 的敏感度為55.1%，特異度為79.1%；聯(lián)合檢測SBP SD 和ACA-RI 的AUC 最大，為0.725，其預(yù)測早產(chǎn)兒IVH 的敏感度為61.2%，特異度為79.1%。因此，早期高BPV 和ACA-RI 反映了CAR 功能和CBF 動(dòng)力學(xué)的紊亂，對于IVH 的早期預(yù)測有一定的參考價(jià)值。

IVH 早產(chǎn)兒BPV 和ACA-RI 之間存在直接的正相關(guān)，BPV 和ACA-RI 增高反映了血流動(dòng)力學(xué)紊亂和CBF 灌注異常。SBP SD、ACA-RI 是早產(chǎn)兒發(fā)生IVH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合SBP SD、ACA-RI 檢測對于IVH 的早期識(shí)別有一定的預(yù)測作用。生后早期密切關(guān)注血壓波動(dòng)和腦血流參數(shù)可能為極低出生體重早產(chǎn)兒IVH 預(yù)防和管理提供新的參考。

【Author contributions】JIANG Lijun designed the study and wrote the article.YU Qian and ZHANG Longfeng completed the statistical analysis.WANG Fudong and LIU Zhifeng revised the article.ZHANG Libing and WU Mingfu designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.