李松林,熊世紅,高玉軍

終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)是指慢性腎臟病發(fā)展到最嚴(yán)重的階段,腎小球濾過率持續(xù)低于15 mL/(min·1.73m2),患者需要長期透析治療或進行腎臟移植才能維持生命。慢性腎臟病在我國已然是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,2019年的一項流行病學(xué)研究表明,我國農(nóng)村地區(qū)成年人口中慢性腎臟病的發(fā)病率已達16.4%[1],據(jù)發(fā)表于《Lancet》的流行病學(xué)調(diào)查報告,慢性腎臟病在中國的發(fā)病率超過10.8%,而終末期腎病的發(fā)病率為0.03%[2]。ESRD患者常伴有多器官功能的衰退,其中認(rèn)知功能受損是ESRD患者最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。已有研究表明認(rèn)知功能障礙的進展將會明顯影響患者的生活質(zhì)量和接受治療的依從性,最終導(dǎo)致患者生存時間的下降[3]。因此了解ESRD患者認(rèn)知功能障礙的潛在危險因素對指導(dǎo)終末期腎病的治療并預(yù)防進一步的認(rèn)知受損十分重要。近年來MRI技術(shù)越來越多地應(yīng)用于ESRD患者腦功能研究,為探究ESRD患者認(rèn)知功能受損的危險因素提供了客觀和可靠的研究手段。本文主要闡述ESRD患者合并認(rèn)知功能障礙的潛在機制和靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI,rs-fMRI)在此領(lǐng)域的研究進展。

ESRD患者合并認(rèn)知功能障礙的研究現(xiàn)狀

國內(nèi)外文獻報道的ESRD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率存在較大差異,如Kurella等[4]總結(jié)1994-2010年的文獻得到的發(fā)病率為16%～38%;近期Murray等[5]的一項研究結(jié)果卻顯示其發(fā)生率高達87%;在2017年發(fā)表于柳葉刀上的一篇流行病學(xué)調(diào)查中其發(fā)生率為30%～60%[4,6]。產(chǎn)生這種差異的原因可能是既往臨床工作者并沒有對ESRD患者繼發(fā)認(rèn)知功能衰退有足夠的認(rèn)識和重視,導(dǎo)致臨床發(fā)現(xiàn)率較低;此外,也可能是由于不同的研究中對認(rèn)知功能障礙(cognitive impaiment,CI)的定義存在差異。

隨著研究的深入,維持性血液透析患者的認(rèn)知功能狀態(tài)正逐漸受到臨床工作者的重視。認(rèn)知功能損害將直接降低患者的生活質(zhì)量,延長患者的住院周期,增加患者家庭的經(jīng)濟負(fù)擔(dān),最終嚴(yán)重影響患者的預(yù)后,甚至可能導(dǎo)致患者的死亡率增高。目前臨床上主要采用蒙特利爾認(rèn)知量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)從視空間執(zhí)行能力、辨別命名能力、記憶、計算和注意力等方面綜合評估ESRD患者的認(rèn)知功能,一般認(rèn)為MoCA量表得分低于26分的患者存在認(rèn)知功能的降低。MoCA量表具有敏感性高、覆蓋主要的認(rèn)知領(lǐng)域、測試時間較短和適合臨床運用等優(yōu)勢,但也存在受患者文化背景及受教育程度的影響、受檢查者主觀因素的影響以及非常依賴于患者的有效配合等不足之處。rs-fMRI技術(shù)有望為ESRD患者的認(rèn)知功能評估提供更為客觀的依據(jù),同時也有助于我們探究影響ESRD患者認(rèn)知功能的危險因素。

ESRD患者認(rèn)知功能受損的機制

ESRD患者合并CI可能與腦血管因素、同型半胱氨酸水平升高、氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)、貧血、繼發(fā)甲旁亢、尿毒癥毒素潴留和抑郁等多種因素有關(guān)[7-12],其具體發(fā)病機制目前尚不完全清楚。目前對其發(fā)生機制的闡述主要有兩大假說:血管性假說和神經(jīng)退行性假說。

血管性假說:ESRD患者腦血管性病變(如腦梗死、腦動脈粥樣硬化、腦白質(zhì)變性等)的發(fā)病率明顯升高,這與導(dǎo)致腎衰竭的基礎(chǔ)病變有關(guān),如糖尿病和原發(fā)性高血壓病等[13],也與腎衰竭后的貧血狀態(tài)、體內(nèi)毒素堆積及電解質(zhì)代謝紊亂等因素有關(guān)。同時透析過程中血流動力學(xué)不穩(wěn)定和電解質(zhì)波動等因素可能也是潛在的危險因素[14-15]。腦血管病變是現(xiàn)在公認(rèn)的導(dǎo)致老年人認(rèn)知障礙的主要因素,而ESRD患者發(fā)生腦血管病的風(fēng)險更是明顯升高[12]。腦血管病變直接影響了ESRD患者的腦灌注水平,進而導(dǎo)致其認(rèn)知功能下降[16]。

神經(jīng)退行性病變假說:ESRD患者存在的毒素蓄積很可能對腦實質(zhì)產(chǎn)生直接或間接的損傷,許多尿毒癥毒素(尿酸、硫酸吲哚酚、對甲酚硫酸鹽、白細(xì)胞介素1β、白介素-6和腫瘤壞死因子α等)對神經(jīng)有直接毒性作用,可導(dǎo)致腦功能下降[17]。有文獻報道,近半數(shù)ESRD患者處于微炎癥狀態(tài),其C反應(yīng)蛋白水平可達健康人群的8～10倍,究其原因可歸納為以下幾方面。①腎衰竭本身可造成促炎癥因子及其產(chǎn)物的堆積;②透析狀態(tài)下氧化應(yīng)激活躍;③透析膜、透析液質(zhì)量及透析技術(shù)的影響;④感染及其它因素的影響[18]。已有研究表明炎癥因子與認(rèn)知功下降具有相關(guān)性[19]。同時也有研究表明胱氨酸蛋白酶抑制劑(CysC)、同型半胱氨酸(Hcy)、甲狀旁腺素(PTH)和尿酸等均在ESRD患者認(rèn)知功能衰退中發(fā)揮了一定的作用[20-22]。

rs-fMRI在ESRD患者認(rèn)知功能方面的研究進展

rs-fMRI是在受試者平靜狀態(tài)下利用大腦血氧水平信號的自發(fā)波動結(jié)合多種不同的算法評估各腦區(qū)活躍程度及連接水平的新興成像技術(shù)[23]。自從1995年rs-fMRI被提出并應(yīng)用于腦功能研究后,其圖像信號的計算和分析方法歷經(jīng)多次迭代,并衍生出許多具有獨特功能的算法。rs-fMRI的算法大致可分為功能整合和功能分離兩大類。功能分離類算法主要包括區(qū)域一致性(regional homogeneity,ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)及其衍生的比例低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation,fALFF)法、百分比振幅(percent amplitude of fluctuation,PerAF)等算法,這類算法側(cè)重于分析單個腦區(qū)內(nèi)的連接情況和活躍程度;功能整合類算法包括基于種子分析種子點分析法、感興趣腦區(qū)(region of interest analysis,ROI)分析、獨立成分分析(independent component analysis,ICA)、圖論法和度中心性(degree centrality,DC)算法等,這類算法側(cè)重于研究不同腦區(qū)的相互連接形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[24]。

1.功能分離類算法

ReHo算法:于2004年提出,通過計算一個腦區(qū)內(nèi)體素之間的肯德爾和諧系數(shù),得到腦區(qū)的ReHo值,以此評估腦區(qū)內(nèi)部的連接同步水平[25]。幾項應(yīng)用ReHo算法的研究發(fā)現(xiàn)ESRD患者右側(cè)顳中回、右側(cè)下頂葉、內(nèi)側(cè)額葉皮層、和左側(cè)楔前葉 的ReHo值顯著降低,但ReHo值與血液透析持續(xù)時間之間無顯著相關(guān)性[26-27]。李朋等[28]利用ReHo法發(fā)現(xiàn)ESRD患者的左側(cè)額中回、雙側(cè)扣帶回、左側(cè)海馬的ReHo值下降。額中回在長期記憶、情緒功能和個性特征等方面發(fā)揮著重要作用[29];前扣帶與注意力和決策有關(guān)[30];中扣帶則參與到負(fù)面情緒、疼痛、認(rèn)知控制的過程中[31];而海馬在記憶過程中起著重要的作用[32],其功能的受損可能是ESRD患者記憶力下降的重要原因。

ALFF法:由中國學(xué)者在2008年首先提出[33],并已有一系列研究證實了其在評估自發(fā)性腦活動改變方面的作用[35-37]。此方法通過計算單個體素水平的腦活動強度即ALFF值來反映局部腦神經(jīng)元自發(fā)活動的強弱[34]。Chen等[35]利用ALFF法發(fā)現(xiàn)ESRD患者雙側(cè)楔前葉和頂下小葉的ALFF值降低,這些腦區(qū)都屬于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN),與多種大腦功能有關(guān),包括記憶、視覺和聽覺注意、運動表現(xiàn)和語言處理[36]。同時該研究還發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平降低與腹膜透析患者腦區(qū)ALFF值下降呈正相關(guān),這與胡潤月等[37]對ESRD患者的研究結(jié)果基本相同。這些研究結(jié)果均表明腎性貧血是ESRD患者認(rèn)知功能受損的重要危險因素。為了更好地凸現(xiàn)出各腦區(qū)相對整個大腦的活躍程度,目前的多數(shù)研究中采用mALFF值(以單個腦區(qū)的ALFF值除以全腦ALFF的平均值)來評價腦區(qū)活躍度。有研究發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉皮層和楔前葉的mALFF值在透析過程中顯著增加,這可能表明透析可以降低患者體內(nèi)毒素水平、改善電解質(zhì)紊亂,從而使患者的部分腦區(qū)的活躍水平有所恢復(fù)。

ALFF法是一種經(jīng)典的fMRI算法,已有研究者將其與結(jié)構(gòu)MRI相結(jié)合用于研究ESRD患者的腦功能變化。北京友誼醫(yī)院的Jin等[38]將ALFF法與動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)成像相結(jié)合,通過分析ESRD患者不同腦區(qū)的血流量和神經(jīng)活躍度,并計算二者的比值,來探究ESRD患者的神經(jīng)耦合情況。其研究結(jié)果顯示:與健康對照組相比,ESRD患者雙側(cè)DMN相關(guān)區(qū)域的腦血流量(cerebral blood flow,CBF)和ALFF值降低,雙側(cè)丘腦的CBF值增加,杏仁核的ALFF值降低;而且,ESRD患者的整體神經(jīng)血管耦合的跨體素相關(guān)性降低,表明ESRD患者的整體神經(jīng)血管耦合存在不同程度的解耦。筆者認(rèn)為此研究方法同樣有助于我們探究在ESRD患者認(rèn)知功能受損的過程中,血管性因素和神經(jīng)退行性因素作用的先后性及因果關(guān)系。Guo等[39]將ALFF法與DTI相結(jié)合來研究 ERSD 患者神經(jīng)纖維束損傷和腦功能衰退的關(guān)系,結(jié)果顯示額內(nèi)側(cè)回、頂葉、緣上回、頂下回和顳中回的FA值明顯低于健康對照組,并且ESRD患者額內(nèi)側(cè)回、頂葉、頂下回和海馬旁回的ALFF值顯著降低,但雙側(cè)額上回的ALFF值升高。上述結(jié)果表明ESRD患者腦組織的微觀結(jié)構(gòu)和靜息狀態(tài)下的腦功能均存在異常。這印證了ESRD患者認(rèn)知功能受損并非單純的功能受損,而是伴有明確的器質(zhì)性損害。

fALFF法和PerAF法:fALFF法即比例低頻振幅法,其利用fALFF值(特定頻段與整個頻段上ALFF值的比值)評估患者神經(jīng)元活動性,降低了ALFF法受到腦室及血流噪聲影響的程度[40]。PerAF近幾年用于腦功能的研究,是計算每個時間點的BOLD信號強度相對于平均信號強度的波動百分比,ALFF結(jié)果會受到BOLD信號的標(biāo)度的影響,而PerAF法是ALFF值的標(biāo)準(zhǔn)化方式[41]。青島大學(xué)附屬醫(yī)院的馬馳等[42]利用ALFF、fALFF和PerAF三種不同的低頻振幅算法研究維持性血液透析患者的腦活動變化,發(fā)現(xiàn)ESRD患者雙側(cè)楔前葉、扣帶回、雙側(cè)頂下小葉/顳頂交界區(qū)等DMN的重要組成部位均出現(xiàn)不同程度的功能活動水平下降。同時該研究還發(fā)現(xiàn)ESRD組與健康對照組之間fALFF值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這可能是fALFF算法在消除噪聲影響的同時降低了敏感性。而ALFF法和PerAF算法得到的結(jié)果大致相同,但PerAF算法表現(xiàn)出更好的敏感性。同時也有重測信度研究表明PerAF算法可靠性略高于ALFF,遠(yuǎn)高于fAFLL[41,43]。當(dāng)前運用fALFF法和PerAF法研究ESRD患者認(rèn)知功能的報道還較少,同時PerAF較傳統(tǒng)的ALFF法敏感度更高,fALFF法在降低生理性噪聲方面具有獨特的優(yōu)勢,未來這兩種方法或許會在ESRD患者認(rèn)知功能的研究中起到更重要的作用。

2.功能整合類算法

種子點分析/ROI分析:種子點分析是選取單個腦區(qū)作為種子點,再計算種子點與其他腦區(qū)基于時間序列的相關(guān)性系數(shù);ROI分析是選取多個感興趣腦區(qū)作為種子點,然后計算各個種子點之間的基于時間序列的相關(guān)性系數(shù)[44]。種子點分析和ROI分析都用于評估大腦的功能連接(functional connectivity,FC)水平,兩者的區(qū)別在于前者側(cè)重于種子點與整個腦區(qū)的功能連接,而后者關(guān)注各個ROI之間的連接情況[45]。選擇不同的種子區(qū)域會得出相差很大的結(jié)果,所以選擇合適的種子區(qū)域?qū)τ谶@一分析方法來說至關(guān)重要,往往研究者會充分結(jié)合既往的研究來確定自己的腦種子區(qū)域ROI。有學(xué)者在ESRS患者中選取了11個位于DMN直徑約5mm近似球體的ROI進行基于ROI的FC分析,發(fā)現(xiàn)ESRD患者前內(nèi)側(cè)前額葉皮層(anteromedial prefrontal cortex,aMPFC)和后扣帶回皮層(posterior cingulate cortex,PCC)之間的FC值與肌酐和尿素水平呈正相關(guān),同時aMPFC和PCC也表現(xiàn)出連接功能的下降,這表明這兩個區(qū)域可能是ESRD患者較早受損的腦區(qū)。

獨立成分分析:ICA分析包括經(jīng)包括空間獨立成分分析(spatial independent component analysis,SICA)和時間獨立成分分析(temporal independent component analysis,TICA)。該分析法假設(shè)靜息態(tài)BOLD信號各成分進程的時間序列為周期性,且功能成分之間相互獨立,通過計算將包括各功能網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)信號以及生理、系統(tǒng)噪聲等在內(nèi)的原始信號多個成分逐個分離并提取出來,定位于解剖結(jié)構(gòu)上,從而分離出比較合理的功能連接模式,即SICA和TICA。Lu等[46]利用ICA研究伴有輕度認(rèn)知功能障礙的ESRD患者扣帶回皮層和楔前葉(precuneus,Pcu)以及內(nèi)側(cè)前額葉皮層的DMN功能連接性顯著降低,同時MPFC和PCC/PCU的功能連接減少與血紅蛋白水平呈正相關(guān);MPFC功能連接的減少與MoCA量表得分呈正相關(guān)。Ni等[44]的研究發(fā)現(xiàn)MPFC腦區(qū)功能連接與神經(jīng)心理發(fā)育檢查量表分?jǐn)?shù)呈正相關(guān);且認(rèn)知損傷的ESRD患者較無認(rèn)知損傷患者的MPFC功能連接進一步減低。

3.圖論法、度中心性法

圖論本身是應(yīng)用數(shù)學(xué)的一個分支,其可以用來表征復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的的拓?fù)潢P(guān)系,是研究網(wǎng)絡(luò)中不同節(jié)點、不同連邊及網(wǎng)絡(luò)整體特性的重要手段。人腦是由860億個神經(jīng)元組成、通過150萬億突觸連接的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),在過去十年中已有大量研究將圖論運用于評估腦網(wǎng)絡(luò)。節(jié)點中心性、介數(shù)中心度(小世界性)、特征路徑長度等指標(biāo)在腦網(wǎng)絡(luò)研究中已經(jīng)被長期使用且具有固定的研究方法。度中心性方法是基于圖論法改進的功能連接算法,其將每個體素作為一個節(jié)點,然后計算連接到其余節(jié)點的節(jié)點數(shù)量,直接連接的節(jié)點數(shù)越多時,則節(jié)點的中心性更高,間接反映了大腦網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點位置和重要性?？梢栽u估腦區(qū)在功能網(wǎng)絡(luò)中的中心性。圖論法和度中心性法在ESRD患者方面的研究目前僅有極少的報道,Zheng等[47]使用圖論分析計算了ESRD患者腦組織的拓?fù)涮匦?發(fā)現(xiàn)ESRD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出較低的局部效率和小世界性的改變,ESRD 患者的額上回、左后扣帶回、左角回和右楔前葉的節(jié)點中心性顯著降低。在ESRD患者CI組中,雙側(cè)額上回、左后扣帶回和右楔前葉內(nèi)側(cè)部分的節(jié)點中心性改變與認(rèn)知水平相關(guān)。Chen等[48]利用度中心性發(fā)現(xiàn)ESRD患者整個大腦的DC值明顯下降,下降程度最顯著的區(qū)域主要位于邊緣網(wǎng)絡(luò)、軀體運動網(wǎng)絡(luò)和額葉頂葉網(wǎng)絡(luò),其使用MoCA量表篩選出合并CI的ESRD患者,發(fā)現(xiàn)伴有CI的ESRD患者的腦邊緣網(wǎng)絡(luò)的功能連接強度下降。

ALFF和ReHo方法分別被用于研究不同腦區(qū)自發(fā)活動和連接同步水平。ALFF和ReHo作為功能分離類算法,其側(cè)重于研究不同腦區(qū)自身的功能水平,對探究ESRD患者認(rèn)知功能下降過程中起主要決定因素的腦區(qū)具有較大意義。ALFF法又衍生出mALFF、fALFF和PerAF等算法;mALFF可以更好表現(xiàn)各腦區(qū)相對整個大腦的活躍程度;fALFF算法可消除腦室及血流噪聲的影響,但消除噪聲影響的同時也降低了其對異常信號的敏感性;PerAF法是利用數(shù)學(xué)工具對傳統(tǒng)ALFF法的標(biāo)準(zhǔn)化,具有更好的可靠性。種子點分析/ROI分析需要選取特定的感興趣腦區(qū),并且選取過程存在較大的主觀性,可能導(dǎo)致較大的實驗誤差。獨立成分分析首先要確定特定成分及個數(shù)再進行評估,但面對復(fù)雜的人腦網(wǎng)絡(luò)要保證各特定成分之間的獨立性是較困難的。圖論法在表征復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)方面具有突出的能力,其衍生出的度中心性法在研究腦功能連接時無需事先選取特定腦區(qū),避免了主觀選擇腦區(qū)產(chǎn)生的實驗誤差。度中心性是目前研究全腦功能連接水平的較優(yōu)方法。其可用于探究ESRD患者整體腦網(wǎng)絡(luò)連接功能及網(wǎng)絡(luò)中心節(jié)點性的改變。

基于以往將rs-fMRI應(yīng)用于ESRD患者認(rèn)知功能的研究,DMN功能的減退很可能是ESRD患者認(rèn)知功能受損的直接體現(xiàn),并且貧血水平與DMN功能減退具有較強的相關(guān)性,這意味著在未來對ESRD患者的認(rèn)知功能評估及危險因素探究中我們將具有更加敏感且客觀的研究手段。既往在對ESRD患者認(rèn)知功能受損的研究過程中,對早期認(rèn)知功能受損患者的篩選存在著諸多困難,尤其是缺乏客觀的定性標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前多種靜息態(tài)fMRI算法和分析方法相結(jié)合的研究方式正逐步被應(yīng)用到ESRD患者的認(rèn)知功能研究中,這將推動我們對ESRD認(rèn)知功能受損機制的認(rèn)識,但是目前這方面的研究基本都為橫斷面研究,缺乏縱觀患者整個病程發(fā)展的縱向研究,同時仍有很多新穎、復(fù)雜的分析方法尚未被更深入地應(yīng)用于該領(lǐng)域。