王 群，孫雨欣，王海峰

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650106）

癌癥，是導(dǎo)致人類死亡的主要原因，同時還是人們提高預(yù)期壽命難以跨越的障礙。據(jù)GLOBOCAN 估計表明，2020 年有1930 萬新癌癥病例，且近1 000 萬人死于癌癥[1]。全球癌癥發(fā)病率和死亡率的負(fù)擔(dān)正在迅速增加，導(dǎo)致這一事件發(fā)生是由于多種因素綜合調(diào)控的。生活方式的改變對人們都有著一定的影響。正如眾所周知，肥胖目前是一種全球性流行性疾病，肥胖帶來的危害會嚴(yán)重影響著我們的身心健康，且與多種癌癥的發(fā)病率增加有關(guān)。值得注意的是，肥胖者的脂肪細(xì)胞比非肥胖者的脂肪細(xì)胞能為癌細(xì)胞提供更多的脂肪酸，而脂肪酸β-氧化將使得可用于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的能量產(chǎn)生增加[2]。另外，癌細(xì)胞甚至具有一些脂肪細(xì)胞特性，以脂滴的形式儲存多余的脂質(zhì)，為它們的擴(kuò)張和轉(zhuǎn)移提供能量[3]。脂滴（lipid droplet，LD）是儲存脂質(zhì)的細(xì)胞器，為細(xì)胞脂質(zhì)和能量代謝的中心[4]。LD 中脂質(zhì)儲存的增加被認(rèn)為是有利于癌細(xì)胞的存活的。現(xiàn)有研究表明LD 的聚集是癌細(xì)胞中常見的現(xiàn)象[5]。因此，未來研發(fā)針對LD 生成代謝的新療法或?qū)榘┌Y治療提供一個全新的機(jī)會。

1 脂滴

在細(xì)胞中普遍存在的LD 具有獨(dú)特的超微結(jié)構(gòu)，是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）衍生的磷脂單層包圍的簡單結(jié)構(gòu)，其核心為中性脂質(zhì)，并由有限但動態(tài)變化的蛋白質(zhì)組修飾。其是儲存脂質(zhì)的細(xì)胞器，存在于大多數(shù)真核細(xì)胞和一些原核生物中，其主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，但在某些細(xì)胞類型中，細(xì)胞核也含有LDs[6]。近年來的許多研究都表明，LD 是復(fù)雜的、動態(tài)的和多功能的細(xì)胞器，在膜轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白質(zhì)降解、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)調(diào)節(jié)等過程中起著重要作用[7]。LD 已在肥胖、脂肪肝、糖尿病和心血管疾病等多種代謝相關(guān)疾病中被廣泛的研究[5]。與此同時，據(jù)報道，在許多人類癌癥中，如肺癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、腎透明細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、膽管癌和胰腺癌等都觀察到了LD 積累。且LD 與多種癌癥的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及化療耐藥性的介導(dǎo)有關(guān)[8]。LDs的合成和降解之間的代謝失衡會導(dǎo)致大量脂質(zhì)沉積的積累，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展[9]。目前累積的證據(jù)表明，LD 通過至少兩種其他機(jī)制促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、遷移和存活。首先，通過減輕細(xì)胞應(yīng)激，其次，通過β 氧化為ATP 生產(chǎn)提供底物。因此，明確LD 的合成代謝具體途徑將有利于我們探索與LD 生物學(xué)改變相關(guān)的生理學(xué)與疾病之間的聯(lián)系。

LD 穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子包括結(jié)構(gòu)蛋白、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶，其常由脂滴包被蛋白perilipin 家族（又稱PAT 蛋白家族）的兩個或多個成員修飾[10]。perilipin 家族與LD 的功能密切相關(guān)，其在LD 的生物學(xué)發(fā)生發(fā)展中起到了非常重要的作用，它們維持LD 的穩(wěn)定性并參與脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)，故其不僅僅在LD 的形成過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，在降解中扮演的角色也不容小覷?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)perilipin家族參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但各成員在不同的腫瘤發(fā)展過程中發(fā)揮著不同的作用，故而，PLINs 的表達(dá)通常與多種疾病有關(guān)，尤其是癌癥[11]。

2 脂滴表面蛋白Perilipin 家族

Perilipin 家族共有五大成員，分別是perilipin（PLIN1）、脂肪細(xì)胞分化相關(guān)蛋白或adipophilin（PLIN2）、胎盤蛋白17 或甘露糖-6-磷酸結(jié)合蛋白1（PLIN3）、質(zhì)膜相關(guān)蛋白（PLIN4）和心肌脂滴蛋白（PLIN5）[12]。鑒于各種PLINs 的表達(dá)水平與癌癥之間的密切關(guān)系，有的PLIN 家族成員已被提議作為癌癥的生物標(biāo)志物，不可否認(rèn)，研究這些蛋白質(zhì)在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中所充當(dāng)?shù)慕巧鞘种档藐P(guān)注的。

2.1 PLIN1

PLIN1 是第一個被發(fā)現(xiàn)的perilipin 家族的成員，位于LD 的表面，并維持LD 的穩(wěn)定性，是脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可作為防止脂肪分解的保護(hù)層，對脂肪組織具有特異性。其主要在白色脂肪組織中表達(dá)，并參與激素誘導(dǎo)的脂肪分解以及大的LD 形成[13]。Lu 等[14]在乳腺癌中，發(fā)現(xiàn)PLIN1 其是一種抑癌因子，長鏈非編碼RNA（Long Non-coding RNA，lncRNA）ARAP1-AS1 可以通過海綿化miR-2110 提高乳腺癌中HDAC2 的表達(dá)，而HDAC2 可高度乙?；疨LIN1 的啟動子來抑制乳腺癌中的PLIN1 表達(dá)，使得ARAP1-AS1 經(jīng)miR-2110/HDAC2/PLIN1 軸加速乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移。此外，有研究發(fā)現(xiàn)PLIN1 可與脂肪特異性蛋白27（Fat-specific Protein of 27，F(xiàn)sp27）的 CIDE-N 結(jié)構(gòu)域相互作用，改變Fsp27 的構(gòu)象，促進(jìn)脂肪細(xì)胞中脂滴的有效融合，從而促進(jìn)脂滴的生長。故而，PLIN1 的缺失一方面可能會導(dǎo)致脂滴失去保護(hù)，脂肪酶更多地進(jìn)入脂滴，促進(jìn)脂肪分解；另一方面，其表達(dá)受到抑制可能會削弱Fsp27 促進(jìn)脂滴融合的作用，從而導(dǎo)致脂滴生長緩慢和脂質(zhì)沉積減少[15]。因此，在乳腺癌中PLIN1 是否通過上述途徑使得脂質(zhì)代謝增加，進(jìn)而促進(jìn)其增殖和轉(zhuǎn)移還有待更深入的研究。另外，最近的一項研究報告稱，PLIN1 在脂肪肉瘤中高度表達(dá)，但在非脂肪肉瘤中并不存在，且PLIN1可能可用于區(qū)分脂肪肉瘤的分化程度[12,16]。

2.2 PLIN2

PLIN2 是第一個在RNA 轉(zhuǎn)錄水平上與mRNA誘導(dǎo)的前脂肪細(xì)胞分化相關(guān)的基因，已成為脂肪細(xì)胞發(fā)育的標(biāo)志物，但其無處不在，在非脂肪組織中也起著重要的作用[18]。PLIN2 參與脂肪酸攝取、LD 形成及脂質(zhì)儲存，此外，先前的研究還發(fā)現(xiàn)它在各種惡性腫瘤中表達(dá)，如乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚黑色素瘤、腎透明細(xì)胞癌、前列腺癌，肺腺癌、結(jié)直腸癌等，并且其表達(dá)與惡性程度及侵襲性潛力之間存在一定的關(guān)聯(lián)[19]。目前，PLIN2 已被證實(shí)是無創(chuàng)早期檢測腎細(xì)胞癌的敏感性和特異性生物標(biāo)志物，也是區(qū)分癌癥和良性腎腫塊的不可或缺的指標(biāo)[20]。但Cao 等[18]研究表明PLIN2 在腎透明細(xì)胞癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)顯著升高，而體外實(shí)驗(yàn)表明，PLIN2 敲低可能會增強(qiáng)癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，且通過Kaplan-Meier 生存曲線分析發(fā)現(xiàn)PLIN2 表達(dá)的上調(diào)與腎透明細(xì)胞癌的良好預(yù)后相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)都提示了PLIN2 可能是腎透明細(xì)胞癌臨床治療的潛在新靶點(diǎn)，但其潛在復(fù)雜的分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。最近Liu 等[21]的一項新研究發(fā)現(xiàn)PLIN2 可以通過特定的分子機(jī)制對肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展也起到重要的作用，且其有望為肝細(xì)胞癌提供新的治療靶點(diǎn)。PLIN2 通過抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞中AMPK/ULK1/自噬途徑的活性來調(diào)節(jié)HIF-1α，從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌細(xì)胞增殖。此外，Roberts 等通過使用肝細(xì)胞癌細(xì)胞鑒定出了影響PLIN2 表達(dá)和翻譯后穩(wěn)定性的遺傳修飾因子，包括控制脂質(zhì)代謝的典型基因以及參與泛素化、轉(zhuǎn)錄和線粒體功能的基因[22]。這均表明PLIN2 通過與LD 相互作用，受到不同調(diào)節(jié)機(jī)制的影響，參與脂質(zhì)代謝。因此，調(diào)節(jié)PLIN2 降解在肝細(xì)胞癌的進(jìn)展過程中具有潛在治療價值。

2.3 PLIN3

當(dāng)與LD 結(jié)合時，PLIN3 是一種穩(wěn)定的胞質(zhì)蛋白，它是在細(xì)胞內(nèi)甘露糖-6-磷酸受體運(yùn)輸過程中所必需的，其與PLIN2 一樣，在幾乎所有組織中都是最豐富的[23]。但與PLIN2 不同的是，PLIN3 在腎透明細(xì)胞癌中高表達(dá)，并且隨著ccRCC 分期的升高而逐漸升高，為促癌因子[24]。另外，在前列腺癌中，PLIN3 也是促癌因子，Zhou 等[25]的研究表明ACSS3 將AIP4 E3 泛素連接酶募集到脂滴上，并通過這種方式調(diào)節(jié)PLIN3的泛素化水平，使得脂滴相關(guān)蛋白PLIN3 下調(diào)以減少脂滴沉積，進(jìn)而抑制前列腺癌的進(jìn)展，并逆轉(zhuǎn)了恩雜魯胺耐藥性。除此之外，已有文獻(xiàn)報道PLIN3 還在其他腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，如乳腺癌、脂肪肉瘤、宮頸癌、肝細(xì)胞癌等。Zhang 等[26]研究發(fā)現(xiàn)PLIN3 在伴隨非酒精性脂肪性肝病的肝細(xì)胞癌組織中高表達(dá)，其蛋白質(zhì)水平與肝脂肪變性有關(guān)，敲低PLIN3 顯著限制了肝癌細(xì)胞的遷移侵襲和化學(xué)敏感性。這表明PLIN3 在肝組織中促進(jìn)LD 的積累，從而促進(jìn)了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的進(jìn)展。因此，闡明這一過程背后的機(jī)制對于開發(fā)新的治療靶點(diǎn)非常重要。

2.4 PLIN4

PLIN4 主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞、大腦、骨骼肌和心肌等，有研究表明其對磷脂單層組織至關(guān)重要[27]。雖然PLIN4 是Perilipin 家族中研究最少的成員，不過可以發(fā)現(xiàn)的是其與一些癌癥存在著一定的關(guān)聯(lián)。像是其與PLIN1 在脂肪肉瘤各種亞型中的表達(dá)相似，在一些脂肪肉瘤中表達(dá)，而在非脂肪肉瘤中幾乎不表達(dá)，可作為脂肪肉瘤的診斷標(biāo)志物，用于區(qū)分脂肪肉瘤亞型[12]。此外，在乳腺癌中最具侵襲性的是三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC），化療仍然是治療的基石，但即使在TNBC 的早期階段，化療耐藥性也預(yù)示著預(yù)后不佳。Sirois 等[28]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在TNBC 耐藥細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了LD 含量增加及線粒體發(fā)生明顯改變，使得癌細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)代謝重編程，進(jìn)而導(dǎo)致TNBC 預(yù)后不良。進(jìn)而他們還發(fā)現(xiàn)PLIN4 在TNBC 中高表達(dá)，其是雌激素受體陰性乳腺癌的不良預(yù)后指標(biāo)，其表達(dá)受過氧化物酶體增殖物激活受體γ 調(diào)控，參與脂質(zhì)代謝，且沉默PLIN4 抑制TNBC 耐藥細(xì)胞的細(xì)胞活力。因此，這為靶向化療耐藥TNBC 腫瘤提供了潛在治療靶點(diǎn)。

2.5 PLIN5

PLIN5 具有多種細(xì)胞功能，可以說是Perilipin家族中最具活力的一個。PLIN5 在高氧化組織如棕色脂肪組織、心臟、肌肉和肝臟組織中表達(dá)最高，并能在運(yùn)動訓(xùn)練或禁食中誘導(dǎo)表達(dá)，其介導(dǎo)線粒體功能，調(diào)節(jié)脂肪酸儲存和釋放，維持脂滴穩(wěn)態(tài)[29-30]。PLIN5 的預(yù)后價值已在許多癌癥中得到探索，包括乳腺癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌等[31]。最近Asimakopoulou 等[32]通過對人類和小鼠肝細(xì)胞癌標(biāo)本行免疫組化首次發(fā)現(xiàn)PLIN5 在肝細(xì)胞癌中高度表達(dá)，且肝癌結(jié)節(jié)形成中具有壓倒性的局部表達(dá)，雖然其具體機(jī)制還未明確，但他們此前發(fā)現(xiàn)了肝PLIN5 表達(dá)受糖蛋白脂鈣蛋白2 調(diào)節(jié)，在實(shí)驗(yàn)性脂肪變中控制細(xì)胞內(nèi)脂滴的形成，這或許與其在肝細(xì)胞癌中高表達(dá)相關(guān)。這為PLIN5 在肝細(xì)胞癌中診斷及治療的可能性和可用性提供了新的思路。

PLINs 已經(jīng)成為協(xié)調(diào)細(xì)胞信號傳導(dǎo)和新陳代謝的關(guān)鍵蛋白質(zhì)家族，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了它們作為LD結(jié)構(gòu)蛋白的經(jīng)典作用[33]。雖然PLIN1-5 都是脂滴包被蛋白家族成員，但它們在同一種癌癥中所起到的作用并不完全相同，且其各自在不同的癌癥類型中也發(fā)揮了獨(dú)特的功能以影響癌癥的發(fā)生發(fā)展。盡管只有少部分研究發(fā)現(xiàn)了Perilipin 家族成員是如何在癌癥中調(diào)節(jié)癌癥細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等，卻仍有很大一部分的研究只是發(fā)現(xiàn)了其表達(dá)的異常，尚未闡明其在癌癥中是通過何種途徑從而發(fā)揮作用的（表1）。這都還迫切需要通過更多科學(xué)家的努力去發(fā)現(xiàn)其背后的潛在機(jī)制，以闡明Perilipin 家族在癌癥的診斷，預(yù)后和可能的治療中的獨(dú)特作用，為控制人類癌癥疾病的發(fā)生，改善預(yù)后而提出新的解決辦法。

表1 PLINs 在不同癌癥中的作用及其機(jī)制Tab.1 The role and mechanism of PLINs in different cancers

3 小結(jié)

癌癥的發(fā)生和進(jìn)展需要癌細(xì)胞的代謝重編程，癌細(xì)胞通過各種代謝途徑自主改變其通量，以滿足其增加的生物能量和生物合成需求[39]。代謝重編程是癌癥研究的熱點(diǎn)，其既是發(fā)展的結(jié)果，也是重要的推動因素，同時，對治療也有一定的影響。脂質(zhì)代謝失調(diào)是癌癥中最突出的代謝改變之一[40]。因此，研究三大物質(zhì)代謝之一的脂代謝對癌癥的發(fā)生發(fā)展是非常重要的。

目前，脂質(zhì)代謝和癌癥發(fā)生發(fā)展中所涉及的機(jī)制是一個有趣且不斷增長的研究領(lǐng)域，癌癥中的脂質(zhì)代謝更是一個遠(yuǎn)未結(jié)束的話題。眾所周知，脂質(zhì)在癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中起著多種作用[41]。大量文獻(xiàn)也強(qiáng)調(diào)了Perilipin 家族與脂質(zhì)之間的聯(lián)系，以及其所涉及的不斷擴(kuò)大的疾病列表。盡管我們對PLINs 的認(rèn)知取得了一些進(jìn)展，不過，PLINs 生物學(xué)的許多方面仍存在許多未知的疑惑，這都還需要筆者進(jìn)行不斷的探索，但值得注意的是，Perilipin 家族確實(shí)可以作為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)，為癌癥患者帶來新的希望。深入挖掘Perilipin 家族的在癌癥中的特異性調(diào)節(jié)將為未來的治療方案掀起令人興奮的新篇章。