王冤冤, 陶寅松, 周嫻婧, 高麗萍

(浙江理工大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,浙江 杭州 310018)

唑草酮(carfentrazone-ethyl)是美國(guó)FMC公司于1990年開發(fā)、1997年上市的一種三唑啉酮類除草劑,化學(xué)名稱為(R,S)-2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4,5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟苯基]丙酸乙酯。其屬于PPO抑制劑型的除草劑,以植物的葉綠素為作用點(diǎn),通過(guò)破壞植物的光合作用來(lái)殺死雜草[1-2],可用于小麥、玉米、大豆、水稻和高粱等谷物,以及棉花、馬鈴薯、花生、葡萄和甘蔗等作物雜草的防除,使用范圍廣且高效,每公頃用藥量在30～60 g。另外,唑草酮

的作用機(jī)制新穎,可以確保動(dòng)植物之間的選擇性,對(duì)草甘膦、ACCase抑制劑類和磺酰脲類除草劑產(chǎn)生抗性的雜草展現(xiàn)優(yōu)異的活性,具有藥性強(qiáng)、作用速度快、半衰期短、易降解和環(huán)境污染少等優(yōu)點(diǎn)[3-5]。目前,唑草酮已在歐洲、美國(guó)、法國(guó)、英國(guó)、日本、加拿大和葡萄牙等國(guó)家登記批準(zhǔn),復(fù)配品也越來(lái)越多被登記[6]。2014年其銷售額達(dá)1.85億美元,國(guó)際主要市場(chǎng)每年需求約1000噸,處于供不應(yīng)求的狀態(tài),對(duì)唑草酮的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化,使其適合工業(yè)化生產(chǎn)。

唑草酮的全合成路線目前報(bào)道的有3種,路線1是胡耐冬等[7]于2003年結(jié)合FMC公司的2篇原研專利[8-9]采用的路線(圖1)。

圖1 唑草酮的合成路線1

該路線以鄰氟苯胺為原料,經(jīng)過(guò)保護(hù)氨基、氯代、氨基脫保護(hù)、重氮化、苯肼與丙酮酸制苯腙、苯腙與DPPA制三唑啉酮、氟甲基化、硝化、還原、取代苯胺與丙烯酸乙酯Meerwein芳基化10步制得唑草酮,純度為91.00%。該方法產(chǎn)物純度較低且步驟較長(zhǎng),需要用到氰化鈉和DPPA,毒性及安全隱患大;另外,重氮化還原時(shí)所用的氯化亞錫價(jià)格較高,還原硝基所用的鐵粉后處理較麻煩且不環(huán)保,后處理過(guò)程中需要柱色譜分離,工業(yè)上操作時(shí)間長(zhǎng)、難度大。

路線2為李梅芳等[10]于2010年采用的路線(圖2)。

圖2 唑草酮的合成路線2

該路線以4-氯-2-氟苯肼為原料,先與乙酸酐反應(yīng)生成酰肼,然后先后與三氯氧磷和氨水反應(yīng)生成氨基腙,再和光氣作用生成三唑啉酮,再經(jīng)過(guò)氟甲基化、硝化、還原、與丙烯酸乙酯Meerwein芳基化制得唑草酮。此7步反應(yīng)的總收率為36.20%,產(chǎn)品純度為91.00%。與路線1的區(qū)別為:三唑啉酮環(huán)的合成方式不同,使用了光氣合成法,但經(jīng)過(guò)4步合成三唑啉酮環(huán),操作繁瑣,且由于光氣和三氯氧磷的安全性問題工業(yè)生產(chǎn)上不適用。

路線3為辛興[11]于2016年所設(shè)計(jì)(圖3)。

圖3 唑草酮的合成路線3

該路線以4-氯-2-氟苯胺為原料,先重氮化成苯肼,然后經(jīng)“一鍋法”生成三唑啉酮,再經(jīng)氟甲基化、硝化、還原、與丙烯酰胺Meerwein芳基化制得酰胺物,最后酰胺物和乙醇反應(yīng)生成唑草酮。此路線有7步,反應(yīng)的總收率為31.00%,產(chǎn)品純度為98.56%。此路線合成三唑啉酮環(huán)時(shí),“一鍋法”的應(yīng)用有效節(jié)省了后處理時(shí)間和操作,也未涉及高毒性和高危險(xiǎn)試劑的使用,相較于前2種方法更適合工業(yè)化生產(chǎn),但收率僅有69.00%,純度81.64%,因此仍有很大的提升空間。由氨基物生成唑草酮的過(guò)程,采用了先成酰胺再成酯的方法,產(chǎn)品的純度得到了提高,但成酰胺一步的收率僅有72.00%,純度73.74%,同樣有待提高。

本文在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,采用現(xiàn)有路線的優(yōu)點(diǎn),對(duì)有待提高的地方進(jìn)行改進(jìn)優(yōu)化,設(shè)計(jì)了唑草酮的一條完整合成路線,如圖4,對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化,并建立中間體及產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),為唑草酮的工業(yè)放大生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

AVANCE AV400MHz型核磁共振波譜儀(瑞士Bruker公司); Agilent Infinity 1260 II型高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司);Agilent 6120 Quadrupole型液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國(guó)Agilent公司)。

一氯二氟甲烷(工業(yè)品,液化鋼瓶);其它所用的試劑均為市售分析級(jí)或工業(yè)級(jí)純。

1.2 合成

(1) 4-氯-2-氟乙酰苯胺[12](2)的合成

在250 mL四口瓶中,加入鄰氟苯胺50 g(0.45 mol), 75 mL二氯乙烷,攪拌,降溫到0～10 ℃,滴加乙酸酐51 g(0.50 mol),滴畢后取樣中控至原料<1.00%。滴加磺酰氯68 g(0.50 mol),滴畢后保持35～40 ℃反應(yīng),HPLC中控至中間體1<0.50%。將反應(yīng)液濃縮,加水打漿,抽濾,烘干,得79 g類白色固體2, HPLC純度為97.05%,收率為93.59%;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d3)δ: 8.28(t,J=8.5 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.15(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.12(d,J=2.2 Hz, 1H), 2.25(s, 3H); ESI-MSm/z: {[M+H]+} C8H8ClFNO+理論分子量為188.0, found 188.1。

(2) 4-氯-2-氟苯胺(3)的合成

在1000 mL四口瓶中,加入化合物2150 g(0.32 mol),乙醇450 mL,水150 g,攪拌溶解。滴加40%的氫氧化鈉溶液(69 g NaOH溶于103.50 g水),加畢,升溫至70～75℃反應(yīng),中控至原料<0.50%。濃縮反應(yīng)液,剩余物中加入等量的水,靜置,分液。下層得粗品,上層水相用二氯甲烷萃取(2×75 g),分層,有機(jī)層濃縮二氯甲烷后得粗品。合并粗品,將粗品減壓蒸餾,得105 g亮黃色透明液體3,純度98.06%,收率90.22%;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d3)δ: 7.04(dd,J=10.1 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.95(ddd,J=8.5 Hz, 2.3 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.72(dd,J=10.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 3.64(s, 2H); ESI-MSm/z: {[M+H]+} C6H6ClFN+理論分子量為146.0, found 146.0。

(3) 4-氯-2-氟苯肼[13-15](4)的合成

在1000 mL四口瓶中,加入128 mL水,219 g鹽酸,降溫至0～10 ℃,快速滴加化合物380 g(0.55 mol)。滴畢后再滴加30%的亞硝酸鈉溶液(42 g NaNO3溶于80 g水),反應(yīng)液待用。

在另一2000 mL四口瓶中加入198 g亞硫酸氫鈉,480 mL水,攪拌溶解并降溫至-5～0 ℃,向溶液中同時(shí)滴加上述反應(yīng)液和40%的氫氧化鈉溶液(70 g NaOH溶于105 g水),滴畢,保溫?cái)嚢?0 min。將反應(yīng)體系升溫至50～60 ℃,開始滴加288 g濃鹽酸,滴畢,繼續(xù)升溫至回流反應(yīng),HPLC中控至中間體<1.00%停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后,降溫,抽濾,得淺棕黃色固體。將固體加入500 mL四口瓶中,加入260 g水,攪拌升溫至50 ℃,滴加40%的氫氧化鈉水溶液,調(diào)pH=11,保溫?cái)嚢?0 min,降溫至15 ℃,抽濾,用少量水漂洗至中性,烘干,得74 g土黃色固體4,純度99.36%,收率83.85%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.13(q,J=11.2 Hz, 9.5 Hz, 2H), 7.05(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 4.07(s, 2H); ESI-MSm/z: {[M+H]+} C6H7ClFN2+,理論分子量為161.0, found 161.1。

(4) 4,5-二氫-3-甲基-1-(4-氟-2-氯苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮[16-18](5)的合成

在1000 mL四口瓶中,加入化合物463 g(0.39 mol), 250 mL乙醇,33 mL水?dāng)嚢枞芙?降溫至10～15 ℃,滴加乙醛的乙醇溶液,HPLC中控至原料<0.50%。再滴加氰酸鈉水溶液(30 g氰酸鈉溶于65 mL水中),再滴加30 g醋酸,取樣中控至中間體(1)<1.00%。滴加10%的次氯酸鈉溶液,滴畢后取樣HPLC中控至產(chǎn)品>95.00%,停止反應(yīng)。反應(yīng)液濃縮乙醇,乙醇進(jìn)行回收,剩余物中加入100 mL乙酸乙酯打漿,降溫,抽濾,濾餅烘干,得80 g類白色固體5,純度99.28%,收率89.58%;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d3)δ: 11.84(s, 1H), 7.26～7.52(m, 1H), 2.13(s, 3H);13C NMR(101 MHz, Chloroform-d3)δ: 12.49, 117.65, 123.00, 125.03, 128.26, 134.88, 145.46, 155.06, 157.64; ESI-MSm/z: {[M+H]+} C9H8ClFN3O+,理論分子量為228.0, found 228.1。

(5) 4,5-二氫-3-甲基-4-二氟甲基-1-(4-氟-2-氯苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮[19-20](6)的合成

在1000 mL高壓釜中,加入55 g碳酸鉀,530 mL DMF,化合物560 g(0.26 mol),加熱至160 ℃,通入約1 MPa氟利昂,保溫反應(yīng)約2 h, HPLC中控原料<1.00%。轉(zhuǎn)移出反應(yīng)液,抽濾,濾液濃縮回收DMF,加水打漿,抽濾,濾餅烘干,得59 g棕色固體6,收率81.82%,純度97.07%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.79(s, 1H), 7.63(dd,J=10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.55(t,J=8.5 Hz, 1H), 7.39(dt,J=8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.15(s, 3H);13C NMR(101 MHz, DMSO-d6)δ: 12.50, 117.70, 124.21, 125.53, 129.12, 133.11, 145.82, 153.48, 155.11, 157.14; ESI-MSm/z: {[M+H]+} C10H8ClF3N3O+,理論分子量為278.0, found 278.0。

(6) 1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮(7)的合成

在500 mL四口瓶,加入163 mL濃硫酸,降溫至0 ℃,緩慢加入化合物630 g(0.11 mol),再緩慢滴加11 g硝酸,控溫小于5 ℃,滴畢后反應(yīng)2 h, HPLC中控至原料<1.00%,停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入冰水中淬滅,析出大量固體,抽濾,濾餅烘干,得33 g黃色固體7,收率94.84%,純度95.78%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.46(d,J=8.5 Hz, 1H), 8.15(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.55(t,J=56.8 Hz, 1H), 2.43(s, 3H);13C NMR(101 MHz, DMSO-d6)δ: 12.69, 108.41, 121.26, 123.47, 125.17, 127.60, 144.08, 149.85, 156.11, 158.21; ESI-MSm/z: {[M+Na]+} C10H6ClF3N3NaO+,理論分子量為345.0, found 345.0。

(7) 1-(4-氯-2-氟-5-氨基苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮(8)的合成

在1000 mL高壓釜中加入化合物730 g(0.09 mol), 1 g Pd/C, 100 mL甲醇,抽真空,氮?dú)庵脫Q,通入1 MPa氫氣,室溫反應(yīng),HPLC跟蹤至原料<2.00%,停止反應(yīng),過(guò)濾回收Pd/C。濾液濃縮甲醇,加入甲苯和水升溫打漿,降溫析料,過(guò)濾,濾餅烘干,得23 g土黃色固體8,收率94.49%,純度97.31%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.50(s, 1H), 7.41(d,J=8.6 Hz, 1H), 6.95(d,J=8.6 Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 2.39(s, 3H);13C NMR(101 MHz, DMSO-d6)δ: 12.80, 108.49, 112.85, 116.21, 129.05, 130.63, 132.77, 142.70, 150.80, 152.32; ESI-MSm/z: {[M+H]+} C10H9ClF3N4O+,理論分子量為293.0, found 293.1。

(8)(R,S)-2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4,5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟苯基]丙酸(9)的合成

在250 mL四口瓶中加入化合物820 g(0.07 mol), 90 mL丙酮,通入7 g干燥氯化氫氣體,控溫5～10 ℃。通畢,加入1 g氯化亞銅,60 mL丙烯酸,氮?dú)庵脫Q。滴加亞硝酸鈉溶液(6.90 g亞硝酸鈉溶于10.40 g水中),滴完后取樣HPLC中控至原料<0.10%,停止反應(yīng)。將反應(yīng)液抽濾,漂洗,濾餅烘干,得19 g黃色固體9,純度98.85%,收率75.38%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.71(d,J=9.9 Hz, 1H), 7.67～7.58(m, 1H), 7.44(d,J=57.0 Hz, 1H), 4.63(s, 1H), 3.42(s, 1H), 2.39(s, 3H); ESI-MSm/z: {[M+H]+} C13H11Cl2F3N3O3+,理論分子量為384.1, found 384.0。

(9) 唑草酮(1)的合成

在100 mL四口瓶中加入化合物920 g(0.05 mol), 13 mL乙醇,2 g硫酸,80 mL甲苯,攪拌升溫回流反應(yīng),回流的同時(shí)分水,取樣HPLC中控至原料<2.00%,停止反應(yīng)。經(jīng)水、碳酸氫鈉溶液和水洗滌3次,將有機(jī)相旋干至恒重,得20 g黃色粘稠狀物1,純度99.12%,收率95.20%;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d3)δ: 7.49(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.33(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 4.57(dd,J=8.1 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.34～4.17(m, 2H), 3.52(dd,J=14.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.30(dd,J=14.2 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 1.29(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, Chloroform-d3)δ: 12.63, 13.96, 38.08, 54.89, 62.44, 107.62, 118.60, 122.28, 130.67, 134.89, 142.62, 149.96, 153.97, 156.53, 168.77; ESI-MSm/z: {[M+H]+} C15H15Cl2F3N3O3+,理論分子量為412.2, found 412.0。

本工藝通過(guò)考察化合物2和化合物5的反應(yīng)溶劑、時(shí)間和溫度等條件,確定最優(yōu)工藝參數(shù);合成化合物1時(shí),采用先和丙烯酸反應(yīng)成酸再酯化的方案,使產(chǎn)品的純度提高至99.12%,收率為33.37%(以鄰氟苯胺計(jì))。

2.1 化合物2的合成

化合物2的合成,氨基保護(hù)和氯代在一鍋中連續(xù)進(jìn)行,對(duì)反應(yīng)的溶劑(表1)、原料配比(表2)、時(shí)間(表3)和溫度進(jìn)行了考察和篩選。確定以二氯乙烷作溶劑,鄰氟苯胺 ∶乙酸酐∶磺酰氯=1.0 ∶1.1 ∶1.4(n∶n∶n),反應(yīng)溫度為35～40 ℃,反應(yīng)時(shí)間為5 h。在優(yōu)化條件下,產(chǎn)品的純度為97.05%,收率為93.59%?！耙诲伔ā笔∪ブ虚g過(guò)程的后處理,可以節(jié)省后處理的時(shí)間和反應(yīng)設(shè)備,節(jié)省人力物力,對(duì)溶劑回收利用,降低生產(chǎn)成本。

表1 溶劑對(duì)化合物2的影響

表2 物質(zhì)的量之比對(duì)化合物2的影響

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物2的影響

由于二氯乙烷做溶劑時(shí),收率和純度都更好,而且溶劑回收率高,因此,選擇二氯乙烷作溶劑。隨著磺酰氯的增加,中控純度呈先增后減的趨勢(shì),磺酰氯到1.50 eq.時(shí),中控純度不再增加,于是將磺酰氯當(dāng)量定為1.40 eq.。反應(yīng)速度先快后慢,5 h以后,中控純度幾乎沒有上升,考慮效率問題,將反應(yīng)時(shí)間定為5 h。

另外,溫度低于35 ℃時(shí),反應(yīng)進(jìn)行得較慢,而當(dāng)溫度高于40 ℃,磺酰氯會(huì)迅速分解出大量的SO2和HCl有害氣體,造成磺酰氯的浪費(fèi),因此溫度在35～40 ℃為宜。

2.2 化合物5的合成

“一鍋法”進(jìn)行化合物3的合成時(shí),會(huì)經(jīng)歷4-氯-2-氟苯肼與乙醛縮合形成苯腙(階段1)、在酸的催化作用下與氰酸鈉發(fā)生1,3-偶極加成反應(yīng)生成五元環(huán)化的中間體(階段2)、環(huán)化中間體經(jīng)次氯酸鈉氧化生成三唑啉酮(階段3),反應(yīng)歷程如圖5所示。在一鍋中將取代苯肼經(jīng)過(guò)3個(gè)階段合成取代三唑啉酮,避免了后處理的操作和時(shí)間,還可減少反應(yīng)設(shè)備的利用,對(duì)該反應(yīng)的溶劑(表4)、溫度及時(shí)間(表5)、次氯酸鈉濃度進(jìn)行了考察比較,確定以乙醇 ∶水=4 ∶1(n∶n)作溶劑,反應(yīng)溫度為10～15 ℃, 10%有效氯含量的次氯酸鈉作氧化劑,得到了純度為99.28%,收率為89.58%的化合物5,純度和收率都有大幅提高。

表4 反應(yīng)溶劑對(duì)化合物5的影響

表5 反應(yīng)溫度及時(shí)間對(duì)化合物5的影響

圖5 化合物5的形成機(jī)理

以甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯作溶劑時(shí),階段2轉(zhuǎn)化率低,導(dǎo)致總收率較低。異丙醇作溶劑時(shí),在階段3可被氧化為丙酮,副反應(yīng)增多,影響產(chǎn)品的純度和收率。甲醇做溶劑,反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),收率t1指階段1所用時(shí)間,t2指階段2所用時(shí)間。

只有67.46%。叔丁醇作溶劑,收率為70.16%,時(shí)間需5 h。使用乙醇時(shí),反應(yīng)時(shí)間縮短到3 h,收率更高,為82.36%。由于物料的溶解性,嘗試加水作混合溶劑,結(jié)果發(fā)現(xiàn)叔丁醇和水體系收率比單溶劑提高了10%,乙醇水體系也由82.36%提高至89.58%?？紤]到成本問題,對(duì)溶劑進(jìn)行了回收利用,經(jīng)多次回收溶劑的水分?jǐn)?shù)據(jù)以及反應(yīng)

情況比較,將乙醇-水的物質(zhì)的量之比定為4 ∶1。

確定了以乙醇 ∶水=4 ∶1的物質(zhì)的量之比為溶劑,又考察不同溫度時(shí)反應(yīng)情況。

隨著溫度的升高,反應(yīng)時(shí)間有縮短的趨勢(shì),純度和收率都是先升高后降低。在0～15 ℃,隨著溫度的升高,溶劑對(duì)物料的溶解力增大,反應(yīng)更快。溫度繼續(xù)升高,收率降低,可能是由于氰酸和次氯酸鈉不穩(wěn)定,溫度較高易分解,有效成分下降,雜質(zhì)增多,純度和收率降低。綜合反應(yīng)時(shí)間、能耗、成本和反應(yīng)情況等方面,將反應(yīng)溫度定為10～15 ℃。

氧化五元環(huán)化中間體時(shí),嘗試10%、 7.50%和3.30%有效氯含量的次氯酸鈉溶液,得到產(chǎn)物的收率分別為90.24%、 78.15%和72.38%,結(jié)合工業(yè)次氯酸鈉10%有效氯,將次氯酸鈉定為10%有效氯含量。

2.3 化合物1的合成

由于唑草酮是一種高沸點(diǎn)的粘稠狀液體,不易提純,而Meerwein芳基化反應(yīng)的副反應(yīng)較多,化合物8直接和丙烯酸乙酯反應(yīng)制得的唑草酮純度偏低,為91.00%左右,同時(shí)丙烯酸乙酯的毒性和刺激性也比較大。本文采用化合物8先和丙烯酸反應(yīng)生成化合物9,化合物9再酯化生成唑草酮。由于化合物9為固體粉末,易于純化操作,提純后純度為98.85%,相較于辛興的73.74%有大幅提高,最后產(chǎn)品純度達(dá)到99.12%。

本文以更基礎(chǔ)的鄰氟苯胺為起始原料,經(jīng)過(guò)9步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物唑草酮,通過(guò)優(yōu)化化合物2、化合物5和化合物1的合成工藝和路線,使產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)到了99.12%,總收率33.37%(以鄰氟苯胺計(jì)),較之前工藝有所提高且成本更低,避免了毒性和危險(xiǎn)性大的試劑使用。“一鍋法”氯代、“一鍋法”制三唑啉酮環(huán)和“一鍋法”Meerwein芳基化,3個(gè)“一鍋法”的應(yīng)用,可以減少后處理操作,保證生產(chǎn)的連續(xù)性,能有效節(jié)約時(shí)間和設(shè)備,適合工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)施。