侯 池 陳文雄 廖寅婷 吳文曉 田 楊 朱海霞 彭炳蔚 曾意茹 吳汶霖 陳宗宗 李小晶

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科（廣東廣州 510120）

腦炎或腦膜腦炎是兒童神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一，其中部分病例具有免疫介導的病因，類固醇激素治療有效[1]。2016年梅奧醫(yī)學中心描述了一種新形式的腦膜腦炎，稱為自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細胞病（autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A）[2]，隨后在國際上得到證實[3-4]。該病的發(fā)現(xiàn)對部分不明原因的腦炎或腦膜腦炎的診治有重要意義。目前對于該病的報道主要為成年患者，對兒童病例的研究不多，本研究系統(tǒng)報道了廣東地區(qū)兒童病例的臨床特點、治療和預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年6月至2022年7月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科診斷為GFAP-A[2-4]患兒的臨床資料。結(jié)合既往的研究[2-4]，本研究的納入標準：①年齡＜18歲；②臨床上存在不明原因發(fā)熱、頭痛和/或神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀及體征；③使用轉(zhuǎn)染細胞-間接免疫熒光法檢測出腦脊液膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）-IgG陽性。排除標準：感染、中毒、代謝、腫瘤等因素所致的神經(jīng)系統(tǒng)病變。

本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（穗婦兒倫審批第2016061601號）?；純旱谋O(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 收集患兒的臨床資料，實驗室、影像學資料、治療及隨訪資料。病程中神經(jīng)功能的殘障程度采用擴展致殘量表（expanded disability status scale，EDSS）評估。通過神經(jīng)內(nèi)科門診定期復診問診，神經(jīng)系統(tǒng)查體，復查相關的實驗室及影像學指標獲得患兒的隨訪資料，隨訪周期為出院后1周、2周、1個月，隨后每月定期門診復診。

1.2.2 腦脊液抗GFAP抗體檢測 使用轉(zhuǎn)染細胞-間接免疫熒光測定法在大鼠海馬和小腦組織上測試抗GFAP 抗體。未稀釋的腦脊液在室溫下與載玻片上的組織切片反應3 小時，然后將載玻片用磷酸鹽緩沖液沖洗2 次，再與熒光素偶聯(lián)的山羊抗人IgG孵育2 小時。最后用磷酸鹽緩沖液沖洗載玻片，并在顯微鏡下檢查熒光強度。使用轉(zhuǎn)染了GFAP α和GFAP ε 基因的HEK 293 細胞，通過基于細胞的測定法對所有樣品進行了重新測試。腦脊液未經(jīng)稀釋制備，樣品在室溫下與GFAP 轉(zhuǎn)染的細胞反應60 分鐘。將載玻片用磷酸鹽緩沖液沖洗3 次，然后與熒光綴合的山羊抗人IgG 孵育60 分鐘。最后用磷酸鹽緩沖液沖洗載玻片，并在顯微鏡下檢查熒光強度。

1.2.3 治療方案 急性期首先給予靜脈甲基潑尼松龍沖擊（intravenous methylprednisolone，IVMP）聯(lián)合靜脈滴注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療。IVMP治療方案為10～15 mg/(kg·d)起始，其后每隔3～5天對半逐漸遞減至2 mg/(kg·d)時，改為口服潑尼松龍維持。IVIG總量為2 g/kg，分3～5天輸注完成。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的以中位數(shù)（最小值～最大值）表示。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本研究5例患兒祖籍均為中國廣東，男3例、女2例，中位起病年齡為11.0（5.0～13.5）歲。其中1例患兒起病前2 年在外院診斷孤獨癥，目前處于康復訓練過程中，表現(xiàn)為可完成簡單指令，會說簡單字詞，不會說短語，EDSS 評分為3.5 分。其余患兒起病前均體健。

3例患兒在起病前存在前驅(qū)事件。1例在起病前1周患急性上呼吸道感染，對癥處理后治愈；1例在起病前1 周患蕁麻疹，口服組胺類藥物抗過敏后皮疹消失；1 例在起病前2 周有接種疫苗。4 例首發(fā)癥狀為發(fā)熱（熱峰39.8～40.3 ℃），其神經(jīng)系統(tǒng)首發(fā)癥狀包括頭痛（3例）及共濟失調(diào)（1例）；1例首發(fā)癥狀為共濟失調(diào)。急性期病程中出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括難以忍受的頭痛（5例），意識水平下降（4例），共濟失調(diào)（4例），肢體癱瘓（3例），睡眠障礙（3例），語言障礙（3例，其中1例起病前語言發(fā)育遲緩，起病后語言發(fā)育進一步倒退），自主神經(jīng)功能障礙（3 例），抽搐發(fā)作（2例），精神行為異常（2例），眼球運動障礙（1例）。急性期神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征包括：頸抵抗伴克氏征陽性（5例），寬基底步態(tài)（3例），意向性震顫（2例），雙下肢癱瘓（2例），腱反射減弱/消失（2例），眼外肌麻痹（1例），四肢肌張力增高（1例）。急性期EDSS評分為（7.0±1.4）分?；純浩鸩≈链_診時間為（17.0±2.0）天。見表1。

2.2 一般實驗室檢查

病程中首次外周血常規(guī)白細胞計數(shù)（WBC）為（9.9±2.6）×109/L，中性分類為（51.9±6.8）%，血紅蛋白、血小板、C-反應蛋白均正常，2 例患兒紅細胞沉降率升高，其余均正常。中位血鈉水平為126.4（118.7～138.3）mmol/L，4例患兒血鈉低于正常值（血鈉正常值范圍135～145 mmol/L），血鉀、血氯、血鈣及血鎂正常。

2.3 腦脊液改變

所有患兒在急性期均進行腰椎穿刺腦脊液檢查，中位顱內(nèi)壓為230 mmH2O。1例患兒腦脊液改變?yōu)榈鞍?細胞分離，腦脊液寡克隆區(qū)帶蛋白陽性，葡萄糖及氯化物正常。其余4 例患兒腦脊液中位WBC為194.0（167.0～320.0）×106/L，淋巴分類為0.92（0.82～0.99），腦脊液蛋白為（1.2±0.4）g/L，腦脊液中位葡萄糖水平2.5（2.2～2.6）mmol/L（正常值范圍2.8～4.5 mmol/L），3 例患兒腦脊液寡克隆區(qū)帶蛋白陽性，腦脊液氯化物正常。所有患兒腦脊液GFAP 抗體陽性，中位抗體滴度為1∶10（1∶100～1∶10）。1 例患兒同期腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體陽性，滴度為1∶10。

2.4 其他相關檢查

所有患兒急性期行甲狀腺功能檢查，4例存在甲狀腺功能異常，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）下降3 例，游離甲狀腺素（FT4）升高1 例，未予特殊處理，1個月后復查均恢復正常。所有患兒抗甲狀腺球蛋白及抗甲狀腺過氧化物酶陽性。3例合并抗核抗體及抗干燥綜合征抗體A陽性。4例患兒早期擬診為顱內(nèi)感染，病原學檢查陽性，1例外周血肺炎支原體抗體陽性，1例外周血及腦脊液單純皰疹病毒IgM陽性，1例腦脊液病原學宏基因組測序檢出單純皰疹病毒6型（序列數(shù)1），1例腦脊液病原學宏基因組測序檢出肺炎鏈球菌及EB 病毒（序列數(shù)分別為15、4）。急性期3 例患兒腦電圖異常，表現(xiàn)為腦電圖背景活動慢。所有患兒視覺誘發(fā)電位及聽性腦干誘發(fā)電位無異常。

2.5 影像學檢查

所有患兒在急性期行MRI 檢查，1 例表現(xiàn)為雙側(cè)側(cè)腦室輕度擴張；其余4 例患兒MRI 改變包括雙側(cè)大腦半球柔腦膜強化（4例），基底節(jié)、放射冠多發(fā)異常信號（2例），脊髓軟脊膜異常強化（2例），頸段脊髓見異常信號（1例）。見圖1。

圖1 GFAP-A 患兒MRI 表現(xiàn)

2.6 治療

急性期所有患兒首先接受IVMP 聯(lián)合IVIG 治療?；純簭钠鸩〉介_始接受IVIG治療的中位時間為10.0（7.0～17.0）天，從起病到開始接受IVMP的中位時間為18.0（15.0～26.0）天。2例患兒經(jīng)過1個療程的IVIG聯(lián)合IVMP治療后緩解，2例患兒經(jīng)過1個療程IVMP及2個療程的IVIG治療后病情緩解，1例患兒合并腦脊液抗NMDAR 抗體陽性，經(jīng)過2 個療程IVMP 及IVIG 治療后病情無緩解，給予利妥昔單抗（RTX）治療后緩解。

急性期抗感染治療包括靜脈輸注阿昔洛韋抗病毒（2例），口服阿奇霉素（1例），靜脈輸注美羅培南抗感染（1例）。急性期5例患兒均予靜脈輸注20.0%甘露醇及3.0%氯化鈉降低顱內(nèi)壓，7.0（5.0～10.0）天后頸抵抗及克氏征消失。

急性期后所有患兒口服潑尼松龍維持治療，1例患兒隨訪4個月暫未停藥，其余4例患兒潑尼松龍維持治療的中位時間為5.0（4.0～8.0）月。

2.7 預后隨訪

5 例患兒急性期出院至末次隨訪的中位時間為8.0（4.0～36.0）月。1例患兒末次隨訪4個月時，EDSS評分恢復到起病前的3.5分，復查MRI示顱內(nèi)原有病灶吸收，見新發(fā)病灶，無相應的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，繼續(xù)口服潑尼松龍及隨訪觀察。其余4例患兒EDSS評分均為0分，復查MRI示病灶完全吸收。

3 討論

GFAP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達，主要分布于星形膠質(zhì)細胞中。最近提出了星形細胞病的新概念，包括視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙和GFAP-A[2,5]。與以水通道蛋白4 抗體為特征的視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙不同，GFAP-A是與IgG結(jié)合GFAP相關的腦膜腦脊髓炎。目前關于兒童病例的研究仍不多，本病例系統(tǒng)報道了中國廣東地區(qū)兒童病例的臨床特點。作為一種罕見病，該病相關的流行病學數(shù)據(jù)有限，可發(fā)生在任何年齡，疾病發(fā)生率沒有顯著的性別優(yōu)勢[3,6-8]。

該病多為急性或亞急性起病，病程為進行性加重或復發(fā)緩解模式，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、腦病、運動障礙、視力異常、共濟失調(diào)、精神障礙、癲癇及自主神經(jīng)功能異常等[6-8]。腦膜腦脊髓炎或其部分表現(xiàn)形式是該病最常見的臨床表型，兒童與成人臨床表現(xiàn)相似[7-8]。與既往報道的兒童病例相似，發(fā)熱、頭痛及頸抵抗是最常見的癥狀及體征，大多數(shù)患者最初被懷疑患有感染性腦膜腦炎并接受了抗菌療法治療[7]。該研究中4例患兒早期擬診為顱內(nèi)感染，此外近年來也有單純皰疹病毒腦炎后繼發(fā)GFAP-A的報道[8-9]。因此推測在兒童GFAP-A中感染是很重要的誘發(fā)因素。本研究中1 例患兒臨床表型為Miller-Fisher 綜合征，表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟失調(diào)及腱反射消失三聯(lián)征，腦脊液見蛋白-細胞分離。既往有報道GFAP-A表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)炎癥性脫髓鞘病[10-11]，但Miller-Fisher綜合征表型為本研究首次報道，進一步擴展了該病的表型。

與既往研究類似的是，在多數(shù)兒童GFAP-A 中腦脊液WBC及蛋白均升高[7-8]。此外本研究還發(fā)現(xiàn)患兒腦脊液葡萄糖水平有不同程度下降，這可能與該病累及腦膜致血腦屏障通透性改變有關。重疊抗體在GFAP-A中很常見，該病可共患NMADR抗體及抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體相關的自身免疫性腦炎或脫髓鞘腦病[7-8,12]。本研究中還發(fā)現(xiàn)多數(shù)患兒合并系統(tǒng)性自身抗體及甲狀腺自身抗體陽性伴甲狀腺功能一過性異常。因此，對于兒童GFAP-A尤其是臨床表現(xiàn)不典型者需進行其他抗體相關的自身免疫性疾病的篩查。

該病中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI 異常很常見，顱內(nèi)病變可涉及皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)、下丘腦、腦干、小腦及腦膜等[13]。本研究發(fā)現(xiàn)兒童病例最常見的病變?yōu)槿崮X膜的強化，顱內(nèi)病變雖然存在，但并未見到文獻中描述的血管周圍線性放射狀強化的特征性病變及廣泛的白質(zhì)病變，這可能是兒童GFAP-A漏診的原因。該病脊髓病變多為長節(jié)段性，本研究與既往研究類似的是，與水通道蛋白4 抗體相關的視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙比較，在GFAP-IgG陽性的脊髓炎中，脊髓中央管強化、脊髓實質(zhì)點狀強化或軟脊膜強化是典型的MRI改變[14]。

該病目前暫無標準的治療方法，急性期的治療包括大劑量皮質(zhì)類固醇，IVIG 和血漿置換。長期治療包括口服皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑[2-3,6,15]。與既往研究結(jié)果類似[8]，本研究中多數(shù)患兒對皮質(zhì)類固醇治療反應良好，合并抗NMDAR 抗體陽性者對一線免疫治療效果差。該病有一定的復發(fā)率，可在皮質(zhì)類固醇激素減量的過程中或停用激素后復發(fā)，對于復發(fā)患兒，應考慮再次使用皮質(zhì)類固醇激素并維持治療3個月以上或使用免疫抑制劑治療[15]。

綜上，兒童GFAP-A在以發(fā)熱、頭痛為首發(fā)癥狀的腦膜腦脊髓炎中常見，早期需與顱內(nèi)感染鑒別。兒童病例中柔腦膜強化是最常見的影像學改變。該病多數(shù)患兒一線免疫治療有效，較少遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。