許曉曼,陳碧,季磊,張文輝*

(1徐州醫(yī)科大學(xué)研究生院,江蘇 徐州 221000;2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,江蘇 徐州221004)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是最常見的睡眠呼吸疾病,主要表現(xiàn)為睡眠期間反復(fù)發(fā)生上氣道部分或全部塌陷,引起夜間打鼾、呼吸暫停,導(dǎo)致白天乏力、嗜睡等癥狀,成年人患病率2%～4%,由于公眾及醫(yī)務(wù)人員對(duì)OSA認(rèn)識(shí)不足,漏診率高,約有80%～90%的患者未得到診治[1,2]。OSA是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)重要的食管外表現(xiàn)[3]。食管裂孔疝(hiatus hernia,HH)是導(dǎo)致GERD的重要病因之一,隨著年齡增大,食管裂孔周圍肌肉松弛,HH發(fā)病率增加,從而增加老年人GERD患病率[4,5]。目前,腹腔鏡下食管裂孔疝修補(bǔ)術(shù)聯(lián)合胃底折疊術(shù)是治療HH合并GERD的首選手術(shù)方式[6]。既往研究多是在治療OSA的基礎(chǔ)上,觀察GERD的病情變化[7,8],對(duì)于抗反流手術(shù)對(duì)OSA的影響研究較少,尤其對(duì)老年患者、炎癥反應(yīng)方面缺乏探討[9]。本研究探討老年HH合并GERD患者OSA的患病特點(diǎn)、抗反流手術(shù)治療后患者OSA的病情變化,以提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)該類人群的關(guān)注,早期進(jìn)行診療,改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2021年1月至2022年6月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院并確診HH合并GERD的83例老年患者為研究對(duì)象,2例無法配合多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography,PSG)檢查退出研究,其余均行整夜PSG。根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index,AHI),將患者分為OSA組(n=49,AHI≥5次/h)和非OSA組(n=32,AHI<5次/h)。所有患者均于入院后完善相關(guān)檢查、檢驗(yàn),排除手術(shù)禁忌證后,由我院肝膽胰疝外科醫(yī)師行腹腔鏡下HH修補(bǔ)術(shù)聯(lián)合胃底折疊術(shù),并于術(shù)后6個(gè)月隨訪。OSA組失訪3例,術(shù)后上消化道出血1例因病情過重退出研究,最終OSA組45例納入統(tǒng)計(jì);非OSA組32例納入統(tǒng)計(jì)。所有資料的收集和處理已征得研究對(duì)象知情同意,本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60周歲;(2)經(jīng)消化內(nèi)鏡、胸腹部CT和(或)上消化道造影等檢查證實(shí)存在HH;(3)經(jīng)消化內(nèi)鏡和(或)24 h動(dòng)態(tài)食管pH監(jiān)測證實(shí)存在GERD;(4)排除相關(guān)禁忌行腹腔鏡下HH修補(bǔ)術(shù)聯(lián)合胃底折疊術(shù),術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在其他疾病所致睡眠障礙,如中樞性睡眠呼吸暫停、單純鼾癥等;(2)已接受過OSA相關(guān)的治療;(3)其他引起患者反酸、燒心、胸痛等癥狀的疾病(心源性胸痛、功能性燒心等);(4)患有支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病;(5)患有內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等其他導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧疾病;(6)近期發(fā)生急性感染性疾病;(7)存在明顯的頜面部解剖結(jié)構(gòu)異常(先天鼻部結(jié)構(gòu)畸形、下頜短小等);(8)精神異常、無法配合完成檢查項(xiàng)目;(9)資料不全者。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 記錄2組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病史、身高、體質(zhì)量,并計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。 BMI=[體質(zhì)量(kg)/身高(m)2]。

1.2.2 胃食管反流與嗜睡情況 本研究所有問卷均由專業(yè)醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)解釋,待患者充分理解后,一次性填寫。(1)胃食管反流病問卷(gastroesophageal reflux disease questionnaire,GERD-Q)[10]:評(píng)估患者反流的嚴(yán)重程度。按照患者過去1周反流相關(guān)癥狀及治療情況的發(fā)生頻率,每一項(xiàng)評(píng)0～3分;最低得分為0分,表示“過去一周內(nèi)沒有此癥狀”;最高得分為3分,表示“過去一周內(nèi)大多數(shù)時(shí)間均有此癥狀”?？偡衷礁?表明患者反流程度越嚴(yán)重。(2)Epworth嗜睡評(píng)分(Epworth sleepiness score,ESS)[11]:評(píng)估患者日間嗜睡程度。根據(jù)患者在各種不同的情景下打瞌睡的可能性,每一項(xiàng)評(píng)0～3分;最低得分為0分,表示“不會(huì)打瞌睡”;最高得分為3分,表示“打瞌睡的可能性很高”?？偡衷礁?表明患者嗜睡情況越嚴(yán)重。

1.2.3 睡眠監(jiān)測 采用E系列多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Compumedics,澳大利亞),主要內(nèi)容有口鼻氣流、鼾聲、睡眠時(shí)體位變化、脈搏及血氧飽和度等。記錄AHI、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index,ODI)、最低血氧飽和度(lowest oxygen saturation,LSaO2)、最長呼吸暫停時(shí)間(longest apnea time,LAT)。

1.2.4 炎癥指標(biāo)測定 所有患者于PSG監(jiān)測次日清晨取靜脈血4 ml,靜置后使用離心機(jī)(鹽城市凱特實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)處理,離心參數(shù)3000 r/min,離心10 min,取血清于-80℃冰箱保存。使用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測白介素-8(interleukin-8,IL-8)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平,嚴(yán)格按照試劑盒(由上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司提供)說明書使用。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(American Academy Sleep Medicine,AASM)[12]的相關(guān)臨床實(shí)踐指南定義OSA:每夜7h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上,或AHI≥5次/h。呼吸暫停事件以阻塞性事件為主,伴夜間打鼾、呼吸暫停、白天乏力、嗜睡等癥狀。依據(jù)AHI水平將OSA患者分為輕度(5～15次/h)、中度(>15～30次/h)及重度(>30次/h)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

OSA組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病史、GERD-Q等與非OSA組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);OSA組患者ESS、AHI、ODI、LAT、TNF-α及IL-8水平高于非OSA組;LSaO2低于非OSA組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表1)。

表1 2組患者基線資料比較

OSA組患者男女比例為1.25∶ 1。依據(jù)AHI水平,將OSA組患者進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí),其中輕度OSA 14例,占31.1%;中度OSA 21例,占46.7%;重度OSA 10例,占22.2%?；颊咭暂p中度OSA為主,占比77.8%(35/45)。

2.2 OSA組患者術(shù)前炎癥指標(biāo)與睡眠參數(shù)的相關(guān)性

OSA組血清TNF-α水平與AHI、ODI、LAT呈正相關(guān),與LSaO2呈負(fù)相關(guān)(r=0.647,0.579,0.477,-0.312;P<0.05);血清IL-8水平與AHI、ODI呈正相關(guān),與LSaO2呈負(fù)相關(guān)(r=0.422,0.501,-0.330;P<0.05)。

2.3 OSA組患者手術(shù)前后炎癥指標(biāo)差值與睡眠參數(shù)差值的相關(guān)性

OSA組患者手術(shù)前后TNF-α差值與AHI、ODI、LAT差值呈正相關(guān)(r=0.329,0.408,0.529;P<0.05);與LSaO2差值無顯著相關(guān)(r=0.240;P>0.05)。手術(shù)前后IL-8差值與AHI、ODI、LAT差值呈正相關(guān),與LSaO2差值呈負(fù)相關(guān)(r=0.343,0.371,0.350,-0.330;P<0.05)。

2.4 OSA組患者手術(shù)前后BMI、胃食管反流、嗜睡、睡眠參數(shù)及炎癥指標(biāo)比較

OSA組患者手術(shù)前后BMI比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與術(shù)前比較,術(shù)后AHI、ODI、LAT、GERD-Q、ESS、血清TNF-α及IL-8水平降低,LSaO2升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表2)。

表2 OSA組患者手術(shù)前后BMI、胃食管反流、嗜睡、睡眠參數(shù)及炎癥指標(biāo)比較

3 討 論

OSA是老年人常見的睡眠呼吸疾病,隨著我國人口老齡化的加劇,OSA的患病率逐年增加,但由于老年人慢性合并癥較多、老年OSA臨床表現(xiàn)較年輕人隱匿,因此容易漏診、誤診。本研究結(jié)果顯示,老年HH合并GERD患者中,患有OSA較為常見,且以輕中度OSA為主,然而正因?yàn)樵撊巳褐饕獮檩p中度OSA,所以容易被忽略,但OSA的長期缺氧和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,導(dǎo)致白天嗜睡、注意力不集中、加劇記憶力減退,造成高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中等各系統(tǒng)并發(fā)癥,并加重GERD病情,影響抗反流手術(shù)預(yù)后,因此術(shù)后針對(duì)OSA的隨訪和治療非常重要。通常在一般人群中,OSA患者男女比例為3～5∶1,本研究發(fā)現(xiàn),老年HH合并GERD患者中,OSA患者男女比例為1.25∶1,考慮絕經(jīng)后婦女OSA發(fā)病率接近于男性所致[13]。

GERD患者夜間酸性反流物誤吸入呼吸道,刺激迷走神經(jīng),誘發(fā)支氣管收縮,而長期咽喉部反流導(dǎo)致咽部出現(xiàn)炎癥水腫,咽喉部感受器敏感性受損,咽部擴(kuò)張肌反應(yīng)延遲,無法及時(shí)對(duì)呼吸道收縮做出反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致睡眠期間呼吸道反復(fù)塌陷[14,15]。本研究結(jié)果顯示,抗反流術(shù)后6個(gè)月患者睡眠參數(shù)較前有所改善,可能是手術(shù)重建胃食管交界處的抗反流屏障、減少酸性物質(zhì)的反流及誤吸,改善咽喉部水腫和神經(jīng)紊亂,改善患者氣道結(jié)構(gòu)及通氣功能,減少夜間覺醒,最終改善患者睡眠質(zhì)量。艾克拜爾·艾力等[9]研究抗反流術(shù)后1年患者OSA病情改善較本研究更為明顯,推測可能本研究與該研究人群年齡、隨訪時(shí)間差異有關(guān),但也不排除老年人咽喉部肌肉松弛,造成咽喉部組織堆疊,氣道相對(duì)狹窄,單純改善咽喉部炎癥水腫難以在短時(shí)間內(nèi)大幅度改善睡眠參數(shù)。

OSA患者長期夜間間歇性缺氧會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)氧化-抗氧化機(jī)制失衡、內(nèi)皮細(xì)胞損傷,刺激中性粒細(xì)胞活化,產(chǎn)生大量活性氧,誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生TNF-α和IL-8[16,17]。本研究結(jié)果顯示,OSA組患者血清TNF-α、IL-8水平較非OSA組升高,與OSA嚴(yán)重程度呈正相關(guān),經(jīng)過抗反流手術(shù)治療后,血清TNF-α、IL-8水平下降,其改善水平與睡眠參數(shù)改善水平呈正相關(guān),提示抗反流手術(shù)糾正了OSA患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞的異常表達(dá)。但另有研究表明,IL-8及TNF-α在食道黏膜中的表達(dá)亦是GERD的敏感指標(biāo)[18],考慮到目前尚無公認(rèn)的OSA特異性炎癥指標(biāo),本研究限制在HH合并GERD老年人群中進(jìn)行,2組患者可能影響炎癥指標(biāo)的老年常見基礎(chǔ)疾病比較無顯著差異(P>0.05),并已排除入組前已被發(fā)現(xiàn)的患有其他可能影響炎癥反應(yīng)的急、慢性疾病者,TNF-α和IL-8的動(dòng)態(tài)變化可認(rèn)為與OSA病情相關(guān)。

本研究局限性:樣本量少,隨訪時(shí)間較短,未進(jìn)行多次隨訪動(dòng)態(tài)觀察患者病情變化,術(shù)后未完善24h動(dòng)態(tài)食管pH監(jiān)測來客觀評(píng)估GERD的改善情況,不利于患者療效的全面評(píng)估。以單中心、老年人為研究對(duì)象,未能反映整體人群的發(fā)病情況,存在一定的選擇偏倚,下一步擬擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究。

綜上所述,HH合并GERD的老年患者中,患有OSA較為常見,男女患病比例接近,以輕中度OSA為主?？狗戳魇中g(shù)不僅可以改善反流癥狀,也可在一定程度上改善OSA的癥狀及病情嚴(yán)重程度,并降低炎癥反應(yīng),術(shù)后需針對(duì)OSA進(jìn)行長期隨訪及治療。