陳虹蓁 賴錦壩 吳林蔚 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 （廣東 廣州 510080）

內容提要： 基于現行相關法規(guī)、標準、指導原則的要求，從注冊審評的角度出發(fā)，對空氧混合器產品的注冊情況、綜述資料、研究資料、產品技術要求、產品說明書等方面進行要點分析，以期對該類產品注冊申請人及審評相關人員有所幫助。

空氧混合器產品通常由主機（包括氣體壓力平衡處理模塊、氣體比例分配控制模塊、氣體差壓或缺壓報警模塊）、出氣口、氧氣進氣口、空氣進氣口、氧氣濃度調節(jié)裝置、流量輸出調節(jié)裝置、醫(yī)用低壓軟管組件等組成，用于對輸入的氧氣和空氣按照設定濃度進行混合，對輸出的空氧混合氣體的氧濃度和流量進行調節(jié)和控制。該類產品可把患者吸入的氧氣濃度降到安全值范圍內，而且滿足臨床治療的需要（非傳統純氧吸入治療方式），與此同時還可避免因純氧吸入導致的副作用?？昭趸旌掀髦饕獞糜谛律鷥杭本阮I域，降低了因吸入純氧導致新生兒氧中毒、慢性肺支氣管纖維化、早產兒視網膜癥的發(fā)生，并可避免有創(chuàng)通氣帶來的損傷及并發(fā)癥的出現，在臨床使用中得到了廣泛使用。受新型冠狀病毒肺炎疫情影響，體外膜氧合器應用需求攀升，空氧混合器作為體外膜氧合器輔助設備，市場需求隨之增長。但目前生產該類產品的企業(yè)在全國比較分散，企業(yè)素質也參差不齊，在二類醫(yī)療器械注冊申報中，對法規(guī)的理解不夠深入，導致存在很多共性、常見問題。本文將基于現行相關法規(guī)、標準、指導原則的要求，從注冊審評的角度出發(fā)，對空氧混合器產品的注冊情況、綜述資料、研究資料、產品技術要求、產品說明書等方面進行要點分析，以期對該類產品注冊申請人及審評相關人員有所幫助。

1.注冊情況匯總及分析

經查詢國家藥品監(jiān)督管理局官網數據，目前這類醫(yī)療器械在我國獲批的注冊證情況見表1。

表1 .空氧混合器在我國已獲批的情況統計

從表2注冊信息的統計分析可見，國產獲證產品的數量多于進口產品，國產注冊證數量是進口注冊證數量的4倍以上，由此可見，國產產品在我國的市場應用更加廣泛，我國對這類產品的臨床需求較大。當然，注冊證獲批情況并不能代表全部的市場情況，其僅僅體現的是市場應用和臨床需求的某個方面。

表2 .空氧混合器進口產品與國產產品獲批數量統計(個)

2.綜述資料

2.1 管理類別和分類編碼

產品按第二類醫(yī)療器械管理，分類編碼為08-07-02。

2.2 注冊單元劃分

應符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》[1]的要求，以產品的技術原理、結構組成、性能要求和預期用途為劃分依據。

機械式空氧混合器和電控式空氧混合器，技術原理、性能要求差別較大，應劃分為不同注冊單元。

氣路設計不同的空氧混合器，應劃分為不同注冊單元。

2.3 結構組成

這類產品的結構組成特點在本文第一段已介紹，這里不再詳述。

不同生產企業(yè)的產品，在結構上存在一定差異，可以與本部分描述不完全一致，組成部分的名稱也不限于文中描述。

2.4 組成單元結構/功能描述

根據產品實際情況，描述產品主要功能、各組成部件的功能以及區(qū)別于同類產品的特征。①描述產品的結構組成。提供產品主機、附件的實物圖、圖示和連接示意圖，結合實物圖、圖示和連接示意圖，對產品的結構組成進行詳盡描述。描述的內容包括主機和附件的結構、尺寸、材料、重量等。②結合用戶界面，對產品的功能、性能和臨床使用流程進行描述。③提供產品的氣路原理圖，氣路原理圖應能體現各個關鍵部件。結合氣路原理圖，詳細說明氧濃度、流量的控制（如有）、監(jiān)測（如有）和報警原理。

2.5 產品的適用范圍

適用范圍：用于對輸入的醫(yī)用氧和空氣按照設定濃度進行混合，對空氧混合氣體的氧濃度和流量調節(jié)和控制。

適用人群：視產品設計，可以用于成人、兒童、嬰兒等。

適用環(huán)境：僅限于專業(yè)醫(yī)療機構使用。

2.6 常見患者傷害和不良反應

①少數患者可能會出現鼻出血、氣流過沖、黏膜干燥、耳鳴、輕度氧中毒等不適。②在兒科應用中，建議考慮配備氣道壓力監(jiān)測功能及報警，以保證患兒的安全。

3.產品的研究要求

3.1 產品性能研究

產品的一般性能建議參照YY/T 0893及產品自身特點進行制定。若產品結構特征、預期用途、使用方式等與YY/T 0893標準的適用范圍不一致的，申請人應提供不適用條款的說明，并提供相關證明資料，且能證明產品的相關風險得到了有效控制。

3.1.1 氧濃度控制、監(jiān)測研究

氧濃度調節(jié)范圍和控制的準確度是設備的兩個重要指標，主要取決于氧濃度的調節(jié)。氧濃度的調節(jié)和響應時間與調節(jié)的方式有關，如可通過氣體比例分配控制模塊調節(jié)。

申請人應針對氧濃度的調節(jié)能力開展研究，提交相應的研究資料，包括驗證方法和驗證報告。

若具有氧濃度監(jiān)測功能，應針對監(jiān)測能力開展研究，提交相應的研究資料，包括驗證方法和驗證報告。

3.1.2 流量性能研究設備的流量范圍和準確度是重要指標。申請人應對輸出流量范圍和準確度加以說明，并給出可實施的驗證方法。

3.1.3 報警性能研究

如果具備報警功能，提交報警性能研究資料。

3.1.4 危險的防護研究

富氧防火研究等。

3.1.5 材料性能研究

需根據YY/T 0882考慮氣體兼容性，提交關于材料性能的研究資料。

3.2 生物相容性評價研究

應針對產品與患者直接或間接接觸部分的生物相容性進行評價，例如氣體通路等。應詳述具體與人體直接或間接接觸的各部件及其材料；生物學試驗至少應包括黏膜/皮膚刺激（根據與人體接觸部位性質選擇）、致敏、細胞毒性試驗；其中，按照GB/T 16886.12-2017的要求，采用浸提法試驗時，刺激性和致敏試驗應使用極性和非極性兩種浸提液。

生物相容性評價可以根據YY/T 1778.1開展。

3.3 清潔、消毒研究

產品外表面和內部氣體通路有可能被體液或呼出氣體中的微生物污染，提供產品的清潔和消毒研究資料。

3.4 穩(wěn)定性研究

可參考《有源醫(yī)療器械使用期限技術審查指導原則》[2]要求，提交產品使用期限的研究資料。

應提交產品的包裝及包裝完整性提供研究資料。應參照GB/T 14710提交產品環(huán)境試驗的研究資料。注冊申請人應結合聲稱的儲運條件開展包裝和環(huán)境試驗研究，并論述研究設置的合理性。應在申請人所聲稱的儲運條件下進行性能測試，證明運輸和環(huán)境測試后產品能夠保持其完整性和功能性。

3.5 軟件研究（如適用）

產品軟件通常是軟件組件，按《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則》[3]中關于軟件組件的相關要求提供相關軟件研究資料。產品軟件失效可能對患者產生不嚴重的傷害，軟件組件安全性級別歸為中等。

適用時，應按照《醫(yī)療器械網絡安全注冊審查指導原則》[4]的要求，提交網絡安全相關研究資料。

3.6 其他涉及的研究

若產品帶濕化功能，應提供氣體濕化能力研究資料，參考《醫(yī)用呼吸道濕化器注冊審評指導原則》（制定中）。

若產品結構組成包括其他附件，應制定相關的性能要求并提供性能研究資料。

產品具有新技術特性時，應提交相關研究資料，以證明產品的安全性和有效性。

3.7 其他資料

空氧混合器屬于列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》[5]中的產品，應按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產品對比說明技術指導原則》[6]，從基本原理、結構組成、性能要求、預期用途等方面，證明產品的安全有效性。申報產品與目錄內已獲準境內注冊醫(yī)療器械應具有基本等同性。對比評價時，存在差異的，還應就差異部分對產品安全有效性的影響進行分析研究，并提交支持性材料。

4.臨床評價資料

該產品屬《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》內產品，申請人無需提交臨床評價資料。若無法證明申報產品與目錄內所述的產品具有基本等同性，應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》[6]提交臨床評價資料。

5.產品技術要求

應按《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》[7]的要求編制，各部分具體要求如下。

5.1 產品型號規(guī)格及其劃分說明

產品可按結構組成、技術參數、預期用途等劃分為不同型號和規(guī)格。

若有產品有多個型號，應提供型號間的主要差異對比表。

5.2 一般性能

產品性能指標不低于YY/T 0893等國行標適用條款的要求。若有不適用的條款，注冊申請人應在申報資料性能研究中說明理由，并提供充分證據證明相關的風險得到有效的控制。若標準更新，制造商應引用當下現行標準。制造商要求若高于標準可按制造商要求執(zhí)行。若產品具有其他部件或功能，應符合相應國家標準和行業(yè)標準要求。

產品性能要求包括但不限于：外觀與結構、流量調節(jié)范圍及準確度、氧濃度調節(jié)范圍及準確度、接頭、報警功能、噪音。

外觀與結構：表面應平整光潔，色澤均勻，不得有明顯的鋒棱和劃痕，金屬件不得銹蝕和其他機械損傷，各種文字和標志應清晰、準確、牢固，調節(jié)旋鈕操作應靈活、無阻滯，緊固件應無松動。

氧濃度調節(jié)范圍：21%～100%（體積分數）；準確度：設定值的±5%（體積分數）。注：參考境內已注冊同類產品的性能指標要求。

流量范圍：可根據產品具體情況確定；準確度：不同流量范圍下應規(guī)定對應的準確度。

軟管接頭：應符合YY/T 1040.1接頭要求。

報警功能：應明確報警狀態(tài)、報警方式。

工作噪聲：明確產品正常工作噪聲。

5.3 安全要求

產品應符合YY/T 0893標準的要求。

如果空氧混合器具有電動元件（如氣源故障報警器），還應符合GB 9706.1、YY 9706.102、YY 9706.108 標準的要求。

5.4 軟件功能（如適用）

應符合《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則》中第九章注冊申報資料補充說明中關于產品技術要求性能指標的建議內容。

5.5 其他

①若產品組成中含鼻氧管、呼吸管路、濕化器、流量計、醫(yī)用低壓軟管組件等附件，應制定相應的物理和化學性能、無菌或微生物限度（如涉及）等要求?？紤]已有的附件標準和注冊審查指導原則，如YY/T 1543、《鼻氧管注冊技術審查指導原則》、YY 0461、YY 9706.274、YY 0799、《醫(yī)用呼吸道濕化器注冊審評指導原則》（制定中）等。②產品至少應具備單一氣源故障報警和壓差報警。③產品若具有其他特定功能，應制定相應要求。不同的空氧混合器產品其參數根據設計要求會有所區(qū)別。本文僅列出此類產品可能涉及的重要性能參數，申請人可根據自身產品的技術特點制定性能指標的具體要求。

6.產品說明書、標簽要求

應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》[8]（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和GB 9706.1、YY 9706.102、YY/T 0893以及其他適用標準中關于說明書和標簽的相關要求。

同時關注以下內容：①應明確該設備在經過培訓的醫(yī)務人員指導下使用。②應明確設備的使用環(huán)境并應告知不在規(guī)定的環(huán)境條件下使用可能導致的風險。例如，環(huán)境溫度要求、電源要求等；適用的海拔高度、是否適合在富氧環(huán)境使用等。③若不可在具有易燃氣體、富氧環(huán)境中使用，應警告設備距離易燃氣體或氧源至少1m。④應明確設備不可在沒有氣源的情況下使用。⑤配合其他設備使用時，明確產品的適應證、禁忌證和使用限制。⑥氣源要求：醫(yī)用氣體管道系統、氣瓶等，氣源壓力、氣源流量。⑦在產品上清晰標記警告：不要阻塞報警口。⑧警告信息：YY/T 0893的20的適用內容。⑨若含有過濾裝置，應明確維護要求及更換周期。⑩應明確輸出氣體的壓力和流量特性。?應明確給出設備以及附件的清潔或消毒方法（包括首次使用和重復使用時）及必要的處理、清洗周期、更換周期、更換說明、最大可重復清洗/消毒的次數以及不能再使用的判定標準。?應明確軟件（如適用）的功能、使用限制、輸入輸出數據類型、必備軟硬件、最大并發(fā)數、接口、訪問控制、運行環(huán)境（若適用）、性能效率（若適用）等信息，明確軟件發(fā)布版本。?氣路原理圖。

7.小結

空氧混合器最早2015年有進口注冊證，近年來，該產品在我國的應用逐漸增多，境內生產商也逐漸增多。隨著臨床應用的認可及產品技術的成熟，預計會有越來越多的產品進行注冊申報。本文基于現行相關法規(guī)、標準、指導原則的要求，就空氧混合器產品注冊審評中重點關注的幾個方面進行分析研究，希望為企業(yè)申報注冊前提供參考，同時為相關審評人員提供審評參考。