廖玉芳，謝 彤

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 湛江 524000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的慢性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致全身多個(gè)器官受累，主要包括腎臟、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等[1-2]。目前相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，遺傳、激素、環(huán)境以及免疫系統(tǒng)的異常等因素都參與了SLE 的發(fā)生發(fā)展[2]，而細(xì)胞損傷和體液免疫的異常在其中起著關(guān)鍵性作用[3]。T 淋巴細(xì)胞紊亂、B 淋巴細(xì)胞異常活化，導(dǎo)致多種自身抗體產(chǎn)生，形成免疫復(fù)合物沉積在器官和組織中，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生各種炎癥和細(xì)胞損傷，最終造成受累器官的損害[4]。大量證據(jù)表明，B 淋巴細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)參與SLE 的發(fā)病機(jī)制，其主要通過(guò)自身抗體形成、抗原呈遞及細(xì)胞因子異常產(chǎn)生導(dǎo)致SLE 的發(fā)生[4]。貝利尤單抗（Belimumab）是一種全人源免疫球蛋白單克隆抗體，能夠與可溶性B 淋巴細(xì)胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）結(jié)合并抑制其生物活性[5]。目前，貝利尤單抗靜脈用制劑及皮下用制劑被批準(zhǔn)用于年齡大于18 歲的活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性SLE 患者的治療，而美國(guó)、歐盟、巴西、中國(guó)、日本和俄羅斯等國(guó)家已批準(zhǔn)在5 歲以下的兒童患者中靜脈使用貝利尤單抗[6]。2020 年，貝利尤單抗還成為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療成人活動(dòng)性狼瘡性腎炎（Lupus nephritis，LN）的藥物。然而，關(guān)于貝利尤單抗在SLE患者中的真實(shí)療效以及安全性，仍值得進(jìn)一步探討。本文就貝利尤單抗治療SLE 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為本病的治療及相關(guān)研究提供參考。

1 貝利尤單抗與BLyS

BLyS 是一種腫瘤壞死因子超家族的可溶性配體，是B 淋巴細(xì)胞分化、體內(nèi)平衡和選擇的重要因素。BLyS可與三種受體結(jié)合，包括BLyS 受體3（BR3，也稱為BAFF-R）、跨膜激活劑和鈣調(diào)節(jié)劑以及親環(huán)蛋白配體相互作用物（TACI）、B 淋巴細(xì)胞成熟抗原（BCMA）。BLyS 是BR3 的唯一配體，而TACI 和BCMA 可與BLyS或增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）結(jié)合。通過(guò)BR3 進(jìn)行的BLyS信號(hào)傳導(dǎo)可以使未成熟B 淋巴細(xì)胞進(jìn)一步分化并轉(zhuǎn)化為初始成熟B 淋巴細(xì)胞，而TACI 和BCMA 與APRIL的相互作用在新生漿細(xì)胞的存活中發(fā)揮著重要作用。SLE 患者在自身抗原的刺激下，BLyS 水平升高，從而進(jìn)一步促使自身反應(yīng)性B 細(xì)胞的存活以及自身抗體的產(chǎn)生[7]。貝利尤單抗是一種全人源重組IgG1γ 單克隆抗體，能夠與可溶性BLyS 結(jié)合并阻斷BLyS 與其細(xì)胞受體之間的相互作用[8]，從而抑制B 細(xì)胞（包括自身反應(yīng)性B 細(xì)胞）的存活并減少B 細(xì)胞分化為產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細(xì)胞，減少免疫復(fù)合物的沉積，同時(shí)記憶B 細(xì)胞和T 細(xì)胞群沒(méi)有減少，對(duì)機(jī)體免疫功能的影響較小[9]，它是第一個(gè)被FDA 獲批用于治療SLE的生物制劑[10]。

2 貝利尤單抗的隨機(jī)對(duì)照研究

從拉丁美洲、亞太地區(qū)和東歐等多個(gè)地區(qū)納入867 例SLE 疾病活動(dòng)度（SLEDAI-2000）評(píng)分≥6 分的SLE 患者，分別接受靜脈滴注貝利尤單抗1 mg/kg、貝利尤單抗10 mg/kg 或安慰劑治療，持續(xù)48 周的Ⅲ期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)BLISS-52[11]結(jié)果顯示，1 mg/kg 貝利尤單抗組（51%）及10 mg/kg 貝利尤單抗組（58%）在第52 周時(shí)的SRI 反應(yīng)率均高于安慰劑組（44%），且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與安慰劑組相比，貝利尤單抗組的醫(yī)生整體評(píng)估（PGA）評(píng)分顯著降低至少0.3 分，超過(guò)一半的貝利尤單抗組患者SLEDAI-2000 評(píng)分降低超過(guò)4 分。而在24 至52周的治療期間，10 mg/kg 貝利尤單抗組激素用量減少50% 的患者比例與安慰劑組相比顯著增加[11]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)BLISS-72[12]觀察時(shí)間為72 周，結(jié)果顯示，貝利尤單抗10 mg/kg 組（38.5%）和1 mg/kg 組（39.1%）與安慰劑組（32.4%）相比，SRI 反應(yīng)率在數(shù)值上更高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與在第52周至76 周時(shí)每組都增加了7% 的失訪率有關(guān)。一項(xiàng)事后分析指出，基線時(shí)疾病活動(dòng)度高、抗雙鏈ds-DNA抗體陽(yáng)性、低補(bǔ)體以及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的SLE 患者使用貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療獲益更大[13]。在對(duì)BLISS-52 和BLISS-76 研究的匯總分析中，與安慰劑相比，接受貝利尤單抗治療的SLE 患者在第8周、12 周和52 周時(shí)慢性病治療功能評(píng)估（FACIT）-疲勞量表評(píng)分均有明顯改善，健康相關(guān)生活質(zhì)量有所提高，對(duì)于長(zhǎng)達(dá)6 年隨訪的部分患者，其疲勞狀況較基線時(shí)有持續(xù)顯著改善[14]。為了評(píng)估貝利尤單抗在東北亞人群中的療效以及皮下制劑的使用療效，兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)BLISS-NortheastAsia[15]及BLISS-SC[16]隨后展開。在中國(guó)、韓國(guó)及日本的49 個(gè)中心進(jìn)行的BLISSNortheastAsia 研究共納入了677 例患者，分別接受貝利尤單抗10 mg/kg 或安慰劑治療，結(jié)果顯示貝利尤單抗組中有更多患者在第52 周時(shí)達(dá)到了主要療效終點(diǎn)（53.8% 對(duì)40.1%，P＜0.05），同時(shí)累計(jì)激素用量顯著低于安慰劑組（P＜0.05）[15]。而BLISS-SC 研究旨在評(píng)估每周皮下注射200 mg 貝利尤單抗的有效性、安全性和耐受性，結(jié)果表明每周皮下給藥200 mg 后的藥代動(dòng)力學(xué)曲線與每月靜脈給藥10 mg/kg 的藥代動(dòng)力學(xué)曲線是一致的，且療效與靜脈注射用貝利尤單抗一致，SRI-4 應(yīng)答率高于安慰劑組，且嚴(yán)重復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及中位時(shí)間顯著低于安慰劑組[16-17]。

上述研究中，均未將重度活動(dòng)性LN 納入，而一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)104 周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究BLISS-LN[18]納入了448 名接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療的活動(dòng)性LN 患者，貝利尤單抗組在接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療的基礎(chǔ)上加用10 mg/kg 的貝利尤單抗治療。研究結(jié)果顯示，在第104 周時(shí)達(dá)到主要療效腎臟反應(yīng)的貝利尤單抗組患者（43%）顯著多于安慰劑組（32%），且貝利尤單抗組發(fā)生蛋白尿增加、腎功能受損等腎臟相關(guān)事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更低?；诹硪粋€(gè)B 細(xì)胞靶向治療的生物制劑利妥昔單抗（Rituximab）在兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)EXPLORER[19]和LUNAR[20]中均未能達(dá)到主要終點(diǎn)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)這可能與利妥昔單抗的B細(xì)胞耗竭引發(fā)了BLyS 水平激增導(dǎo)致自身反應(yīng)性B 細(xì)胞活化有關(guān)[21]。最近英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)為期52 周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)BEAT-LUPUS[22]最終納入52 名SLE 患者接受利妥昔單抗（首次1.0 g 劑量，間隔2 周后再次注射1.0 g）治療，4 至8 周后被隨機(jī)分配（1:1）接受靜脈注射貝利尤單抗（10 mg/kg）或安慰劑治療52周，結(jié)果顯示利妥昔單抗聯(lián)合貝利尤單抗治療能顯著降低血清抗雙鏈ds-DNA 抗體水平，與單獨(dú)使用利妥昔單抗相比，聯(lián)合使用貝利尤單抗治療52 周時(shí)抗體水平降低了70%，并且能夠降低SLE 嚴(yán)重發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。但該研究樣本量較小，在試驗(yàn)開始時(shí)，并沒(méi)有關(guān)于利妥昔單抗和貝利尤單抗聯(lián)合用藥的安全性數(shù)據(jù)。最新的一項(xiàng)GSK[23]研究評(píng)估了暫時(shí)停止靜脈注射貝利尤單抗對(duì)SLE 患者的影響，結(jié)果顯示在用藥24 周停用貝利尤單抗治療后重新開始治療不會(huì)導(dǎo)致輸注后的全身反應(yīng)或產(chǎn)生抗藥物抗體，在治療假期組和長(zhǎng)期停藥組中，CD19、CD20 和初始B 細(xì)胞計(jì)數(shù)在停藥16 周后開始恢復(fù)到治療前水平，但在治療后迅速降至最低水平。

3 貝利尤單抗的真實(shí)世界研究

多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明了貝利尤單抗對(duì)SLE 患者有較好的療效及安全性。然而，臨床試驗(yàn)嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及一致的伴隨用藥要求會(huì)縮小研究人群，可能會(huì)限制真實(shí)臨床實(shí)踐中貝利尤單抗對(duì)SLE 患者群體的真實(shí)評(píng)價(jià)[24]。自貝利尤單抗獲批以來(lái)，許多觀察性研究證實(shí)了該藥在真實(shí)世界中的有效性及安全性，為貝利尤單抗在臨床中的應(yīng)用提供了進(jìn)一步的依據(jù)。OBSEver 研究納入830 例SLE 患者進(jìn)行回顧性觀察研究，結(jié)果顯示應(yīng)用貝利尤單抗治療6 個(gè)月后，82.8% 的患者總體臨床改善≥20%，48.1% 的患者總體臨床改善≥50%，12.9% 的患者病情可接近正?；?，總體臨床改善≥80% ；78.1% 的患者在6 個(gè)月后可以減少或停用糖皮質(zhì)激素，而超過(guò)一半的患者激素用量可以維持在≤7.5 mg/d，并且在真實(shí)世界的臨床治療中耐受良好[25]。BeRLiSS 研究納入了意大利24 個(gè)中心共466 例靜脈使用貝利尤單抗的活動(dòng)性SLE 患者進(jìn)行回顧性分析，中位隨訪期為18 個(gè)月，在使用貝利尤單抗治療12 個(gè)月時(shí)，71.7% 的患者可達(dá)到低疾病活動(dòng)度，41.1% 的患者實(shí)現(xiàn)緩解，并且隨著治療的延續(xù)，實(shí)現(xiàn)疾病緩解或低疾病活動(dòng)的患者比例持續(xù)上升；治療第48 個(gè)月時(shí)，75.8% 的患者可實(shí)現(xiàn)低疾病活動(dòng)，58.8% 的患者可達(dá)到緩解；而基線時(shí)SLE 損傷指數(shù)（SDI）評(píng)分越低，在≥25% 的隨訪時(shí)間實(shí)現(xiàn)緩解和≥50% 的隨訪時(shí)間實(shí)現(xiàn)低疾病活動(dòng)的可能性越高[26]。

4 貝利尤單抗的安全性

臨床研究表明貝利尤單抗對(duì)于SLE 具有很好的臨床療效，然而其安全性如何值得進(jìn)一步探討。在BLISS-52 研究中，安慰劑組與貝利尤單抗組（1 mg/kg、10 mg/kg）的總不良事件發(fā)生率相似，且發(fā)生嚴(yán)重感染、死亡和輸液反應(yīng)的比率相仿[11]。而在BLISS-76研究中，與安慰劑組相比，盡管貝利尤單抗組感染的總發(fā)生率略高，且1 mg/kg 和10 mg/kg 的貝利尤單抗組發(fā)生嚴(yán)重感染的頻率更高，分別為23.2%、22.3%，安慰劑組為19.6%，但三組總不良事件的發(fā)生率相當(dāng)[12]。一項(xiàng)關(guān)于Ⅱ期及Ⅲ期的匯總數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，貝利尤單抗的大多數(shù)輸液反應(yīng)發(fā)生在前兩次輸液期間，第一次輸注發(fā)生率最高，而第二次給藥后所有輸液反應(yīng)的發(fā)生率在各治療組之間相似（0.9% ～1.0%）[27]。與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)方案治療相比，聯(lián)合使用貝利尤單抗治療的患者精神不良事件報(bào)告頻率更高，超過(guò)16% 的患者在使用貝利尤單抗時(shí)出現(xiàn)了精神不良事件，主要表現(xiàn)為抑郁相關(guān)的不良反應(yīng)、失眠及焦慮，在貝利尤單抗1 mg/kg 組和10 mg/kg 組分別報(bào)告了1 例自殺病例[27]。BASE 研究是迄今為止最大的一項(xiàng)SLE 臨床研究，其在33 個(gè)國(guó)家納入4018 例成人SLE 患者進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、為期52 周的Ⅳ期試驗(yàn)，以評(píng)估靜脈注射貝利尤單抗的全因死亡率及不良事件，隨訪2 ～5 年，隨訪期間貝利尤單抗組中有10例（0.50%）患者死亡，安慰劑組中有8 例（0.40%）患者死亡；各組嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染和其他相關(guān)感染、黑素瘤皮膚癌和其他惡性腫瘤的發(fā)生率相似，而貝利尤單抗組出現(xiàn)輸液反應(yīng)、重度抑郁、自殺或自殘的患者比例比安慰劑組高[28]。總體而言，貝利尤單抗的安全性似乎是可以接受的，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)中，嚴(yán)重感染、死亡和惡性腫瘤的發(fā)生率較低。然而，在決定開始使用貝利尤單抗時(shí)，應(yīng)慎重考慮其對(duì)精神方面的影響，特別是既往有精神疾病史的患者[29]。

5 小結(jié)

貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療能有效降低SLE患者的疾病活動(dòng)度，減少激素用量，降低疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且能夠改善LN 患者的腎臟功能及預(yù)后。B 細(xì)胞靶向治療近年來(lái)為SLE 的治療提供了一種全新的選擇，而貝利尤單抗作為第一個(gè)獲批用于治療SLE 的生物制劑，其表現(xiàn)出的良好療效及安全性為SLE 患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期小劑量激素甚至零激素疾病緩解提供了一個(gè)極具前景的選擇。但對(duì)于一些嚴(yán)重不良事件及長(zhǎng)期不良反應(yīng)、停藥后的疾病活動(dòng)情況以及與其他生物制劑如利妥昔單抗等藥物聯(lián)用是否能獲得更好療效及安全性如何，仍需要通過(guò)更長(zhǎng)期的研究來(lái)評(píng)估。