王 力 張文濤 牛莎莎

原發(fā)性肝癌具有明顯的腫瘤異質(zhì)性,以肝細(xì)胞癌最常見(jiàn),目前外科手術(shù)仍是治療肝細(xì)胞癌的最有效手段,臨床常采用肝切除術(shù)來(lái)治療肝細(xì)胞癌[1],但術(shù)后存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),據(jù)報(bào)道肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)率高達(dá)51.6%～73.4%[2],其早期復(fù)發(fā)與腫瘤大小、數(shù)目、部位、界限、肝臟功能、肝硬化程度、有無(wú)完整包膜等密切相關(guān)[3-4]。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展,臨床發(fā)現(xiàn)紋理、小波等影像組學(xué)特征可能與腫瘤病理特征相關(guān),影像組學(xué)將大量圖像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成高階空間數(shù)據(jù)并進(jìn)行定量評(píng)估,可以提高疾病篩查準(zhǔn)確度[5-6]。但由于影響復(fù)發(fā)的因素復(fù)雜多樣,導(dǎo)致相同特征的患者治療效果各有差異,預(yù)后也各不相同。臨床關(guān)于CT影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的研究還處于探索階段,研究需要更多結(jié)果支撐,因此本研究主要探究CT影像組學(xué)特征對(duì)行肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2018年4月至2020年5月期間項(xiàng)城市中醫(yī)院收治的110例行肝切除術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者,納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理組織學(xué)檢測(cè)確診為肝細(xì)胞癌[7];②術(shù)后隨訪時(shí)間至少1年;③術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行增強(qiáng)CT掃描檢測(cè);④資料完整;⑤患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①行化療、放療、生物治療、分子靶向治療的肝細(xì)胞癌患者;②行肝切除術(shù)的復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌患者;③圍術(shù)期死亡患者。研究經(jīng)項(xiàng)城市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 隨訪及分組

以肝切除術(shù)術(shù)后1年或1年內(nèi)發(fā)生肝細(xì)胞癌肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移視為早期復(fù)發(fā),每隔3個(gè)月進(jìn)行CT、超聲、MRI等檢查,按照術(shù)后是否早期復(fù)發(fā)以7∶3的比例將110例肝細(xì)胞癌患者分為訓(xùn)練組(77例)和驗(yàn)證組(33例)。

1.3 增強(qiáng)CT影像組學(xué)分析

1.3.1 獲取CT圖像 使用64排 Discovery 750HD CT(美國(guó)GE)進(jìn)行CT掃描,患者仰臥,全身放松,參數(shù)設(shè)置:管電壓120 kV,自動(dòng)管電流,重建層厚1.250 mm。第一次進(jìn)行CT平掃,第二次經(jīng)肘正中靜脈注射對(duì)比劑,流率3.5 ml/s,用量1.5 ml/kg,動(dòng)脈期延遲掃描25 s,門脈期延遲掃描60 s。

1.3.2 圖像分割、提取與建模 CT掃描圖像上傳至工作站對(duì)腫瘤圖像進(jìn)行三維分割及特征提取,使用ITK-SNAP軟件,由1名擁有5年臨床CT診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行提取2組動(dòng)脈期和門靜脈期特征,圍繞腫瘤區(qū)域逐漸勾畫出需要的區(qū)域(ROI),避開(kāi)腫瘤壞死區(qū)域,再由1名擁有10年臨床CT診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行核實(shí)。醫(yī)師勾畫完畢,從ROI區(qū)域提取出521個(gè)特征,包括一階特征、形狀特征和紋理特征等。首先進(jìn)行數(shù)據(jù)一致性檢驗(yàn),選擇組內(nèi)相關(guān)系數(shù)>0.9的特征參數(shù)進(jìn)行分析,結(jié)合最大相關(guān)最小冗余和隨機(jī)森林算法,選出得分在前20位的影像組學(xué)特征參數(shù),使用LASSO回歸對(duì)特征參數(shù)進(jìn)行降維篩選,通過(guò)十折交叉驗(yàn)證得到權(quán)重參數(shù)λ,選出最佳λ,通過(guò)線性公式構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽,建立影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)模型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

肝細(xì)胞癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)24例,未復(fù)發(fā)86例。訓(xùn)練組復(fù)發(fā)患者16例,未復(fù)發(fā)患者61例;驗(yàn)證組復(fù)發(fā)患者8例,未復(fù)發(fā)患者25例。2組患者人口學(xué)概況及一般生化資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 影像組學(xué)特征篩選

共提取出521個(gè)影像組學(xué)特征,對(duì)提取出的影像組學(xué)特征應(yīng)用LASSO降維和logistic回歸,建模得到影像組學(xué)特征,根據(jù)λ值篩選出與肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)相關(guān)性最強(qiáng)的6個(gè)特征影像組學(xué)特征,包括1個(gè)一階統(tǒng)計(jì)特征,1個(gè)灰度相關(guān)矩陣特征,3個(gè)灰度級(jí)大小區(qū)域矩陣特征,1個(gè)灰度行程矩陣特征。見(jiàn)表2。

2.3 影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)模型

通過(guò)logistic回歸繪制ROC曲線,結(jié)果顯示訓(xùn)練組預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的AUC為0.865,95% CI為0.792～0.919,約登指數(shù)為0.664,敏感度、特異度分別為85.48%、80.95%。驗(yàn)證組預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的AUC為0.862,95% CI為0.789～0.917,約登指數(shù)為0.728,敏感度、特異度分別為88.71%、84.13%。見(jiàn)圖1。

圖1 增強(qiáng)CT影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的ROC曲線

2.4 影像學(xué)資料

患者病理學(xué)檢查確診為肝細(xì)胞癌(圖2a～c),增強(qiáng)CT掃描可見(jiàn)肝臟形態(tài)不規(guī)則,邊界不清,密度不均勻(圖3a～d),冠位及矢狀位的動(dòng)/靜脈期病灶明顯(圖3e～h)。

注:a～c.病理圖片,組織變性、壞死,可見(jiàn)少許組織分化差,符合肝細(xì)胞癌。

注:a.二窗口:軸位平掃,肝右葉局部缺如,殘肝內(nèi)見(jiàn)類圓形低密度灶,邊界不清,密度不均勻,CT值約31 HU,內(nèi)見(jiàn)低密度壞死區(qū);b.三窗口:軸位動(dòng)脈期,病灶內(nèi)不均勻明顯強(qiáng)化,可見(jiàn)假包膜及小血管進(jìn)入病灶,CT值約62 HU,壞死區(qū)未見(jiàn)強(qiáng)化;c.四窗口:軸位靜脈期,病灶強(qiáng)化減低,CT值約47 HU;d.五窗口:軸位延遲期,病灶強(qiáng)化明顯減低;e.六窗口:冠位動(dòng)脈期,病灶大小約27 mm×29 mm×28 mm(前后×左右×上下);f.七窗口:冠位靜脈期;g.八窗口:矢狀位動(dòng)脈期;h.九窗口:矢狀位靜脈期。

3 討論

既往研究報(bào)道表明影像學(xué)特征與腫瘤復(fù)發(fā)具有一定相關(guān)性,其獨(dú)有的影像學(xué)特征可以作為腫瘤診斷的潛在生物標(biāo)志物[8-11]。就傳統(tǒng)影像學(xué)而言,雖然它蘊(yùn)含著大量的生物信息,但臨床診斷腫瘤僅僅用到一些簡(jiǎn)單的形態(tài)學(xué)診斷,并沒(méi)有充分利用其中可能與腫瘤特征相關(guān)的信息,導(dǎo)致診斷具有局限性。影像組學(xué)作為一個(gè)新興的概念,于2012年首次提出[12],近十年隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展及大數(shù)據(jù)平臺(tái)的建立,影像組學(xué)愈發(fā)完善,目前影像組學(xué)可以從大量醫(yī)學(xué)影像圖像中挖掘出定量特征,將其轉(zhuǎn)換成空間特征后提取腫瘤相關(guān)特征,再使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)大量特征進(jìn)行篩選,依次解析影像信息,用于疾病定性、腫瘤分期及預(yù)后方面。以往的CT診斷主要依賴于人工觀察,因醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不同診斷結(jié)果也有所差異,但影像組學(xué)可以減少人工誤差,重復(fù)性好,有助于肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)[13]。

肝細(xì)胞癌的術(shù)后早期復(fù)發(fā)是影響患者預(yù)后的重要因素,因此利用增強(qiáng)CT影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)對(duì)患者預(yù)后有改善作用。司安鋒等[14]報(bào)道微血管侵犯、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、甲胎蛋白等是肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,但肝細(xì)胞癌異質(zhì)性較高,僅僅依賴這些指標(biāo)會(huì)影響臨床決策。本研究從增強(qiáng)CT圖像中提取了與腫瘤相關(guān)的影像學(xué)特征,共提取出521個(gè)影像組學(xué)特征,包括一階統(tǒng)計(jì)特征、灰度相關(guān)矩陣特征、灰度級(jí)大小區(qū)域矩陣特征、灰度行程矩陣特征。經(jīng)過(guò)篩選得到的最優(yōu)影像組學(xué)特征分別從不同角度評(píng)判肝細(xì)胞癌腫瘤圖像的紋理差異,可以反映不同患者的腫瘤異質(zhì)性,對(duì)患者預(yù)后有積極影響。季顧惟等[15]提取了2426個(gè)高度穩(wěn)定的影像組學(xué)特征,通過(guò)LASSO-COX降維后篩選出7個(gè)影像組學(xué)特征,包括灰度級(jí)大小區(qū)域矩陣特征、灰度共生矩陣特征和一階統(tǒng)計(jì)特征,與本研究結(jié)果相似,提示了腫瘤影像組學(xué)對(duì)肝細(xì)胞癌有確切的鑒別作用?；趌ogistic回歸對(duì)篩選出的最佳6個(gè)影像學(xué)特征構(gòu)建訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的預(yù)測(cè)模型,ROC曲線結(jié)果顯示訓(xùn)練組預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的AUC為0.865,敏感度、特異度分別為85.48%、80.95%,驗(yàn)證組預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的AUC為0.862,敏感度、特異度分別為88.71%、84.13%,均具有較高預(yù)測(cè)性能。趙經(jīng)緯等[16]對(duì)篩選出的8個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)建模型預(yù)測(cè)其效能,訓(xùn)練組模型敏感度、特異度為82.4%、74.7%,驗(yàn)證組模型敏感度、特異度為77.8%、86.7%,兩組AUC均大于0.8,結(jié)果與本研究相似。利用影像組學(xué)技術(shù)可以挖掘潛在圖像信息,比傳統(tǒng)判斷方法更精準(zhǔn),且排除了人工誤差,使得醫(yī)學(xué)圖像對(duì)腫瘤術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)成為了可能,有助于延長(zhǎng)患者生存期。

但研究也存在局限性,影像組學(xué)前期圖像提取的準(zhǔn)確性對(duì)預(yù)測(cè)性能至關(guān)重要,腫瘤與正常組織界限模糊,會(huì)影響圖像分割的準(zhǔn)確性,從而導(dǎo)致后續(xù)特征篩選誤差。加之本研究為單中心、回顧性研究,研究對(duì)象僅為術(shù)后早期復(fù)發(fā)患者,樣本量較少,納入特征有限,研究結(jié)果可能存在偏差,今后擬擴(kuò)大樣本量,選取更多特征,進(jìn)行全面、深入的研究。

綜上所述,基于CT影像組學(xué)特征構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)價(jià)值較高,可以輔助醫(yī)師評(píng)估肝細(xì)胞癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)情況,改善患者預(yù)后。