孫翌

銅綠假單胞菌(pseudo-monas aeruginosa,PA)是臨床常見的一種非發(fā)酵菌,它屬于革蘭陰性桿菌,以易定植、多耐藥、易變異等為主要特征,是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌［1］。銅綠假單胞菌極易引起下呼吸道感染,而且病死率極高,當(dāng)人體接受侵襲性操作或免疫力下降時,常會導(dǎo)致感染幾率增加。近年來由于廣譜抗菌藥的廣泛使用,造成銅綠假單胞菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)峻,多重耐藥菌株感染給臨床治療帶來困難,因而如何規(guī)范使用抗銅綠假單胞菌藥物至關(guān)重要?，F(xiàn)就臨床藥師參與1 例支氣管擴張并多重耐藥銅綠假單胞菌肺部感染患者的治療方案與體會分析,報告如下。

1 病例資料

患者,女,63 歲。10 月16 日因“咳嗽、咳痰50 余年,胸悶3 d”入院?；颊?0 余年前因“感冒”后出現(xiàn)咳嗽、咳痰,咳白色粘痰,易咳出,50 年期間間斷發(fā)作咳嗽、咳痰,咳黃綠色痰,診斷為支氣管擴張癥,多次反復(fù)住院治療。3 d 前患者無明顯誘因出現(xiàn)胸悶,咳嗽、咳痰,為黃色膿痰,自述平素服用中藥調(diào)理(具體不詳)。

既往“糖尿病”病史2年余,服用“鹽酸二甲雙胍片”治療,服藥不規(guī)律,規(guī)律監(jiān)測血糖,自述控制空腹血糖7 mmol/L 左右,否認(rèn)高血壓、冠心病等病史、家族遺傳史等。患者無吸煙飲酒史。

入院查體：體溫(T)：36.2℃,心率(P)：88 次/min,呼吸頻率(R)：19 次/min,血壓(BP)：158/71 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)：13.17×109/L；淋巴細(xì)胞計數(shù)：5.93×109/L；單核細(xì)胞計數(shù)：1.08×109/L；血沉：29 mm/h；谷草轉(zhuǎn)氨酶：12.80 U/L；唾液酸：76.10 mg/dl；糖化血紅蛋白：6.80%。C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原(PCT)、腎功能等未見異常。入院診斷：支氣管擴張并感染,糖尿病。

患者入院后給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g,b.i.d.,靜脈滴注,經(jīng)驗性抗感染治療,二羥丙茶堿注射液平喘、鹽酸氨溴索注射液止咳祛痰等對癥治療。10 月22 日患者痰培養(yǎng)結(jié)果回示：碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌(CR-PA)。藥敏結(jié)果：哌拉西林/他唑巴坦：中介；慶大霉素：耐藥；頭孢吡肟：耐藥；阿米卡星:耐藥；美洛培南：敏感；哌拉西林：耐藥；環(huán)丙沙星：敏感；頭孢哌酮/舒巴坦：敏感；頭孢他啶：耐藥；氨曲南：耐藥；亞胺培南：耐藥；左氧氟沙星：敏感。結(jié)合患者藥敏結(jié)果,臨床藥師建議調(diào)整抗感染治療方案為哌拉西林鈉/他唑巴坦+左氧氟沙星。

臨床醫(yī)師經(jīng)與患者溝通后,患者自述此前使用左氧氟沙星后,胃部不適癥狀難以耐受,拒絕使用左氧氟沙星注射液,征得患者同意后,調(diào)整治療方案為：注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦聯(lián)合硫酸依替米星。10 月25 日患者胸悶、憋氣癥狀較前明顯加重,咳嗽、咳痰,咳大量黃膿痰,二氧化碳分壓77 mm Hg,調(diào)整治療方案為比阿培南0.3 g,q.8 h.,靜脈滴注。10 月27 日患者自述憋喘沒有緩解,嚴(yán)重影響夜間睡眠。再次痰培養(yǎng)結(jié)果報黏液型銅綠假單胞菌。藥敏結(jié)果：氨曲南：中介；左氧氟沙星：敏感；頭孢他啶：中介；美羅培南：敏感；亞胺培南：耐藥；阿米卡星：敏感；頭孢吡肟：敏感；環(huán)丙沙星：敏感；慶大霉素：敏感；哌拉西林：中介；哌拉西林/他唑巴坦：敏感；頭孢哌酮/舒巴坦：敏感。臨床藥師分析：痰培養(yǎng)提示該致病菌為黏液型銅綠假單胞菌,考慮隨著患者病情發(fā)展,該致病菌已產(chǎn)生生物被膜,該結(jié)構(gòu)可能會增加抗菌治療難度,需加用可以抑制生物被膜形成的藥物,結(jié)合患者病情、用藥史及藥敏結(jié)果,藥師建議采用聯(lián)合治療方案：以美羅培南為基礎(chǔ),聯(lián)合阿米卡星和阿奇霉素。10 月30 日患者憋喘、咳嗽咳痰癥狀明顯改善,二氧化碳分壓基本降至正常,治療方案調(diào)整5 d 后好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 多重耐藥銅綠假單胞菌感染患者的抗感染治療方案的選擇 銅綠假單胞菌存在多種耐藥機制:包括產(chǎn)生滅活酶、膜通透性下降、作用靶位改變、形成細(xì)菌生物被膜等。正因為銅綠假單胞菌有多種耐藥機制,故對多重耐藥銅綠假單胞菌感染的患者常需要聯(lián)合治療,選用幾種有效的具有協(xié)同作用抗菌藥物與其聯(lián)用?？咕幬镏惺菍︺~綠假單胞菌抗菌活性最強的抗菌藥物之一屬碳青霉烯類,因此此類藥物是治療銅綠假單胞菌重癥感染的首選?！抖嘀啬退幐锾m陰性桿菌感染診治專家共識解讀》建議對多重耐藥銅綠假單胞菌感染患者常采用以對其敏感的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療,但患者近期已使用過的抗菌藥物盡量避免再次使用［2］。β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類可提高對銅綠假單胞菌的抗菌活性。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物抗菌譜最廣、抗菌活性最強,哌拉西林、美羅培南等是其代表藥物,該患者之前應(yīng)用過哌拉西林鈉他唑巴坦,效果欠佳,因此根據(jù)藥敏結(jié)果選用美羅培南。楊德青等［3］報道,美羅培南聯(lián)用環(huán)丙沙星,協(xié)同作用達(dá)到75%以上；美羅培南聯(lián)用阿米卡星,協(xié)同作用達(dá)到80%以上；與依替米星聯(lián)用,協(xié)同作用約37%,相加作用約58%［4］,根據(jù)以上結(jié)果,美羅培南聯(lián)用氨基糖苷類藥物優(yōu)于聯(lián)用環(huán)丙沙星,因此為了提高患者的治療效果及預(yù)后,藥師建議治療方案為美羅培南+阿米卡星。

另外,銅綠假單胞菌耐藥機制還包括形成生物被膜,生物被膜的主要成分為藻酸鹽,生物被膜形成后抗菌藥物不易滲透和殺滅細(xì)菌,細(xì)菌借助生物被膜可以抵御殺菌物質(zhì),避免被吞噬［5］,從而導(dǎo)致感染反復(fù)發(fā)作,給臨床治療增加了難度。許多研究［6,7］表明,大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物本身沒有抗銅綠假單胞菌作用,但與抗銅綠假單胞菌藥物聯(lián)用可以抑制生物被膜的形成,二者具有協(xié)同作用,大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物能夠允許抗銅綠假單胞菌的抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi),清除受到生物被膜保護(hù)的致病病原菌。研究認(rèn)為低濃度的14,15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物可抑制細(xì)菌生物被膜形成,而16 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類則沒有此作用,其中阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的作用最強［8］。美羅培南對銅綠假單胞菌有強大的殺菌作用,可以破壞銅綠假單胞菌新生生物被膜。阿米卡星對細(xì)菌生物被膜狀態(tài)的銅綠假單胞菌殺滅作用不強,但對游離狀態(tài)的銅綠假單胞菌較敏感,因此二者聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。鑒于患者前期使用多種抗感染藥物治療效果欠佳,因此結(jié)合藥敏結(jié)果、文獻(xiàn)資料建議醫(yī)師換用美羅培南、阿奇霉素和阿米卡星三聯(lián)方案治療。

2.2 抗菌藥物劑量調(diào)整 該患者的致病菌為多重耐藥菌且患者病情嚴(yán)重,因此抗感染藥物應(yīng)盡可能大劑量給予。美羅培南屬于時間依賴性抗生素,臨床治療效果取決于血清藥物濃度高于最低抑菌濃度(MIC)的時間(T＞MIC%)。因此這類藥物需要將每天分3～4 次給藥,另外還可通過延長輸注時間來提高抗感染療效,如美羅培南可持續(xù)緩慢輸注2～3 h?；颊呱Y(jié)果回示：肌酐值為48 μmol/L,根據(jù)Cockcroft-gault 公式計算出該患者的人表皮生長因子受體(e-GFR)為126.79 ml/min,臨床藥師建議給予美羅培南1 g,q.8 h.,延長輸注時間至3 h。

根據(jù)藥代動力學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)理論,氨基糖苷類藥物為濃度依賴性藥物,且耳、腎毒性反應(yīng)并不依賴于血藥濃度,因此該類藥物每日單次給藥。考慮到該患者同時服用多種藥物,建議給藥劑量為0.4 g,q.d.,為減少不良反應(yīng)的發(fā)生,此類藥物建議療程不超過1 周,同時注意監(jiān)測腎臟功能和血藥濃度。

關(guān)于阿奇霉素抑制銅綠假單胞菌生物被膜的劑量及療程的臨床研究國內(nèi)外鮮有報道,有研究證實阿奇霉素在低于MIC 時就能夠起到抑制細(xì)菌生物被膜形成的作用。Tang 等［9］報道,應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類最好要干預(yù)4 周,可明顯降低半年復(fù)發(fā)率,愈后還要繼續(xù)干預(yù)4 周。與患者及患者家屬溝通后,患者拒絕長療程服用此類藥物,同意短期加用阿奇霉素。臨床藥師建議給藥劑量為0.5 g,q.d.,為避免藥物不良反應(yīng)的增加,建議使用到1 周時停用,此時生物被膜估計已被破壞。

2.3 療效和不良反應(yīng)監(jiān)護(hù) 調(diào)整患者治療方案3 d 后,患者憋喘癥狀明顯減輕,痰量明顯減少,證明該方案治療有效,復(fù)查血常規(guī)結(jié)果明顯好轉(zhuǎn),密切監(jiān)測患者用藥期間的肝腎功能,未出現(xiàn)明顯的副作用［10-12］。

3 小結(jié)

本例患者為一名支氣管擴張并多重耐藥銅綠假單胞菌感染的患者,對多重耐藥銅綠假單胞菌感染,采用聯(lián)合用藥并根據(jù)PK/PD 理論增加時間依賴性抗菌藥物給藥次數(shù),延長滴注時間可以取得更好療效。在患者的治療過程中,臨床藥師全程跟蹤,根據(jù)患者的病情變化給臨床醫(yī)師提出合理化建議,對用藥的安全性進(jìn)行重點監(jiān)護(hù),保證了患者在治療期間藥物治療的有效性及安全性。