代淑華, 滕勇士, 蔣玙姝, 秦靈芝, >薛紅飛, 徐佳佳, 4, 李 瑋

(1. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院, 河南 新鄉(xiāng), 453003; 2. 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 河南 鄭州, 450003;3. 鄭州大學(xué), 河南 鄭州, 450000; 4. 河南大學(xué), 河南 鄭州, 450046)

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一種高復(fù)發(fā)性、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病譜,常與體液免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)靶向攻擊視神經(jīng)及脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的水通道蛋白4(AQP-4)有關(guān)[1]。NMOSD具有6大核心癥狀: 視神經(jīng)炎(ON)、縱向延伸的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM)、極后區(qū)綜合征(頑固性呃逆、惡心和嘔吐)、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征以及大腦綜合征[2-3]。NMOSD患者的任何一次復(fù)發(fā)均可帶來不可逆損傷,因此一經(jīng)確診應(yīng)及時(shí)進(jìn)行積極治療,包括急性期治療、序貫治療、對(duì)癥及康復(fù)治療。序貫治療也是預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的主要治療階段。據(jù)報(bào)道[4], NMOSD在全世界所有人種內(nèi)均可發(fā)病,且好發(fā)于女性,發(fā)病年齡中位數(shù)為40歲[5]。

NMOSD反復(fù)發(fā)作,癥狀逐漸累積,如果沒有得到有效干預(yù),極易引起殘疾甚至死亡。NMOSD的復(fù)發(fā)與多種因素相關(guān),其中一些因素缺乏關(guān)鍵性證據(jù),且有些結(jié)論充滿矛盾,目前仍沒有較為全面、細(xì)致的文章對(duì)此進(jìn)行探索及分析。本文就NMOSD患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述和討論,為臨床醫(yī)師更好地了解和降低NMOSD患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù),并能在疾病早期準(zhǔn)確評(píng)估復(fù)發(fā)的可能性及嚴(yán)重性,為有效治療和預(yù)防復(fù)發(fā)提供幫助。

1 性別及年齡

女性是NMOSD患者的主要發(fā)病人群,研究[6]提示,女性患者可能具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),尤其是有自身免疫性疾病和腦干損傷的患者。WINGERCHUK D M等[7]提出NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí),將其分為單相NMO和復(fù)發(fā)性NMO, 復(fù)發(fā)性NMO的男女比例為8∶40, 而單相NMO中比例為12∶11。最近一項(xiàng)納入441例AQP-4抗體陽(yáng)性NMOSD患者(45例男性, 396例女性)為研究對(duì)象,共記錄下了1 976次發(fā)作的數(shù)據(jù),結(jié)果表明,女性總體復(fù)發(fā)率高于男性,但其僅在橫貫性脊髓炎中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而在視神經(jīng)炎、腦干或大腦受累中并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。然而,一些隊(duì)列研究卻顯示出了相反的結(jié)果,即性別與復(fù)發(fā)率之間并無(wú)顯著相關(guān)性[9-10], 這一矛盾現(xiàn)象的產(chǎn)生可能是由于研究數(shù)據(jù)中缺乏男性患者。此外,在非常早期的研究中,患者的AQP-4抗體狀態(tài)尚未明確,抗體陰性對(duì)照組中可能納入了其他疾病,包括髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體相關(guān)疾病,而這些疾病具有不同的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和復(fù)發(fā)特征。

年齡也是影響NMOSD復(fù)發(fā)頻率和嚴(yán)重程度的因素之一。目前普遍認(rèn)為,發(fā)病年齡越大的患者,復(fù)發(fā)次數(shù)越多,殘疾程度越高,運(yùn)動(dòng)功能障礙越嚴(yán)重,病情發(fā)展速度越快,死亡率越高,這可能與多次復(fù)發(fā)后神經(jīng)功能障礙的修復(fù)速度變慢以及每次發(fā)作的嚴(yán)重程度增高有關(guān)[11-15]。目前根據(jù)發(fā)病年齡,將NMOSD患者劃分為早發(fā)型(<50歲)及晚發(fā)型(≥50歲)。CARNERO CONTENTTI E等[16]認(rèn)為,晚發(fā)型NMOSD患者對(duì)免疫抑制治療的敏感性偏低、不良反應(yīng)顯著,復(fù)發(fā)次數(shù)較多,臨床結(jié)局一般較早發(fā)型患者差,正如一項(xiàng)歐洲研究所報(bào)告的,其中43%的晚發(fā)型NMOSD患者因嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染而死亡。

2 AQP-4抗體

研究[17-19]表明,血清AQP-4抗體陽(yáng)性的NMOSD患者是血清AQP-4抗體陰性患者和血清MOG抗體陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)概率的2～3倍,并且其發(fā)病間隔時(shí)間更短。雖然急性期AQP-4抗體滴度可能與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān),但緩解期抗體滴度并不能指示患者的復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期預(yù)后。AKAISHI T等[20]發(fā)現(xiàn),血清AQP-4抗體水平可能影響首次發(fā)作的臨床表型,與急性脊髓炎或極后區(qū)綜合征患者相比,視神經(jīng)炎患者的抗體水平顯著升高。同時(shí),這3種表型發(fā)病時(shí)血清AQP-4 抗體滴度與神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)期表現(xiàn)無(wú)關(guān),并不能準(zhǔn)確指示患者是否復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)在日本進(jìn)行的長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn),初始抗體滴度與發(fā)病5年、10年后的復(fù)發(fā)頻率或神經(jīng)功能障礙無(wú)相關(guān)性,約50%的病例中抗體滴度在復(fù)發(fā)前幾個(gè)月略有升高,但這種變化是微不足道的,可能無(wú)法真正用于臨床過程中去評(píng)估患者的疾病狀態(tài)[21]。總之,這些結(jié)果表明,反復(fù)隨訪血清抗體滴度水平可能對(duì)NMOSD患者的長(zhǎng)期治療無(wú)幫助。

3 自身免疫性疾病

NMOSD患者合并自身免疫性疾病的發(fā)病率較高,疾病活動(dòng)度也可能與之相關(guān)[22]。在AQP-4抗體陽(yáng)性的NMOSD隊(duì)列中, 35.1%患者合并自身免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、自身免疫性甲狀腺炎等; 51.4%患者出現(xiàn)相關(guān)抗體陽(yáng)性,例如抗SSA/Ro抗體、抗SSB/La抗體和抗核(抗ANA)抗體,合并此類疾病的NMOSD患者復(fù)發(fā)概率較高[23]。LIN L Y等[24]對(duì)102例NMOSD患者進(jìn)行生存曲線和Cox回歸分析,以確認(rèn)抗SSA/Ro抗體陽(yáng)性組的擴(kuò)展殘疾量表(EDSS)評(píng)分高于陰性組,與疾病的嚴(yán)重殘疾和活動(dòng)性相關(guān)。在甲狀腺抗過氧化物酶(TPO)抗體陽(yáng)性的NMOSD患者中, AQP-4抗體與甲狀腺濾泡細(xì)胞結(jié)合引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和抗原釋放,可能促使脊髓炎的癥狀惡化,是脊髓損傷嚴(yán)重和疾病活動(dòng)性的預(yù)測(cè)指標(biāo)[25]。因此,合并自身免疫性疾病的NMOSD患者有著嚴(yán)重的臨床癥狀、高復(fù)發(fā)率和不理想的臨床結(jié)局。

4 細(xì)胞因子

NMOSD患者可以產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子,如Th17相關(guān)的細(xì)胞因子,會(huì)加重炎性反應(yīng)[26]。其中,白細(xì)胞介素-6(IL-6)是參與炎癥反應(yīng)、破壞血腦屏障、促進(jìn)T細(xì)胞分化和產(chǎn)生AQP-4抗體的關(guān)鍵細(xì)胞因子[27]。NMOSD患者復(fù)發(fā)期的血清IL-6水平顯著高于多發(fā)性硬化(MS)患者,在腦脊液IL-6水平較低的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低,并且復(fù)發(fā)間隔更長(zhǎng),復(fù)發(fā)后恢復(fù)地更好[28]。此外, BARROS P O等[29]報(bào)道,血清IL-6≥58.5 pg/mL的患者在2年的隨訪期間復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高出了8倍。基于IL-6與NMOSD復(fù)發(fā)高度相關(guān)的理論基礎(chǔ), IL-6受體拮抗劑,如薩特利珠單抗(Satralizumab)、托珠單抗等藥物的臨床試驗(yàn)均顯示患者年復(fù)發(fā)率下降、首次復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng),再次驗(yàn)證了NMOSD中細(xì)胞因子的重要性[30-32]。

5 代謝產(chǎn)物

代謝生物標(biāo)志物可能與NMOSD的復(fù)發(fā)有關(guān)。既往臨床研究[33]表明, NMOSD患者膽固醇含量與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高之間存在關(guān)聯(lián),而非因果關(guān)系。WU K M等[34]報(bào)告高甘油三酯水平(>1.7 mmol/L)與恢復(fù)不良(OR=1.75, 95%CI: 1.18～2.60)和復(fù)發(fā)(OR=1.57, 95%CI: 1.07～2.31)相關(guān)。一項(xiàng)納入105例NMOSD患者和109例健康對(duì)照組的隊(duì)列研究顯示,與緩解期的NMOSD患者相比,復(fù)發(fā)期患者胱抑素C(CysC)水平較低; 而與健康對(duì)照組相比,緩解期患者的CysC水平較高[35]。可見,血清CysC的這種動(dòng)態(tài)變化提示其在本病復(fù)發(fā)中的潛在作用,但因不能確定二者之間的因果關(guān)系而無(wú)法進(jìn)行積極干預(yù)。

6 磁共振成像(MRI)及光學(xué)相干斷層掃描(OCT)

MRI和OCT是NMOSD常用的輔助診斷方法,特別是在AQP4-IgG血清陰性和AQP4-IgG檢測(cè)不可用的情況下。長(zhǎng)階段橫貫性脊髓炎(LETM)是NMOSD最具特征性和重要的MRI表現(xiàn),主要累及頸、上胸段脊髓的中央灰質(zhì),與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)[36]。脊髓受累的長(zhǎng)度與NMOSD的復(fù)發(fā)以及殘疾程度相關(guān)[14, 37-38]。迄今為止,尚無(wú)證據(jù)表明脊髓橫截面積(CS-SCA)與NMOSD患者復(fù)發(fā)率之間存在關(guān)聯(lián),而胸段CS-SCA與EDSS評(píng)分相關(guān),是患者殘疾的有效預(yù)測(cè)因子[39]。由于在發(fā)現(xiàn)AQP4抗體之前, NMO的診斷排除了腦部病變,因此頭顱MRI和疾病復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究較少。ORMAN G等[40]證明,急性發(fā)作期MRI的增強(qiáng)表現(xiàn)與較高的年復(fù)發(fā)率(ARR)顯著相關(guān),特別是當(dāng)室管膜周圍組織增強(qiáng)時(shí)。視網(wǎng)膜損傷在NMOSD中很常見,主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度的減少。在NMOSD患者中, OCT測(cè)量的ON眼視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)明顯丟失,尤其是在疾病活動(dòng)期,而正常眼則無(wú)顯著的視網(wǎng)膜變化[33-35]。然而,這些病理改變是否能提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。

7 治 療

NMOSD患者的每一次發(fā)作都可能導(dǎo)致不可逆的視覺和肢體功能殘疾,因此一經(jīng)確診應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行積極有效的治療。目前國(guó)內(nèi)通常采取序貫治療來預(yù)防復(fù)發(fā),包括免疫抑制劑和單克隆抗體,如糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、薩特利珠單抗、利妥昔單抗、托珠單抗及依庫(kù)珠單抗等藥物的應(yīng)用,可在一定程度上縮短患者病程,減少并發(fā)癥,降低日后殘疾的可能性及嚴(yán)重程度[2]。不同的藥物治療對(duì)患者復(fù)發(fā)時(shí)間和次數(shù)有著重大影響,單克隆抗體的快速發(fā)展使其在NMOSD治療領(lǐng)域施展效果,可顯著延長(zhǎng)首次復(fù)發(fā)的時(shí)間。TANGO研究是第一個(gè)比較托珠單抗和硫唑嘌呤治療NMOSD的試驗(yàn),這項(xiàng)研究表明,第12周確認(rèn)殘疾進(jìn)展時(shí),托珠單抗組患者的血清AQP-4抗體滴度低于硫唑嘌呤組,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低[32]。YAMAMURA T等[41]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、雙盲對(duì)照研究,結(jié)果顯示,使用Satralizumab的患者較對(duì)照組患者復(fù)發(fā)概率低; 血清AQP-4抗體陽(yáng)性和陰性患者中, Satralizumab組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均低于對(duì)照組患者。不同的單抗藥物在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)上也有著不同表現(xiàn), LUO J R等[42]通過檢索公共數(shù)據(jù)庫(kù),構(gòu)建了7種藥物(依庫(kù)珠單抗、伊奈利珠單抗、薩特利珠單抗、利妥昔單抗、托珠單抗、硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯)的時(shí)間-過程模型,結(jié)果表明,依庫(kù)珠單抗可以最顯著地防止患者復(fù)發(fā),在24個(gè)月時(shí),使用依庫(kù)珠單抗治療的無(wú)復(fù)發(fā)患者占比為98.9%。目前,單抗類藥物單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑藥物治療已成常態(tài),在延緩疾病復(fù)發(fā)時(shí)間和減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)上有顯著效果,在一線治療方案不佳時(shí),多種不同作用的單抗藥物亦可聯(lián)合使用,補(bǔ)體抑制劑、IL-6受體阻斷劑以及B 淋巴細(xì)胞耗竭劑這3種藥物被美國(guó) FDA 或歐盟正式批準(zhǔn)用于治療 NMOSD[2]。

研究[43]表明,NMOSD患者總體復(fù)發(fā)率在60%～98%, 而僅有4%的患者為單向病程。自然病程患者中,約50%在發(fā)病5～10年內(nèi)遺留有失明或肢體活動(dòng)障礙[2]。因此,評(píng)估患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防復(fù)發(fā)成為提高患者生存質(zhì)量和減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力的關(guān)鍵。本文對(duì)NMOSD主要復(fù)發(fā)因素進(jìn)行全面分析,并且詳細(xì)闡述各個(gè)因素在疾病復(fù)發(fā)中的重要程度以及目前研究中所面臨的矛盾與困境,在臨床醫(yī)師評(píng)估患者的疾病嚴(yán)重程度和疾病活動(dòng)度時(shí)給予一定參考。未來也期望更多的臨床研究能夠揭示NMOSD復(fù)發(fā)的機(jī)制,并能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為治療手段,為患者謀求更有質(zhì)量的生活。