王遠(yuǎn)江 綜述，鄒 浩 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科，云南 昆明 650101）

膽囊癌是最常見(jiàn)的膽道惡性腫瘤，其組織學(xué)類(lèi)型腺癌最多。由于膽囊癌早期缺乏特殊的臨床癥狀，大多數(shù)病人早期難以發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)腫瘤已發(fā)展至中晚期。中晚期膽囊癌病人的預(yù)后極差，生存期也較短，研究發(fā)現(xiàn)其5年生存率為5%～15%[1]。其不良預(yù)后可能與膽囊癌惡性生物學(xué)行為有關(guān)。多數(shù)病人確診時(shí)已發(fā)生周?chē)鞴俚脑缙谇忠u，肝臟、神經(jīng)受累及，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。當(dāng)前臨床上膽囊癌的治療方案主要是基于規(guī)范化外科手術(shù)根治性切除，聯(lián)合化學(xué)治療（化療）、放射治療（放療）、靶向治療以及免疫治療等的綜合治療。

1 手術(shù)治療

在膽囊癌的所有治療方式中，根治性手術(shù)切除是最有效的治療手段。雖然膽囊癌易發(fā)生周?chē)鞴偾忠u以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但對(duì)于切除范圍，有研究發(fā)現(xiàn)肝臟大范圍切除和膽管切除未使病人獲得更良好預(yù)后。因此建議膽囊癌的切除不應(yīng)盲目擴(kuò)大范圍，而應(yīng)以盡可能完整切除腫瘤達(dá)到R0 切除為標(biāo)準(zhǔn)[2]。具體方案可根據(jù)術(shù)前、術(shù)中TNM分期來(lái)確定手術(shù)切除范圍[3]，但術(shù)前、術(shù)中較精確地評(píng)估T分期以及N分期存在一定困難。具體治療方案因膽囊癌所處階段不同而存在一定差異。目前臨床上使用較多的方案包括單純完整膽囊切除、肝楔形切除（距膽囊床距離＞2 cm）、肝ⅣB+Ⅴ段、右半肝、右三肝、肝中葉切除、肝胰十二指腸切除以及腹腔多臟器聯(lián)合切除等[4]。

1.1 Tis期和T1a期膽囊癌

膽囊癌Tis、T1a期腫瘤僅局限于膽囊黏膜固有層，幾乎不出現(xiàn)周?chē)鞴偾忠u以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且多數(shù)因“膽石癥”行腹腔鏡膽囊切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)。針對(duì)此2 期病人，單純行完整膽囊切除不破潰，即可達(dá)到根治的治療標(biāo)準(zhǔn)。在切緣陰性的前提下，無(wú)需擴(kuò)大手術(shù)切除范圍[5]。對(duì)于此期病人，在手術(shù)過(guò)程中無(wú)膽囊破潰者無(wú)需特殊處理，已達(dá)成共識(shí)。但對(duì)于術(shù)中出現(xiàn)膽囊破潰者是否應(yīng)擴(kuò)大切除范圍，當(dāng)前研究較少，有待更多的研究結(jié)果來(lái)論證。目前臨床上的觀點(diǎn)更傾向于行更大范圍的切除。

1.2 T1b期膽囊癌

T1b期膽囊癌肌層組織已受癌細(xì)胞侵犯。單純完整膽囊切術(shù)對(duì)T1b期病人是否可達(dá)到根治性治療的目的，迄今為止無(wú)統(tǒng)一共識(shí)。部分學(xué)者認(rèn)為僅行單純完整膽囊切除術(shù)即可達(dá)到根治性切除，擴(kuò)大手術(shù)范圍對(duì)于病人的預(yù)后不僅無(wú)顯著獲益，還可能帶來(lái)更多的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[6]。另有學(xué)者認(rèn)為，T1b期膽囊癌病人，單純完整膽囊切除術(shù)難以達(dá)到R0切除標(biāo)準(zhǔn)，可能出現(xiàn)腫瘤殘留；肝楔形切除（距膽囊床距離＞2 cm）預(yù)后更佳[7]。當(dāng)前最被廣泛認(rèn)可的觀點(diǎn)結(jié)合前兩者，認(rèn)為對(duì)于T1b期膽囊癌，可行術(shù)中快速冷凍病理檢查。根據(jù)檢查結(jié)果，若無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，切緣陰性者，可行單純完整膽囊切除術(shù)；對(duì)于出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，行膽囊癌根治術(shù)，即肝楔形切除和肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)的清掃[8]。但對(duì)于淋巴結(jié)清掃范圍，當(dāng)前還缺乏相關(guān)研究，尚未確定。目前臨床上對(duì)于T1b期膽囊癌常規(guī)行膽囊管周?chē)馨徒Y(jié)（12c 組）、膽總管旁淋巴結(jié)（12b 組）、肝動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（12a 組）和門(mén)靜脈旁淋巴結(jié)（12p組）的清掃。但也有學(xué)者認(rèn)為T(mén)1b期也應(yīng)擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍，術(shù)中應(yīng)常規(guī)行13 組淋巴結(jié)活檢。若為陰性，可僅行12 組和8 組淋巴結(jié)清掃。若結(jié)果為陽(yáng)性，則應(yīng)擴(kuò)大清掃范圍，行8、12、13組淋巴結(jié)清掃。

1.3 T2期膽囊癌

T2期膽囊癌肌層受腫瘤侵犯，但未突破至漿膜外。美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）TNM 分期第8版將T2期分為腹膜側(cè)的腫瘤（T2a期）和肝側(cè)的腫瘤（T2b期）兩組[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，T2b期與T2a期相比，T2b期更易侵犯血管、神經(jīng)和出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后生存率T2b期也低于T2a期。對(duì)于T2a期膽囊癌病人，若行淋巴結(jié)清掃，肝臟是否聯(lián)合切除對(duì)改善預(yù)后并無(wú)明顯影響；但對(duì)于T2b期膽囊癌病人，淋巴結(jié)清掃的同時(shí)聯(lián)合肝切除，預(yù)后更好[10]?；谝陨涎芯?，目前較為普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，T2a期病人可僅行單純完整膽囊切除加淋巴結(jié)清掃，無(wú)需聯(lián)合肝臟切除。但考慮到膽囊癌的生物學(xué)特點(diǎn)，對(duì)于T2a期膽囊癌病人，行肝鍥形切除是最佳的選擇[11]。T2b期病人，淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移、神經(jīng)及血管受侵犯的發(fā)生率較高。若采用單純完整膽囊切除術(shù)，病人不僅術(shù)后生存率較低，而且復(fù)發(fā)率也較高，應(yīng)擴(kuò)大切除范圍，行肝鍥形切除或更大范圍的肝ⅣB+Ⅴ段切除。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究結(jié)果顯示，擴(kuò)大膽囊切除術(shù)（包括肝楔形切除和ⅣB+Ⅴ段切除）的5年無(wú)瘤生存率明顯優(yōu)于單純膽囊切除術(shù)[12]。我國(guó)《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》也建議，對(duì)于此期病人行肝ⅣB+Ⅴ段切除[13]。

1.4 T3期膽囊癌

T3期膽囊癌腫瘤突破漿膜層，肝臟和鄰近組織器官存在被侵犯可能，僅行膽囊癌根治術(shù)無(wú)法到達(dá)根治性治療的目的。對(duì)此期病人，肝臟切除范圍不定。應(yīng)根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)部位、直徑、侵犯范圍等來(lái)決定手術(shù)的具體切除范圍，包括肝ⅣB+Ⅴ段、右半肝切除或更大范圍肝組織切除以及周?chē)鞴俚穆?lián)合切除等。標(biāo)準(zhǔn)是盡可能保證切緣陰性，達(dá)到根治性治療的目的[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝臟侵犯＜2 cm 且無(wú)肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)受累者，行肝ⅣB+Ⅴ段切除就能達(dá)到根治性治療目的，無(wú)需擴(kuò)大手術(shù)范圍。但對(duì)于肝受累＞2 cm 以及腫瘤侵犯肝血管、膽囊壺腹、膽囊頸或Calot 三角等時(shí)，則需擴(kuò)大手術(shù)范圍，行右半肝切除或右三肝切除[13]。

1.5 T4期膽囊癌

T4期膽囊癌已發(fā)展至腫瘤晚期，此階段病人預(yù)后最差。即使行根治性切除，病人預(yù)后仍不理想。且該期病人一般狀況較差，多數(shù)已發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去行根治術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，只能行姑息性手術(shù)治療。但有研究表明，對(duì)于尚未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膽囊癌病人，行擴(kuò)大根治術(shù)即聯(lián)合臟器切除及血管重建，若確保切緣陰性，則可改善病人的預(yù)后[15]。目前認(rèn)為，對(duì)于晚期未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膽囊癌病人，根治性切除是可行的。但由于根治性手術(shù)范圍大、并發(fā)癥發(fā)生多、死亡率高等特點(diǎn)，建議術(shù)前評(píng)估病人一般狀況及轉(zhuǎn)移情況，可行腹腔探查決定手術(shù)切除范圍。對(duì)于已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，不宜行根治術(shù)，可選擇對(duì)癥保守治療或姑息性手術(shù)[16]。

1.6 術(shù)中或術(shù)后診斷的膽囊癌

因“良性疾病”行膽囊切除術(shù)，術(shù)中或術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查確診的膽囊癌被稱(chēng)為術(shù)中或術(shù)后診斷的膽囊癌[13]。對(duì)于術(shù)中發(fā)現(xiàn)的膽囊癌，在條件允許的前提下，需同期行膽囊癌根治術(shù)或更大范圍肝ⅣB+Ⅴ段的切除，目的是保證切緣陰性。

若為術(shù)后發(fā)現(xiàn)的膽囊癌，TNM 分期是決定其再次手術(shù)范圍的依據(jù)。對(duì)于T1a期及以下者，術(shù)中未發(fā)生膽囊破潰，再次手術(shù)并不能更多獲益，建議定期復(fù)查。但對(duì)于T1b期病人是否應(yīng)二次手術(shù)，目前臨床上尚無(wú)共識(shí)。部分學(xué)者認(rèn)為擴(kuò)大切除范圍和行單純完整膽囊切除對(duì)于病人的預(yù)后無(wú)明顯影響[17]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為T(mén)1b期病人，肌層受腫瘤侵犯，行單純完整膽囊切除術(shù)存在較高的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；再次手術(shù)可延長(zhǎng)病人術(shù)后生存期[18]。對(duì)于T1b期及以上病人，再次手術(shù)治療是更合理的選擇。對(duì)于再次手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，有研究表明應(yīng)在4～8 周內(nèi)[19]。若腫瘤已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，建議行姑息性治療。

此外，對(duì)于第一次手術(shù)時(shí)留下的Trocar 竇道是否需聯(lián)合切除當(dāng)前也無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。近年研究結(jié)果顯示，竇道是否聯(lián)合切除對(duì)病人預(yù)后無(wú)明顯影響，卻會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，且發(fā)生竇道轉(zhuǎn)移者通常也存在廣泛的腹膜轉(zhuǎn)移，故不建議再次手術(shù)時(shí)聯(lián)合竇道切除[20]。

1.7 膽囊癌淋巴結(jié)清掃

淋巴結(jié)狀態(tài)與病人預(yù)后緊密相關(guān)。最新TNM 分期依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目分為3 期。無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N0期，1～3 枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N1期，4 枚及以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N2期。日本膽道外科協(xié)會(huì)（Japanese Society of Biliary Surgery，JSBS）分期將膽囊癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為N1、N2和N3三站。①N1：肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（12組），包括12c、12b、12p 以及12a 組；②N2：胰腺后上（13a 組）和沿肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（8 組）；③N3：腹主動(dòng)脈（16 組），腹腔干（9 組），腸系膜（14 組）或胰前（17 組）和胰腺后下（13b 組）淋巴結(jié)[21]。關(guān)于是否需行淋巴結(jié)清掃，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為T(mén)is 期和T1a期無(wú)需行淋巴結(jié)清掃；對(duì)T1b期及以上，建議對(duì)R0 切除者常規(guī)行N1、N2淋巴結(jié)清掃。我國(guó)《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》也建議常規(guī)行淋巴結(jié)清掃，同時(shí)建議對(duì)16 組淋巴結(jié)常規(guī)行術(shù)中病理檢查。若結(jié)果為陽(yáng)性，則說(shuō)明已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不推薦行根治術(shù)[13]。此外，對(duì)于根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目，當(dāng)前指南認(rèn)為不應(yīng)少于6枚[22]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出淋巴結(jié)的清掃可使T1b期以上病人獲益，延長(zhǎng)其生存時(shí)間[23]。

1.8 腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)

Tis 期和T1a期病人通過(guò)腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)可獲得良好預(yù)后。T1b期及T2期病人，因其高侵襲、高轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，一旦發(fā)生膽囊破潰、膽漏以及“煙囪效應(yīng)”等，腫瘤復(fù)發(fā)以及腹腔內(nèi)腫瘤廣泛播散的風(fēng)險(xiǎn)可能隨之增加。故對(duì)此2 期病人，目前不推薦行腹腔鏡治療，僅作為相關(guān)專(zhuān)業(yè)醫(yī)療中心的探索性研究[24]。目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，T3、T4期病人不宜使用腹腔鏡或機(jī)器人行手術(shù)治療。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)晚期膽囊癌病人（T3、T4期）行腹腔鏡治療是安全可行的[25]。

2 放療

目前單獨(dú)使用放療方案來(lái)治療膽囊癌并未獲得廣泛認(rèn)可。放療多用于膽囊癌術(shù)后的輔助治療或晚期不宜行手術(shù)治療病人的綜合治療。多數(shù)研究顯示，術(shù)后放療在減少腫瘤復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)病人生存時(shí)間上有一定作用[26]。放療當(dāng)前主要應(yīng)用于T2期及以上、淋巴結(jié)陽(yáng)性病人術(shù)后的輔助治療。早期膽囊癌是否行術(shù)后放療存在爭(zhēng)議。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在手術(shù)切除范圍足夠的基礎(chǔ)上，術(shù)后放療并不為病人帶來(lái)更多獲益[27]。放療的作用主要是破壞腫瘤細(xì)胞的DNA從而導(dǎo)致腫瘤死亡以及刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答。放療有增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（majoy histocompatibility complex Ⅰ，MHC-Ⅰ）的呈遞作用，并提高腫瘤抗原的交叉呈遞，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)、必需細(xì)胞因子分泌等作用。放療還能增加腫瘤微環(huán)境中抑制性髓樣細(xì)胞群的表達(dá)。放療對(duì)于腫瘤微環(huán)境的改變?yōu)榉暖熉?lián)合免疫治療、靶向治療提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，為腫瘤治療提供新思路，有望成為新的聯(lián)合治療方案。

外照射、術(shù)中放療以及膽道腔內(nèi)近距離放療等是最常見(jiàn)的放療方式。術(shù)中放療和膽道腔內(nèi)近距離放療可增加局部放療劑量，并保證安全性。外照射對(duì)局部淋巴結(jié)陽(yáng)性和切緣陽(yáng)性R1切除的病人效果良好。研究顯示，術(shù)后放療聯(lián)合化療對(duì)于改善膽囊癌病人的預(yù)后效果良好[28]。Wang等[29]的回顧性研究也顯示，術(shù)后輔助放、化療改善區(qū)域淋巴結(jié)陽(yáng)性和R1 切除的病人生存期。目前臨床使用最多的為外照射，但放療劑量、模式、時(shí)機(jī)等還有待進(jìn)一步探索。此外，三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、立體定向體部放療等新放療技術(shù)的出現(xiàn)有望使膽囊癌的放療更安全可靠。

3 化療

由于膽囊癌本身特性，多數(shù)病人就診時(shí)已是腫瘤晚期，難以行根治術(shù)治療。對(duì)于可行根治性手術(shù)切除的病人，也存在術(shù)后高復(fù)發(fā)率的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后輔助化療對(duì)于病人預(yù)后的改善效果顯著。一項(xiàng)對(duì)3 191例病人的回顧性研究顯示，術(shù)后輔助化療比單純手術(shù)更能改善病人的總體生存時(shí)間[30]。Rangarajan 等[31]的一項(xiàng)對(duì)42 917 例病人的回顧性分析研究也顯示，術(shù)后接受輔助治療的病人總生存期明顯高于單純接受手術(shù)治療者。早期膽囊癌病人僅行根治術(shù)即可獲得良好的預(yù)后，切緣陰性者術(shù)后化療并不能帶來(lái)更高的獲益，但T2期及以上病人，術(shù)后輔助化療對(duì)于改善病人預(yù)后、延長(zhǎng)總體生存率和減少?gòu)?fù)發(fā)等有顯著獲益[32]。對(duì)于術(shù)后化療的時(shí)間，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在術(shù)后8～12周內(nèi)進(jìn)行[33]。

膽囊癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助治療，目前主要是以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療結(jié)合放療為主要方案。目前NCCN 指南推薦使用的化療方案主要包括氟尿嘧啶+奧沙利鉑、卡培他濱+奧沙利鉑、吉西他濱+卡培他濱、吉西他濱+順鉑，吉西他濱+順鉑+白蛋白結(jié)合紫杉醇（二線(xiàn)）、吉西他濱+奧沙利鉑（二線(xiàn)）等，推薦可單獨(dú)使用的藥物有氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱。此外對(duì)于不可切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人，推薦首選吉西他濱+順鉑治療[34]。近年來(lái)，不斷發(fā)現(xiàn)新藥物可用于膽囊癌的治療，均獲得良好的反饋。治療膽囊癌的新一代氟尿嘧啶類(lèi)藥物替吉奧，在與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不僅增加治療的有效性，還減輕不良反應(yīng)，臨床上廣泛使用。吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案作為臨床常用治療方案，表現(xiàn)出較好的治療效果的同時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率也相對(duì)較低。骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)是臨床常見(jiàn)的不良反應(yīng)[35]。其用法主要為，吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天靜脈給藥；替吉奧60 mg/（m2·d），分2次口服，第1～14天給藥，3周為1周期，至少應(yīng)用2 周期。卡培他濱、吉西他濱與奧沙利鉑聯(lián)合使用、吉西他濱聯(lián)合替吉奧等是我國(guó)《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》推薦的術(shù)后輔助化療標(biāo)準(zhǔn)方案[13]。

4 靶向治療

雖然在膽囊癌放、化療方面取得了一定的成果，但放療和化療仍未能令人滿(mǎn)意。新的治療方案被不斷提出，其中分子靶向治療的研究最令人期待。隨著基因測(cè)序技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，許多潛在基因突變被不斷發(fā)現(xiàn)。膽囊癌常見(jiàn)的基因突變有Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、鼠類(lèi)肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF）、erbB2/人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等[36]。以BRAF 為靶點(diǎn)的藥物達(dá)拉非尼和曲美替尼在膽囊癌的治療上取得一定的療效[37]。對(duì)于有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）融合基因者，使用恩曲替尼或拉羅替尼（larotrectinib）可改善病人的預(yù)后[38]；EGFR 抑制劑厄洛替尼、伊馬替尼，EGFR 單克隆抗體西妥昔單抗、帕尼單抗，針對(duì)HER2 的曲妥珠單抗、拉帕替尼等藥物多數(shù)也已被用于臨床治療或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2019年，Harding 等[39]的一項(xiàng)全球多中心Ⅱ期臨床研究顯示，針對(duì)HER2 的靶向治療對(duì)于部分晚期膽道癌病人有效。但多數(shù)靶向藥物如拉帕替尼、曲妥珠單抗等雖已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但對(duì)膽囊癌的效果卻尚待評(píng)估[16]。

膽囊癌的信號(hào)通路主要有絲裂原激活的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular singal-regulated kinase, MEK）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase, ERK）通路、Hedgehog（Hh）通路以及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinosito 3 kinase, PI3K）/蛋白酶激酶B（protein kinase B,AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian rapamycin receptor, mTOR）通路。一項(xiàng)納入28 例病人的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究表明，MEK 抑制劑司美替尼在膽道腫瘤中有一定療效[40]。研究表明，MEK/ERK 和PI3K/AKT 信號(hào)通路抑制劑蟾毒靈降低腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[41]。Kiesslich等[42]也證實(shí)Hh 通路抑制劑與順鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有協(xié)同作用。Zong等[43]的研究也表明，mTOR抑制劑雷帕霉素降低膽囊癌侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。當(dāng)前分子靶點(diǎn)的研究尚不夠深入，靶向治療未能獲得滿(mǎn)意的反饋，但相信隨著研究進(jìn)展，靶向治療可為膽囊癌病人帶來(lái)更多的生存獲益。

5 免疫治療

免疫治療隨著腫瘤免疫學(xué)的進(jìn)展，逐漸成為研究者的重要研究對(duì)象。目前研究最多的是腫瘤免疫逃逸相關(guān)的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA4）和細(xì)胞程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PDCD1），也稱(chēng)為PD-1 或CD279 及其配體（PDCD1LG1，也稱(chēng)為PDL1 或CD274）的研究。PD-1 單抗是當(dāng)前臨床上最實(shí)用、應(yīng)用最廣泛的免疫治療藥物。納武利尤單抗作為一種抗PD-1 的藥物，研究表明在治療不能切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人時(shí)有一定療效[44]。對(duì)于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷腫瘤病人，使用帕博利珠單抗可延長(zhǎng)生存時(shí)間[45]。也有研究顯示，針對(duì)PD-1/CD279 信號(hào)的帕博利珠單抗和納武利尤單抗的單克隆抗體在膽囊癌的治療上帶來(lái)一定生存獲益，特別是用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷晚期腫瘤[46]。Ueno 等[47]的Ⅰ期臨床試驗(yàn)也顯示，納武利尤單抗聯(lián)合一線(xiàn)化療方案在膽囊癌病人的治療中安全有效。Sun等[48]的研究也表明，單抗聯(lián)合化療對(duì)預(yù)后的改善效果明顯優(yōu)于單藥治療。目前已有多種PD-1/PDL1單克隆抗體如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等獲準(zhǔn)上市，且均取得良好的療效[49]。NCCN 指南也建議可將帕博利珠單抗用于晚期不可切除、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷腫瘤病人的治療。

此外，免疫治療中的過(guò)繼免疫細(xì)胞療法與腫瘤疫苗也在進(jìn)行初步的嘗試。過(guò)繼免疫細(xì)胞療法是通過(guò)提取、修飾并誘導(dǎo)自身的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在體外進(jìn)行克隆增殖，然后重新輸注回體內(nèi)，增加腫瘤特異性免疫反應(yīng)和腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)，從而抵抗腫瘤生長(zhǎng)。Kawamoto 等[50]報(bào)道1 例膽囊癌病人接受過(guò)繼免疫細(xì)胞療法聯(lián)合化療，實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存。腫瘤疫苗研究中常用的靶標(biāo)是Wilm 腫瘤基因1（Wilm tumor gene 1，WT1）以及黏蛋白1（mucoprotein 1，MUC1）。Kobayashi等[51]的研究認(rèn)為疫苗聯(lián)合化療可提高膽道系統(tǒng)腫瘤的療效。目前多種免疫治療藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)或臨床應(yīng)用階段，有望為晚期腫瘤病人帶來(lái)新希望。

6 展望

綜上所述，膽囊癌作為最常見(jiàn)的膽道惡性腫瘤，發(fā)展迅速。大部分膽囊癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已中晚期，失去手術(shù)的機(jī)會(huì)。對(duì)于可行手術(shù)治療的病人，術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)、外膽囊癌的治療仍以外科手術(shù)為主，根據(jù)腫瘤的不同分期選擇適合的手術(shù)方式是關(guān)鍵，術(shù)后聯(lián)合個(gè)體化的輔助治療可獲益更多。靶向治療、免疫治療等精準(zhǔn)治療隨著研究的進(jìn)展也將成為膽囊癌治療的重要選擇方案，為膽囊癌病人帶來(lái)更多的生存獲益。