車富強(qiáng)，陳 震，金 亮，鄧 倩，韋邦年，徐 鵬

（安徽醫(yī)科大學(xué)合肥第三臨床學(xué)院·安徽省合肥市第三人民醫(yī)院，安徽 合肥 230022）

達(dá)格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑，2012年11月于歐洲首次上市，2014年1月獲美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2017年3月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)其在我國(guó)上市。達(dá)格列凈可抑制腎小管SGLT2 的活性，減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖隨尿液排泄，形成“人工糖尿”，從而降低血糖［1］。歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭協(xié)會(huì)［2-3］及美國(guó)、中國(guó)、歐洲等的糖尿病相關(guān)性指南均表示（或推薦）達(dá)格列凈及其他SGLT2 抑制劑可用于治療有（無(wú)）2 型糖尿病并心血管疾病或心力衰竭。2021 年2 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于治療成年伴（不伴）2 型糖尿病的射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭。且達(dá)格列凈先后被美國(guó)FDA（2021 年4 月）和我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（2022 年9 月）批準(zhǔn)用于治療慢性腎臟病。但達(dá)格列凈的臨床應(yīng)用存在酮癥、泌尿道感染、生殖道感染、低血糖、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，其中報(bào)道較多的是酮癥［4-5］。本研究中采用傾向性評(píng)分匹配法，分析了我院服用達(dá)格列凈的住院患者發(fā)生酮癥的危險(xiǎn)因素，以期減少達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥的發(fā)生，促進(jìn)臨床安全、合理用藥?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：住院期間服用達(dá)格列凈；住院期間行酮體監(jiān)測(cè)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)入院；住院病歷資料不全；有明確引起酮癥的其他因素，如發(fā)熱、感染、嚴(yán)重應(yīng)激等。

病例選擇與分組：利用臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)（四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)股份有限公司）抽取醫(yī)院2021年1月至12 月收治的716 例服用達(dá)格列凈的住院患者的臨床資料，按是否發(fā)生酮癥（診斷標(biāo)準(zhǔn)為尿酮≥0.5 mmol/L、血酮＞0.6 mmol/ L 或靜脈血酮陽(yáng)性［6］）分為酮癥組（50例）和非酮癥組（666例）。記錄患者的性別、年齡、住院天數(shù)、酮體監(jiān)測(cè)情況等。

1.2 方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，采用1∶1最近鄰匹配法［7］，即從非酮癥組中匹配與酮癥組中傾向評(píng)分值最接近的患者，納入匹配后的非酮癥組匹配容差為0.1，匹配變量為年齡、性別、住院天數(shù)［8］。收集匹配后兩組患者的藥物使用情況、疾病診斷情況、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等信息。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以表示，行t檢驗(yàn)；反之則以M（min，max）表示，行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元回歸模型分析，計(jì)算比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥發(fā)生情況

716 例患者中發(fā)生酮癥50 例（6.98%）。酮癥患者的尿酮水平為0.5～7.8 mmol/ L，其中1 例發(fā)生酮癥酸中毒。

2.2 傾向性評(píng)分匹配

共匹配成功46對(duì)。匹配前，兩組患者的性別、年齡、住院天數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；匹配后，兩組患者的上述資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。46例酮癥患者中，內(nèi)分泌科40例，心內(nèi)科6例，尿酮水平為0.5～7.8 mmol/L，其中1例發(fā)生酮癥酸中毒。

表1 傾向性評(píng)分匹配前后兩組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups before and after matching by PSM

2.3 達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥危險(xiǎn)因素分析

達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥發(fā)生的可能危險(xiǎn)因素包括合并用藥種數(shù)、達(dá)格列凈使用天數(shù)、2 型糖尿病、心力衰竭、低空腹C 肽水平、高糖化血紅蛋白水平、肝功能異常和腎功能異常［6］。單因素分析結(jié)果顯示，兩組2 型糖尿病、低空腹C 肽水平（本院定為＜0.2 ng/mL），高糖化血紅蛋白水平（＞6.0%）和腎功能異?；颊哒急缺容^，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥危險(xiǎn)因素單因素分析（n=46）Tab.2 Univariate analysis for risk factors of dapagliflozin -associated ketosis（n=46）

以2 型糖尿病、低空腹C 肽水平、高糖化血紅蛋白水平和腎功能異常為自變量。以是否發(fā)生酮癥為因變量進(jìn)行二元回歸分析。變量與賦值情況見表3。經(jīng)逐步選擇，用輸入法篩選變量，引入檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，最終納入回歸模型的危險(xiǎn)因素為2 型糖尿病和低空腹C 肽水平（P＜0.05）。詳見表4。

表3 變量與賦值情況Tab.3 Variables and assignments

表4 達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥危險(xiǎn)因素的二元回歸分析Tab.4 Binary regression analysis for risk factors of dapagliflozinassociated ketosis

3 討論

目前，達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥或酮癥酸中毒的個(gè)案報(bào)道較多［9-11］，提示該藥在臨床的合理使用逐漸受到重視。談儀炯等［6］分析21 例達(dá)格列凈致糖尿病酮癥患者的臨床資料，推測(cè)酮癥發(fā)生的可能危險(xiǎn)因素包括胰島功能、血糖控制、飲食、精神狀態(tài)，合并使用的降糖藥等，但未進(jìn)行相關(guān)因素多元回歸分析。蔡俊等［5］通過(guò)分析29 篇文獻(xiàn)（1 篇國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，28 篇國(guó)外文獻(xiàn)）中41 例患者的一般情況、藥物使用情況、診療情況等，推測(cè)達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括手術(shù)、低碳水化合物飲食、感染等。本研究中參考文獻(xiàn)［9-11］，排除發(fā)熱、感染、嚴(yán)重應(yīng)激等能明確引起酮癥的危險(xiǎn)因素，最終確定了8種可能的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析。

二元回歸分析結(jié)果顯示，2 型糖尿病和低空腹C 肽水平為達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥的危險(xiǎn)因素。2 型糖尿病患者胰島素分泌不足，體內(nèi)葡萄糖的利用率降低，脂肪分解代謝增加，從而產(chǎn)生酮體；達(dá)格列凈可直接刺激胰腺釋放胰高血糖素，促進(jìn)肝臟脂肪分解，增加酮體生成。上述雙重作用導(dǎo)致體內(nèi)酮體升高，若機(jī)體不能及時(shí)將過(guò)多的酮體代謝清除，很可能發(fā)生酮癥甚至酮癥酸中毒［12］。達(dá)格列凈的適應(yīng)證為2 型糖尿病或心力衰竭，其中包括2型糖尿病合并心力衰竭患者。本研究中選取的患者匹配后，兩組2 型糖尿病例數(shù)差異顯著，心力衰竭患者例數(shù)差異不顯著。提示2型糖尿病患者使用達(dá)格列凈較心力衰竭患者更易發(fā)生酮癥，與文獻(xiàn)［13］的研究結(jié)果一致。低空腹C 肽水平提示體內(nèi)缺乏胰島素，葡萄糖利用率低，可能是達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥發(fā)生的根本原因。有文獻(xiàn)報(bào)道，胰島素絕對(duì)缺乏的1 型糖尿病患者使用達(dá)格列凈發(fā)生酮癥的風(fēng)險(xiǎn)比其相對(duì)缺乏的2 型糖尿病患者更高［14］。

本研究中采用傾向性評(píng)分匹配法，可有效均衡酮癥組和非酮癥組間的差異，降低混雜效應(yīng)，使研究方式接近隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。但由于納入患者較少，導(dǎo)致二元回歸模型擬合中OR值較大；回顧性研究難以獲得患者的飲食情況；且未對(duì)酮癥患者的臨床結(jié)局進(jìn)行分析。后續(xù)將針對(duì)上述不足進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，2 型糖尿病和低空腹C 肽水平均為達(dá)格列凈相關(guān)性酮癥的危險(xiǎn)因素。對(duì)于合并2 種因素的高危患者，在服用達(dá)格列凈時(shí)，要密切監(jiān)測(cè)酮癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。