孫鳳艷，馮紅衛(wèi)，劉 振，齊欣欣，劉 靜，王曉磊，姜淑華

（1. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001； 2. 河北省滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州 061001）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）為常見(jiàn)于中老年患者的結(jié)締組織炎性疾?。?］，也屬免疫性疾病，病程長(zhǎng)，且臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)畸形等為主，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［2］。目前，臨床常用藥物有依那西普、來(lái)氟米特，且療效隨劑量不同而存在差異［3］。來(lái)氟米特為噁唑類(lèi)免疫抑制劑，具有抗增殖活性，治療免疫性疾病療效良好［4］，但單用療效欠佳。依那西普是可溶性腫瘤壞死因子（TNF）p75 受體二聚體融合蛋白，聯(lián)用或單用對(duì)大多數(shù)RA患者療效顯著，但臨床仍對(duì)依那西普的使用存疑［5］?；诖?，本研究中探討了常規(guī)劑量及小劑量依那西普分別聯(lián)合來(lái)氟米特治療老年RA的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）RA 最新診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；年齡＞60 歲；對(duì)本研究擬用藥物無(wú)過(guò)敏現(xiàn)象。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：sop/27/01.0），患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙，脂質(zhì)代謝紊亂；合并肝、腎功能不全；合并內(nèi)分泌疾??；運(yùn)動(dòng)功能喪失，殘疾畸形；治療依從性較低，未按醫(yī)囑服藥。

病例選擇與分組：選取滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2019年8月至2021 年8 月收治的老年RA患者96例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各48例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1（DAS-28 為28 處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分，輕度為2.6～3.2分，中度為＞3.2～5.1分，重度為＞5.1分）。

表1 兩組患者一般資料比較（n=48）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=48）

1.2 方法

兩組患者均口服來(lái)氟米特片（蘇州長(zhǎng)征- 欣凱制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550，規(guī)格為每片10 mg），每次20 mg，每天1 次；并予依那西普注射液（三生國(guó)健藥業(yè)〈上?！倒煞萦邢薰?，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050059，規(guī)格為每支25 mg）皮下注射，每次25 mg（對(duì)照組每周2 次，觀察組每周1次）。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：均于治療前及治療6，12周觀察。1）關(guān)節(jié)活動(dòng)度。采用28 處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS - 28）［7］評(píng)價(jià)，分值越高表明活動(dòng)度越差。2）疼痛程度。采用視覺(jué)模擬量表（VAS）［8］評(píng)價(jià)，分值越高表明疼痛越嚴(yán)重。3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。抽取患者治療前后靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)核因子- κB（NF - κB）、TNF-α 水平，試劑盒均購(gòu)自翌圣生物科技股份有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。4）病情活動(dòng)指標(biāo)。采用ELISA 法檢測(cè)C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，以血沉儀檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR）。

療效判定［9］：分別于治療6，12 周判定療效。顯效，治療后晨僵、腫脹癥狀明顯好轉(zhuǎn)，疼痛基本消失；有效，癥狀及疼痛有所改善；無(wú)效，癥狀及疼痛無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，或有加重?？傆行?顯效+有效。

安全性：觀察兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、白細(xì)胞減少、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=48］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=48］

表3 兩組患者關(guān)節(jié)活動(dòng)度及疼痛評(píng)分比較（，分，n=48）Tab.3 Comparison of range of motion and pain score between the two groups（，point，n=48）

表3 兩組患者關(guān)節(jié)活動(dòng)度及疼痛評(píng)分比較（，分，n=48）Tab.3 Comparison of range of motion and pain score between the two groups（，point，n=48）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與本組治療6 周時(shí)比較，#P ＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05；Compared with those after six weeks of treatment，#P ＜0.05（for Tab.3 - 5）.

DAS-28 VAS評(píng)分組別治療12周2.74±0.53*#2.61±0.27*#1.514 0.133觀察組對(duì)照組t值P值治療前6.86±1.32 6.59±1.34 0.995 0.323治療6周4.67±1.25*3.89±1.27*3.033 0.003治療12周2.16±0.65*#2.26±0.58*#0.795 0.428治療前7.63±1.21 7.54±1.54 0.318 0.751治療6周5.37±1.29*4.37±1.32*3.754 0.000

表4 兩組患者NF-κB及TNF-α水平比較（，n=48）Tab.4 Comparison of NF-κB and TNF-α levels between the two groups（，n=48）

表4 兩組患者NF-κB及TNF-α水平比較（，n=48）Tab.4 Comparison of NF-κB and TNF-α levels between the two groups（，n=48）

NF-κB（pg/L）組別治療前治療6周治療12周TNF-α（pg/mL）治療前治療6周治療12周觀察組對(duì)照組t值P值13.67±2.67 13.51±2.58 0.299 0.766 10.62±1.37*8.67±1.67*6.254 0.000 6.97±1.43*#6.78±1.52*#0.631 0.530 20.37±3.59 20.35±3.41 0.028 0.978 15.61±2.61*13.52±2.63*3.908 0.000 10.64±1.37*#10.32±1.56*#1.068 0.288

表5 兩組患者病情活動(dòng)指標(biāo)比較（，n=48）Tab.5 Comparison of disease activity indexes between the two groups（，n=48）

表5 兩組患者病情活動(dòng)指標(biāo)比較（，n=48）Tab.5 Comparison of disease activity indexes between the two groups（，n=48）

ESR（mm/h）CRP（mg/L）組別治療12周治療前治療6周治療12周治療前治療6周8.37±1.24*#8.59±1.28*#0.855 0.395 48.67±5.67 48.37±4.59 0.285 0.776觀察組對(duì)照組t值P值30.37±4.52*26.57±4.37*4.188 0.000 17.64±3.21*#17.37±3.28*#0.408 0.685 22.67±3.29 21.67±3.21 1.507 0.135 16.37±2.54*12.28±2.43*8.061 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=48］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=48］

3 討論

RA 為免疫系統(tǒng)疾病，可侵蝕關(guān)節(jié)的結(jié)締組織，同時(shí)累及臟器，如不及時(shí)控制，會(huì)造成殘疾，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量［10］。目前，臨床對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制尚未達(dá)成共識(shí)，但已確定炎性反應(yīng)起重要作用，患者受累關(guān)節(jié)周?chē)嬖诿黠@的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而加重滑膜的炎性反應(yīng)，加速軟骨和骨破壞，引起關(guān)節(jié)功能障礙［11］。目前，臨床仍無(wú)治愈RA 的特效藥，但TNF-α 拮抗劑、免疫抑制劑等藥物可有效改善癥狀，減輕炎性損害［12］。但TNF-α 拮抗劑價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期使用存在感染等風(fēng)險(xiǎn)，停藥又有復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療6周的總有效率高于對(duì)照組，治療12周兩組總有效率均提高且相當(dāng)。觀察組患者治療6周DAS-28和VAS評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，兩組治療12 周2 個(gè)指標(biāo)無(wú)顯著差異，這一結(jié)果說(shuō)明短期（≤6 周）內(nèi)小劑量依那西普聯(lián)合來(lái)氟米特的療效及改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度、減輕疼痛能力不如常規(guī)劑量，但長(zhǎng)期（≥12 周）用藥后上述指標(biāo)改善程度與常規(guī)劑量相當(dāng)。分析原因?yàn)?，?lái)氟米特屬免疫抑制劑，起效緩慢，半衰期長(zhǎng)，需每天給藥才能同時(shí)抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，并通過(guò)抑制二氫乳酸脫氧酶活性，阻斷嘧啶合成，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖活化，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，但此藥單用療效較差，需聯(lián)用其他藥物［13］。依那西普為T(mén)NF-α拮抗劑，有研究表明，其負(fù)荷劑量治療強(qiáng)直性脊柱炎能在短期內(nèi)產(chǎn)生快速、顯著的療效［14］。但考慮到依那西普與免疫抑制劑聯(lián)用后能發(fā)揮協(xié)同增效作用，因此減少依那西普的劑量在長(zhǎng)期治療過(guò)程中也能達(dá)到相似療效［15］。

滑膜炎是RA 的主要表現(xiàn)，NF - κB 通路作為經(jīng)典的炎癥通路，參與RA的發(fā)病過(guò)程，TNF-α等與DNA上特定的κB序列結(jié)合以非活化復(fù)合物存在，阻止NF-κB和DNA 結(jié)合轉(zhuǎn)錄，從而抑制了NF-κB 信號(hào)通路激活，故促炎因子TNF - α 是IκB 上游信號(hào)［16］。CRP 能反映RA 患者病情的嚴(yán)重程度；人體內(nèi)有病毒感染會(huì)引發(fā)沉降，加快ESR 升高，影響機(jī)體血流［17］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的NF - κB，TNF - α，ESR，CRP 水平均有下降，觀察組治療6 周的NF - κB 和TNF - α 水平均高于對(duì)照組，治療12 周的病情活動(dòng)指標(biāo)水平與常規(guī)劑量相當(dāng)。分析原因?yàn)?，?lái)氟米特能減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，抑制TNF-α、CRP 的釋放，下調(diào)免疫炎性反應(yīng)。依那西普能有效抑制TNF-α 的表達(dá)，進(jìn)而有效抑制患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)［18］。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，這是由于依那西普在短期（≤6 周）以常規(guī)劑量使用，能更快下調(diào)機(jī)體炎性反應(yīng)程度，但長(zhǎng)期（≥12周）使用會(huì)使患者機(jī)體產(chǎn)生阻抗作用，增加不良反應(yīng)。小劑量依那西普短期抗炎能力雖不如常規(guī)劑量，但與來(lái)氟米特長(zhǎng)期聯(lián)用后下調(diào)免疫炎性反應(yīng)程度效果與常規(guī)劑量相當(dāng)，且不良反應(yīng)更?。?9］。

綜上所述，小劑量依那西普聯(lián)合來(lái)氟米特治療老年RA 的療效及下調(diào)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)指標(biāo)的能力，在短期（≤6 周）、長(zhǎng)期（≥12 周）用藥時(shí)分別劣于或與常規(guī)劑量聯(lián)合來(lái)氟米特相當(dāng)，且能改善患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)度，減輕疼痛。