楊鑫,劉春瑩

(1陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)系,陜西 咸陽(yáng) 712046;2陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病二科,陜西 咸陽(yáng) 710077)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)作為全世界范圍內(nèi)最常見的慢性腎臟病,是終末期腎功能衰竭的主要原因,隨著糖尿病的發(fā)病率不斷上升,糖尿病腎病的患病率與死亡率也逐年升高。DN早期表現(xiàn)為微量蛋白尿,隨著病情進(jìn)展,逐漸發(fā)展為大量蛋白尿和進(jìn)行性腎功能下降,最終導(dǎo)致終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)[1]。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激、炎癥、自噬等機(jī)制可能是引起糖尿病腎病發(fā)病的主要原因。通過(guò)總結(jié)呂仁和、趙進(jìn)喜、黃文政等全國(guó)名老中醫(yī)治療DN的用藥規(guī)律,發(fā)現(xiàn)鬼箭羽是最常用的活血化瘀藥之一[2]。本研究通過(guò)探究DN的發(fā)病機(jī)制及鬼箭羽的藥理作用,對(duì)鬼箭羽治療DN的機(jī)制進(jìn)行綜述,為DN的臨床治療提供參考。

1 鬼箭羽研究概況

鬼箭羽為衛(wèi)矛科植物衛(wèi)矛的翅狀物枝條或翅狀附屬物?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中認(rèn)為鬼箭羽“味苦,寒”?！侗静荽橐氛J(rèn)為其歸經(jīng)為“入足厥陰經(jīng)?！薄蹲C類本草》曰:“主女子崩中下血……去白蟲,消皮膚風(fēng)毒腫,令陰中解”?！侗静萜穮R精要》曰:“去瘀血?！睆墓胖两?眾多醫(yī)家在治療糖尿病腎病時(shí),多會(huì)加入活血化瘀藥物,而鬼箭羽具有較強(qiáng)的破血散結(jié)之效,常被應(yīng)用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),鬼箭羽含有230多種化學(xué)成分,主要具有降糖、降脂、抗氧化應(yīng)激、抗腫瘤、抗腎小球硬化等藥理作用[3],本文綜合其有效成分及現(xiàn)代藥理研究,探究鬼箭羽治療DN的藥理機(jī)制。

2 鬼箭羽治療糖尿病腎病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制

2.1 降低血糖和改善胰島素抵抗

高糖狀態(tài)下,醛糖還原酶(aldose reductase,AR)被激活利用,還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)將葡萄糖還原為山梨醇,進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為果糖。山梨醇在細(xì)胞內(nèi)易蓄積,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高,細(xì)胞外液過(guò)度進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致細(xì)胞腫脹至破裂,造成腎臟損傷[4]。李友賓等[5]在乙酸乙酯和正丁醇溶液中提取的鬼箭羽有效成分對(duì)于AR的抑制作用均超過(guò)其他陽(yáng)性對(duì)照組,表明其通過(guò)調(diào)控多元醇通路的限速酶達(dá)到延緩和防治糖尿病腎病微血管病變的作用。陳云華等[6]在鬼箭羽中分離提取到6種化合物,其中黃酮類化合物的含量最高,降血糖活性最強(qiáng)。綜上可知,鬼箭羽可以提高胰島素的親和力,刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,提高胰島素的耐受性,降低胰島素抵抗,從而減少高糖環(huán)境對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)及功能的損傷。

2.2 調(diào)節(jié)脂代謝紊亂

胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪組織功能障礙,引起血漿非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acid,NEFA)濃度上升,造成脂肪組織信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)及非脂肪細(xì)胞中NEFA沉積,從而導(dǎo)致DN[7]。另一方面,DN患者通常有白蛋白尿,除了直接的毒性作用外,白蛋白作為尿液中脂肪酸的載體,加重腎小管損傷。Moller等[8]提出鬼箭羽可提高過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ)的mRNA表達(dá),從而降低甘油三酯和游離脂肪酸的水平,抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表達(dá),改善脂代謝紊亂。鬼箭羽中提取的正丁醇和多糖提取物具有降低血清肌酐和低密度脂蛋白膽固醇的作用[9]。尚文斌等[10]發(fā)現(xiàn)經(jīng)鬼箭羽治療的糖尿病小鼠在高、低切變率下全血黏度均明顯下降,表明鬼箭羽可有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,同時(shí)起到防治糖尿病及其慢性并發(fā)癥的作用。綜上所述,鬼箭羽通過(guò)改善DN的脂代謝紊亂,保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài),減輕對(duì)腎臟的損傷,延緩腎功能的進(jìn)展。

2.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激反應(yīng)可使細(xì)胞外基質(zhì)沉積,使腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增生,導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生及腎小管間質(zhì)纖維化[11]。抑制活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成或消除過(guò)多的ROS可有效緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)。核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/血紅素加氧酶-1(heme oxygenase 1,HO-1)作為經(jīng)典的抗氧化通路之一,激活內(nèi)源性HO-1表達(dá),可以達(dá)到抗氧化的作用[12]。鬼箭羽中含有槲皮素可以清除ROS,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng);同時(shí)調(diào)節(jié)抗氧化酶介導(dǎo)的抗氧化防御系統(tǒng),起到抗氧化的作用。朱偉等[13]發(fā)現(xiàn),鬼箭羽可顯著減少1,1-二苯-2-苦基苯肼(1, 1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl,DPPH)等自由基含量,其抗氧化活性與其黃酮類化合物含量呈正相關(guān)。姬瑞芳等[14]在鬼箭羽提取物的乙酸乙酯部分中提取出山柰酚、槲皮素、原兒茶酸,這3種成分對(duì)于DPPH表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗氧化活性。山奈酚可以增加Nrf2、HO-1、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的表達(dá),減少半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3(caspase-3)表達(dá),減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[15]。以上研究均可證實(shí)鬼箭羽可通過(guò)減少ROS的生成或調(diào)節(jié)抗氧化通路起到抗氧化應(yīng)激的作用,從而減輕氧化應(yīng)激對(duì)腎臟造成的損傷,抑制糖尿病腎病的發(fā)生與進(jìn)展。

2.4 炎癥反應(yīng)

在糖尿病腎病的進(jìn)展中單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活,巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)腎臟,炎癥因子釋放、巨噬細(xì)胞循環(huán)引起炎癥相關(guān)性結(jié)構(gòu)改變;促炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)改變和功能異常。有研究表明,p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)激活核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NFκB),NFκB進(jìn)入細(xì)胞核,與DNA上κB點(diǎn)位結(jié)合,介導(dǎo)炎癥及細(xì)胞凋亡的過(guò)程[16]。鬼箭羽乙醇提取物通過(guò)抑制p38MAPK信號(hào)通路的激活與傳導(dǎo),抑制炎癥反應(yīng),以降低血清中促炎癥細(xì)胞因子的水平[17]。此外在糖尿病腎病早期,TNF-αmRNA在腎小球、腎小管細(xì)胞中的表達(dá)增多,引起腎小球內(nèi)部血流動(dòng)力學(xué)變化和血管內(nèi)皮通透性增加[18]。鬼箭羽的乙醇提取物通過(guò)降低白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和TNF-α的水平,抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白α(inhibitor kappa B-α,IκB-α)、NF-κB和caspase-3蛋白的表達(dá)而具有抗炎作用[19]。

2.5 腎小球纖維化

腎小球纖維化導(dǎo)致器官正常結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)通過(guò)典型(Smad)和非典型(非Smad)信號(hào)通路誘導(dǎo)腎小球纖維化的發(fā)生,同時(shí)TGF-β1可以誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)累積,造成腎小球硬化。研究表明,調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad2信號(hào)通路可以減輕系膜細(xì)胞增殖和ECM沉積,同時(shí)TGF-β1中和抗體和TGF-β1信號(hào)抑制劑可延緩DN腎小球纖維化進(jìn)程[20]。TGF-β上調(diào)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)的表達(dá),促進(jìn)ECM在系膜細(xì)胞沉積,造成DN中腎小球基底膜增厚和大量蛋白尿[21]。鬼箭羽中含有槲皮素,可直接減少CTGF的表達(dá),或阻斷TGF-β途徑,間接抑制CTGF的表達(dá),從而起到延緩DN腎小球纖維化的作用[22]。鬼箭羽通過(guò)抑制TGF-β1、金屬蛋白酶組織抑制劑-1及纖溶酶原激活物抑制物-1的表達(dá),減少層黏連蛋白的聚集,促進(jìn)ECM的降解,延緩腎小球纖維化[23]。

3 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中鬼箭羽的應(yīng)用

3.1 糖尿病腎病的中醫(yī)病機(jī)

糖尿病在中醫(yī)上屬“消渴”范疇,而糖尿病腎病由糖尿病發(fā)展而來(lái)。消渴病久,累及腎臟,腎失所用,則出現(xiàn)夜尿頻多、尿中泡沫、水腫、腰膝酸軟等病癥,故可將糖尿病腎病稱為“消渴病腎病”。消渴病機(jī)以陰虛為本,燥熱為標(biāo),消渴日久,氣陰兩虛,氣虛無(wú)力推動(dòng)氣血津液運(yùn)行,郁久化瘀生熱,膠結(jié)不散,瘀血癥瘕積聚于腎絡(luò),損傷腎體;此外氣虛血瘀,腎絡(luò)不通,氣血不能到達(dá)腎臟,腎臟失于濡養(yǎng),加重?fù)p傷。疾病進(jìn)一步進(jìn)展,腎元虧虛,氣血陰陽(yáng)俱損,諸癥皆起。因而治療消渴病腎病之時(shí),除補(bǔ)氣養(yǎng)陰之外,活血化瘀應(yīng)貫穿治療的始終。

3.2 鬼箭羽對(duì)于糖尿病腎病的作用

鬼箭羽性味苦寒,可清熱堅(jiān)陰,又可破血散瘀。鬼箭羽歸肝經(jīng),有助于肝主疏泄等生理功能正常發(fā)揮,使脾升胃降,氣機(jī)暢達(dá)。歷代醫(yī)書中記載鬼箭羽治療病癥以腰腹疼痛及婦科病癥為主,其病位多為下焦肝腎;說(shuō)明鬼箭羽對(duì)于下焦之瘀血療效顯著。趙進(jìn)喜教授善將鬼箭羽與牛蒡子相配伍,內(nèi)外同治,起到散血破血的功效,防止邪毒損傷腎元,起到治療DN的作用[24]。呂仁和教授認(rèn)為“微型癥瘕”的形成貫穿于糖尿病腎病發(fā)病的始終,故常用鬼箭羽,取其活血行血的作用,減少腎臟中“微型癥瘕”的形成[25]。綜上可知,鬼箭羽在治療消渴病腎病上療效顯著,有助于體內(nèi)氣機(jī)調(diào)達(dá),延緩疾病的進(jìn)展。臨床應(yīng)用時(shí),應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況加減配伍,辨證應(yīng)用,從而達(dá)到最佳治療效果。

4 小 結(jié)

鬼箭羽具有降糖、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂、抗炎、抗氧化、抗腎纖維化等作用。近年來(lái)鬼箭羽治療糖尿病的研究較多,但也存在一些不足:(1)針對(duì)鬼箭羽降糖作用的研究偏多,但治療DN的研究偏少,且時(shí)間較為久遠(yuǎn);(2)關(guān)于鬼箭羽治療DN的機(jī)制研究多在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段,缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù);(3)對(duì)于鬼箭羽的研究多停留在其有效成分上,對(duì)于單味藥的研究較少,且治療成分的研究多為黃酮類化合物,對(duì)鬼箭羽所含有的特殊成分及機(jī)制的研究較缺乏;(4)鬼箭羽干預(yù)DN的機(jī)制非常復(fù)雜,多條信號(hào)通路相互串?dāng)_、多種藥理機(jī)制協(xié)同與拮抗,需要進(jìn)一步研究明確。因此,未來(lái)在進(jìn)一步探究DN發(fā)展機(jī)制的同時(shí),可進(jìn)一步探索鬼箭羽特有的有效成分及藥理機(jī)制,同時(shí)應(yīng)進(jìn)行更多的臨床研究,明確鬼箭羽在臨床上治療DN的療效,以制定合理的用藥方案。