曾思雅 劉悅文 于幸 黃雨琦

（上海健康醫(yī)學(xué)院 上海 201318）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一[1]。這種病因未明的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、計(jì)算能力受損、視空間技能受損的執(zhí)行功能障礙以及人格與行為的改變等為特征，患者的主觀認(rèn)知水平將逐漸下降。該疾病嚴(yán)重時(shí)可能危害患者的生命健康[2]。此外，AD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且具體發(fā)病機(jī)制不明確。目前針對(duì)AD 采取的主要治療方式是藥物治療。藥物治療的療效是不可否認(rèn)的，但還沒(méi)有明確的證據(jù)表明停藥后AD 會(huì)有進(jìn)展。藥物治療的高成本與不良反應(yīng)也令患者感到困擾。另一方面，越來(lái)越多的證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)認(rèn)知能力有益。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可增強(qiáng)腦部血液循環(huán)、延緩大腦萎縮、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞和突觸的發(fā)生、發(fā)展，也能增加血容量并促進(jìn)毛細(xì)血管分化[3]，并且對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子起表達(dá)調(diào)控作用[4]。本文將介紹運(yùn)動(dòng)干預(yù)在AD 病程中的積極作用與應(yīng)用。

1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)AD 患者的積極影響

關(guān)于運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)AD 患者認(rèn)知水平的積極影響，國(guó)內(nèi)外均有很多meta 分析結(jié)果與研究結(jié)論可以證明。Pisani 等[5]對(duì)19 項(xiàng)RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）進(jìn)行了隨機(jī)效應(yīng)meta 分析，結(jié)果顯示體育鍛煉提高了AD 和輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）組的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）分?jǐn)?shù)。有氧運(yùn)動(dòng)如自行車騎行可以提高大腦血流屏障的神經(jīng)末梢生長(zhǎng)因子水平、刺激神經(jīng)發(fā)生、增加毛細(xì)血管密度和腦血流量、延緩大腦衰退[6]。另外，運(yùn)動(dòng)也可促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)循環(huán)后腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的增加[7]，這表明鍛煉可通過(guò)調(diào)節(jié)BDNF 數(shù)量來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性，進(jìn)而改善認(rèn)知。國(guó)內(nèi)學(xué)者也有開(kāi)展相關(guān)研究并取得了積極成果。但是也有研究結(jié)果并非如此，如Agüera 等[7]的綜述中列舉的大多數(shù)研究并沒(méi)有顯示出體育鍛煉對(duì)AD 潛在患者或AD 患者的認(rèn)知功能及大腦結(jié)構(gòu)功能變化的積極影響。消極的結(jié)果可能與試驗(yàn)的設(shè)計(jì)或規(guī)模有關(guān)，得出的結(jié)論也多是間接結(jié)論，因此說(shuō)服力稍顯不足。建議今后的研究擴(kuò)大試驗(yàn)規(guī)模，比如由多個(gè)機(jī)構(gòu)或醫(yī)院整合資源開(kāi)展聯(lián)合試驗(yàn)；并且在開(kāi)展研究時(shí)明確指向AD，讓研究結(jié)論緊扣AD。但宏觀來(lái)看，大量試驗(yàn)與系統(tǒng)評(píng)價(jià)都顯示出運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)AD 患者認(rèn)知功能有積極影響。

2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)的類型

目前，運(yùn)動(dòng)干預(yù)是一種較為新興的AD 干預(yù)手段，并且也是一種低風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施，但是也存在一定的安全隱患，更何況運(yùn)動(dòng)干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)策略并不一致，不同患者的需求也有所區(qū)別。所以了解不同類型的運(yùn)動(dòng)干預(yù)是十分有必要的。

2.1 認(rèn)知訓(xùn)練

AD 的主要表現(xiàn)就是認(rèn)知能力的下降，認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)于AD 患者而言是非常重要的，其包括認(rèn)知訓(xùn)練（cognitive training，CT）、認(rèn)知刺激（cognitive stimulation，CS）和認(rèn)知康復(fù)（cognitive rehabilitation，CR），它們的區(qū)別主要在于訓(xùn)練任務(wù)的內(nèi)容與完成標(biāo)準(zhǔn)不同。CT 側(cè)重于完成標(biāo)準(zhǔn)任務(wù)，而CS 一般沒(méi)有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，而CR 的目的性較強(qiáng)。認(rèn)知訓(xùn)練的方法多種多樣，如記憶訓(xùn)練、算數(shù)訓(xùn)練、閱讀訓(xùn)練等。有多項(xiàng)研究和分析已證明認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)于AD 患者認(rèn)知能力的積極影響。王雪梅等[8]針對(duì)計(jì)算機(jī)化認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)MCI 患者的干預(yù)效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)開(kāi)展了meta 分析，并取得了積極的結(jié)果。在目前的臨床應(yīng)用之外，我們也要關(guān)注認(rèn)知訓(xùn)練的先進(jìn)方法，比如與新興技術(shù)（例如虛擬現(xiàn)實(shí)）的結(jié)合應(yīng)用。總之，對(duì)于AD患者而言，認(rèn)知訓(xùn)練是有益處的，可以提高認(rèn)知水平，增強(qiáng)日常生活能力。

2.2 體力訓(xùn)練

流行病學(xué)、橫斷面和RCT 等研究證實(shí)，體育鍛煉（如有氧運(yùn)動(dòng)和阻力訓(xùn)練）與認(rèn)知下降的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。有氧運(yùn)動(dòng)主要是通過(guò)改善腦功能來(lái)使受訓(xùn)者受益。Epperly等[9]將一家療養(yǎng)院的AD 患者分為2 組，讓其中一組患者接受定期定量的多種類運(yùn)動(dòng)組合訓(xùn)練，12 個(gè)月后的調(diào)查結(jié)果表明，該組患者日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）的綜合數(shù)值結(jié)果的下降幅度比另一組患者（只接受常規(guī)護(hù)理）低三分之二，這說(shuō)明適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可有效延緩AD 患者日常生活能力的持續(xù)性惡化。除了有氧運(yùn)動(dòng)，阻力訓(xùn)練針對(duì)認(rèn)知障礙者的神經(jīng)保護(hù)作用也在研究中得以體現(xiàn)[10]。并且有研究表明運(yùn)動(dòng)負(fù)荷與海馬體積的變化以及額葉皮質(zhì)厚度呈正相關(guān)。體力訓(xùn)練也可以作為一種增強(qiáng)認(rèn)知的方法，但與基于有氧運(yùn)動(dòng)的訓(xùn)練不同，體力訓(xùn)練的機(jī)制主要集中在影響神經(jīng)功能的生物標(biāo)志物上，例如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和血清高半胱氨酸、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）等。許多研究都測(cè)試了包括抵抗和平衡訓(xùn)練練習(xí)在內(nèi)的一系列鍛煉程序，但由于研究設(shè)計(jì)的區(qū)別以及認(rèn)知水平的評(píng)估方法不一，所以研究結(jié)果有時(shí)可能不盡如人意?？偟膩?lái)講，在近幾年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及臨床開(kāi)展的試驗(yàn)中，有關(guān)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的積極效果已經(jīng)廣受認(rèn)可

2.3 結(jié)合訓(xùn)練

認(rèn)知和體育鍛煉聯(lián)合作用的研究正在不斷進(jìn)行。一些研究報(bào)道，一些認(rèn)知功能障礙患者會(huì)發(fā)生認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能均下降的情況，從而導(dǎo)致患者雙重任務(wù)處理能力下降[11]，即無(wú)法兼顧運(yùn)動(dòng)任務(wù)與認(rèn)知方面的任務(wù)。所以，對(duì)患者來(lái)說(shuō)，將認(rèn)知和體育鍛煉相結(jié)合可能更為有效。

將體育鍛煉與認(rèn)知相關(guān)的活動(dòng)（如虛擬現(xiàn)實(shí)等）相結(jié)合是結(jié)合訓(xùn)練的典型表現(xiàn)。一方面，結(jié)合訓(xùn)練在進(jìn)行體育活動(dòng)時(shí)也可以為AD 患者提供認(rèn)知刺激。彭喻等[12]將收治的指標(biāo)適宜的AD 患者分為2 組，對(duì)照組在常規(guī)治療以外又給予了音樂(lè)治療，觀察組則結(jié)合了音樂(lè)治療與適量的有氧運(yùn)動(dòng)。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療后，2 組的認(rèn)知功能MMSE 及AD 評(píng)估量表認(rèn)知分量表（ADAS-cog）評(píng)分結(jié)果均顯示觀察組優(yōu)于對(duì)照組。由此可看出結(jié)合訓(xùn)練在改善認(rèn)知功能上的優(yōu)越性。另一方面，交互式的身體和認(rèn)知鍛煉系統(tǒng)（iPACES）可促使神經(jīng)活動(dòng)，由此通過(guò)神經(jīng)鍛煉來(lái)改善認(rèn)知水平。Schwarck 等[13]利用縱向研究分析了20 周雙重任務(wù)訓(xùn)練的效果，結(jié)果表明其對(duì)認(rèn)知能力受損樣本的身體和認(rèn)知健康具有積極影響。此外，富有樂(lè)趣的訓(xùn)練可以使老年人獲得更好的參與度，故激勵(lì)老年人參加長(zhǎng)期鍛煉通常是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。但是，應(yīng)該注意的是，當(dāng)認(rèn)知和體育鍛煉分別而不是同時(shí)或交互地參加時(shí)，與單獨(dú)訓(xùn)練相比，聯(lián)合訓(xùn)練沒(méi)有明顯的益處。另一方面，活動(dòng)量很重要。一項(xiàng)RCT 對(duì)參加家庭心理活動(dòng)加上基于班級(jí)的12 周體育鍛煉并根據(jù)運(yùn)動(dòng)干預(yù)類型（心理活動(dòng)如密集型計(jì)算機(jī)或教育DVD、體育活動(dòng)如有氧運(yùn)動(dòng)或伸展和調(diào)理）隨機(jī)分為不同組的參與者展開(kāi)研究，結(jié)果表明，所有4 個(gè)隨機(jī)分組之間均無(wú)顯著差異[14]，這表明運(yùn)動(dòng)的數(shù)量和強(qiáng)度比活動(dòng)的類型更為重要。對(duì)于結(jié)合訓(xùn)練而言，目前已有大量臨床試驗(yàn)顯示出積極結(jié)果，但在實(shí)際運(yùn)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意運(yùn)動(dòng)干預(yù)與認(rèn)知訓(xùn)練的合理結(jié)合，讓兩種訓(xùn)練方式的優(yōu)勢(shì)都得到充分地發(fā)揮。

3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)的其他影響因素

除了鍛煉的類型外，運(yùn)動(dòng)干預(yù)的開(kāi)展條件和參與者的自身生理?xiàng)l件都對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的效果有一定影響。

一方面，運(yùn)動(dòng)干預(yù)開(kāi)展時(shí)的客觀條件對(duì)認(rèn)知能力的提升有一定影響。比如患者家屬的對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的態(tài)度。Chong 等[15]就AD 患者家屬對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的態(tài)度展開(kāi)了長(zhǎng)期調(diào)查，結(jié)果表明，親屬的認(rèn)可程度與運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果呈正相關(guān)。除此以外，運(yùn)動(dòng)干預(yù)的持續(xù)性對(duì)提高認(rèn)知能力很重要。Witkowska-Plusa[16]分析了19 名年齡在76～91歲的患者（14 名女性，5 名男性）的認(rèn)知能力評(píng)估量表，這些患者因?yàn)楦腥撅L(fēng)險(xiǎn)而被強(qiáng)制隔離1 年，因此造成了康復(fù)中斷，分析結(jié)果顯示這些患者的認(rèn)知水平與日常生活能力均下降。實(shí)踐證明，長(zhǎng)期訓(xùn)練可以有效地提高患者在執(zhí)行功能等認(rèn)知任務(wù)上的表現(xiàn)及長(zhǎng)期記憶和注意力，并通過(guò)改善心肺功能，增加腦血流量和海馬體積，刺激神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生，從而對(duì)腦功能產(chǎn)生積極影響[6]。

患者自身的各方面條件也影響著AD 病程，進(jìn)而對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)有所影響。Jensen 等[17]對(duì)200 名輕度AD 患者展開(kāi)了運(yùn)動(dòng)研究。參與者在認(rèn)知、神經(jīng)精神和身體測(cè)量方面都有所改善。在這些參與患者中進(jìn)行的流行病學(xué)研究表明，運(yùn)動(dòng)在更大程度上保留了ε4基因攜帶者的認(rèn)知和身體能力。也就是說(shuō)，患者的基因型對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)有一定影響。性別的差異也在AD 的病程上有所體現(xiàn)，Udeh-Momoh 等[18]在綜述中討論了AD 神經(jīng)病理負(fù)擔(dān)中有關(guān)性別差異的證據(jù)，強(qiáng)調(diào)了AD 病程可能存在的性別依賴性差異影響。此外，患者固有認(rèn)知水平也影響著病程。受教育程度較高的人具有更穩(wěn)定的功能網(wǎng)絡(luò)[19]。總的來(lái)講，運(yùn)動(dòng)干預(yù)的效果與患者所處環(huán)境及患者本身?xiàng)l件都有關(guān)系。

4 展望

AD 是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，影響著全世界的老年人。體育鍛煉作為一種有益的非藥物治療策略，可以幫助對(duì)抗AD 患者認(rèn)知能力下降。它可以緩解藥物治療帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也可以改善患者的日常生活，延緩與AD 相關(guān)的認(rèn)知衰退。針對(duì)目前存在的臨床問(wèn)題，相關(guān)的科研人員可以進(jìn)一步開(kāi)展研究，對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的作用機(jī)理與療效與治療時(shí)機(jī)進(jìn)行更精細(xì)化的考量，或者對(duì)有意接受運(yùn)動(dòng)干預(yù)的患者開(kāi)展隊(duì)列研究。在人口老齡化的大潮中，運(yùn)動(dòng)干預(yù)有望為老人群體尤其是其中的AD患者提供幫助。