王明惠，陳建民，李安生，傅連弟，段尉琪，王飛宇

大連雅立峰生物制藥有限公司，遼寧大連 116600

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是藥品注冊管理的重要內(nèi)容，主要目的是檢查申請上市藥品的生產(chǎn)過程，確保上市藥品生產(chǎn)工藝及研發(fā)時申報的工藝保持一致，確保抽檢樣品規(guī)范性、真實性均與申報資料相符，進而通過源頭控制，保證流入市場藥品的質(zhì)量安全。為保障藥品注冊管理的質(zhì)量成效，我國陸續(xù)頒布了多項文件，明確了藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求，給出了注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則[1-4]。為優(yōu)化藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作，需要對目前的檢查工作實施現(xiàn)狀展開分析，并根據(jù)具體問題，作出合理的工作優(yōu)化與調(diào)整，從而通過藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作高質(zhì)量開展，為上市藥品質(zhì)量有效控制提供支持。

1 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查現(xiàn)狀

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查屬于實地檢查工作之一，此項檢查工作需要嚴(yán)格遵循國家出臺的政策文件而實施，具體依據(jù)文件為《藥品注冊管理辦法、藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》以及《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010 年修訂）。目前，我國按照檢查派出級別分別設(shè)立了國家級、省級檢查機構(gòu)，國家級食藥品監(jiān)督管理總局的職能是監(jiān)督監(jiān)管全國范圍內(nèi)所有的藥品注冊現(xiàn)場檢查工作，負責(zé)工作組織與協(xié)調(diào)，進口藥品、評審時存在問題的藥品、上市注冊之前的新研發(fā)藥品及生物制品，均需由國家總局進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。而省級行政區(qū)內(nèi)劑型調(diào)整、給藥途徑變更、仿制藥注冊申請、受理藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)變、處理或工藝變更藥物的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作則由省級藥品監(jiān)督管理部門負責(zé)[5-8]。其中，省級藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場每年接收到的藥品注冊申請量較大，因而其在檢查實施過程所暴露的問題較為典型，下面將以省局藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查項目為例，分析檢查中的突出問題并探討具體的解決方法。

2 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的突出問題

按照規(guī)定，藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作要涉及材料設(shè)備、廠房設(shè)備以及機構(gòu)人員、生產(chǎn)過程、質(zhì)控實驗室多個方面?，F(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范方面體現(xiàn)的問題占比較高，然而由于藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查具有特殊性，生產(chǎn)檢查內(nèi)容側(cè)重于申請品種的處方檢查及生產(chǎn)工藝檢查兩個方面，因藥品注冊申請事項存在差異，生產(chǎn)品類有所區(qū)別，因而生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題也各不相同，突出問題表現(xiàn)為以下兩個方面。

2.1 私自更改生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝

藥品生產(chǎn)過程中，部分企業(yè)為提高產(chǎn)能、提升效率，生產(chǎn)高品質(zhì)藥品，可能需要擴大生產(chǎn)規(guī)模，因而會提出生產(chǎn)場地變更申請。變更過程中，為擴大生產(chǎn)批量可能會引進新的生產(chǎn)設(shè)備。由于藥品生產(chǎn)企業(yè)采用的是批量生產(chǎn)狀態(tài)的申請形式，不涉及前期研發(fā)，企業(yè)需根據(jù)批準(zhǔn)工藝進行申報，且生產(chǎn)過程中不可隨意變更生產(chǎn)設(shè)備，且生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品處方均不可私自調(diào)整。然而實際檢驗中發(fā)現(xiàn)此類現(xiàn)象卻較為常見。主要體現(xiàn)為5 個方面：①隨意變更生產(chǎn)設(shè)備，例如原料藥精制時，可能會調(diào)整干燥箱，若原本為熱風(fēng)循環(huán)烘箱，生產(chǎn)場地變更后會調(diào)整為真空干燥箱，會因干燥溫度發(fā)生變化，而縮短干燥時間。②私自調(diào)整工藝參數(shù)，原藥品擴大生產(chǎn)批量時，可能會因投料量增大而使工藝參數(shù)發(fā)生改變，會因設(shè)備罐體增大出現(xiàn)罐內(nèi)溫度變化，或?qū)е赂稍锱c結(jié)晶時間縮短。③變更后滅菌條件發(fā)生改變，此問題主要發(fā)生在口服溶液劑生產(chǎn)方面。④工藝規(guī)程未與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)同步調(diào)整，如中藥糖漿劑藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整時，仍按原工藝規(guī)程實施生產(chǎn)。⑤滅菌次序發(fā)生改變，中藥丸劑生產(chǎn)時濕熱滅菌、輻照滅菌順序會顛倒。這些問題均不符合藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的要求。

2.2 批量及設(shè)備不匹配

藥品生產(chǎn)技術(shù)由一家企業(yè)向另一家企業(yè)轉(zhuǎn)移的過程中，由于兩家企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備存在差異，因而受讓方需要提交藥品注冊申請，由所在地省級藥品監(jiān)督管理部門對其實施生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓后，要求申報單位生產(chǎn)批量變更不可超出10%。然而實際檢查時發(fā)現(xiàn)，部分轉(zhuǎn)入方所應(yīng)用的生產(chǎn)設(shè)備存在批量及設(shè)備匹配度不高的問題。在技術(shù)轉(zhuǎn)讓之后，轉(zhuǎn)入方沿用轉(zhuǎn)出方的物料供應(yīng)商，未嚴(yán)格審計供應(yīng)商，或是轉(zhuǎn)讓后轉(zhuǎn)入方將原有粉碎設(shè)備進行了更新，粉碎性能有所不同，或是在無菌制劑生產(chǎn)時所應(yīng)用的設(shè)備與轉(zhuǎn)出方之前應(yīng)用的設(shè)備型號不同，如凍干機面積增大為原有設(shè)備的2 倍等。同時，原料藥生產(chǎn)過程中，也可能存在氧化物制備反應(yīng)罐容量過大，攪拌時未控制在液面之下且溫度計探頭未插入液面的問題。顆粒劑生產(chǎn)時可能存在申報量較高，但混合工序物料投入不足，達不到設(shè)備產(chǎn)能要求的情況，也會導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備難以達到申報批量。除此之外，動態(tài)生產(chǎn)過程中會因沸騰干燥機、顆粒機、膠囊填充機、口服液灌裝工序瓶傳送帶等各類設(shè)備出現(xiàn)故障而影響生產(chǎn)批量，進而導(dǎo)致藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查達不到規(guī)定要求。

3 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)問題的合理化解對策

3.1 生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝私自調(diào)整問題的化解

3.1.1 詳細了解申報品種、優(yōu)化生產(chǎn)工藝操作水平 由于注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，許多藥品樣品批量生產(chǎn)檢查時存在操作人員對品種了解度不足、生產(chǎn)批次較少的情況，因此生產(chǎn)中會引發(fā)生產(chǎn)工藝操作不當(dāng)問題。為化解此類問題，生產(chǎn)企業(yè)不可將生產(chǎn)成本控制置于生產(chǎn)合理規(guī)劃之上，而是應(yīng)做好生產(chǎn)規(guī)劃設(shè)計，并在理論培訓(xùn)的基礎(chǔ)上，著重強化操作人員對生產(chǎn)品種的了解程度，提升其生產(chǎn)工藝水平，確保及時化解突發(fā)性生產(chǎn)狀況，從而確保樣品批量生產(chǎn)工藝符合檢查標(biāo)準(zhǔn)，進而通過監(jiān)督部門的檢查。

3.1.2 固定生產(chǎn)物料來源、按監(jiān)控法規(guī)要求檢驗物料 為避免生產(chǎn)時不同供應(yīng)商物料合成工藝存在差異、雜質(zhì)譜有所區(qū)別而導(dǎo)致的原料質(zhì)量不一問題，藥品注冊企業(yè)要建立穩(wěn)定的生產(chǎn)供應(yīng)商體系，由固定的物料供應(yīng)廠家為藥品生產(chǎn)提供質(zhì)量穩(wěn)定的物料，以防止由于原料質(zhì)量不一致而導(dǎo)致藥品制劑質(zhì)量出現(xiàn)明顯差別。若由于生產(chǎn)需求改變或其他不可抗因素必須要調(diào)整生產(chǎn)物料供應(yīng)商時，需要嚴(yán)格按照法規(guī)要求對新供應(yīng)商提供的物料實施全面檢驗，以確保來源于不同供應(yīng)廠家的物料成分質(zhì)量無明顯差別，進而保障生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的均一性與穩(wěn)定性，確保最終檢查結(jié)果達標(biāo)。

3.1.3 批準(zhǔn)工藝不得隨意修改、確需變更需提交補充申請 藥品生產(chǎn)企業(yè)在變更生產(chǎn)場地時，應(yīng)嚴(yán)格按照已批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，不可私自調(diào)整生產(chǎn)工藝，也不可隨意更換生產(chǎn)設(shè)備，在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，不得在未經(jīng)批準(zhǔn)的前提下調(diào)整各種物料的添加比例及生產(chǎn)工藝參數(shù)，也不可隨意調(diào)整滅菌操作順序，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)過程及產(chǎn)品質(zhì)量均達到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。若為提升產(chǎn)品品質(zhì)、擴大生產(chǎn)產(chǎn)能需要調(diào)整生產(chǎn)工藝時，需要以目前已頒布的已上市化學(xué)藥品或中藥研究技術(shù)相關(guān)指導(dǎo)原則為依據(jù)，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》提交變更補充申請，并且須得到相關(guān)部門批準(zhǔn)之后，方可實施生產(chǎn)工藝變更。

3.2 批量與設(shè)備不匹配問題的化解

為防止申報批量及生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)不匹配情況，藥品企業(yè)申報注冊之前，需要結(jié)合當(dāng)前生產(chǎn)環(huán)境，對新增藥品生產(chǎn)品種需要上市的具體批量進行工藝驗證，驗證所選樣品的批次不得少于3 批。同時，申報單位需要選配能夠保障生產(chǎn)批量的生產(chǎn)設(shè)備，并且要做到廠房設(shè)施的合理建設(shè)，若需增設(shè)新生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)提前做好新設(shè)備產(chǎn)能情況的分析確認，與生產(chǎn)批量保持一致的情況下方可引進。新舊生產(chǎn)品種共用的生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)做好清潔驗證后方可切換使用；不同品種利用同一生產(chǎn)線時還需要展開實時的風(fēng)險評測，以避免新增藥品生產(chǎn)受到原生產(chǎn)品種成分影響而出現(xiàn)質(zhì)量不達標(biāo)情況，并要防止新增藥品為原生產(chǎn)品種帶來污染隱患。除此之外，藥品注冊企業(yè)還需要配備齊全的物料檢驗或成品質(zhì)量檢驗設(shè)備及對照物品，以提高自身申報品種檢驗?zāi)芰?，保障藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作得到圓滿結(jié)果。

4 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作優(yōu)化的保障措施

4.1 把握檢查原則及要求、嚴(yán)格實施生產(chǎn)現(xiàn)場核查

保障生產(chǎn)品種真實性、提高生產(chǎn)工藝與申報情況一致性，是藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的重點工作內(nèi)容。為此，檢查工作的開展需要嚴(yán)格遵循《關(guān)于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知》的要求而執(zhí)行，要明確藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的開展重點，并且需要了解具體的檢查評判原則，需要全面檢查藥品注冊企業(yè)的實際生產(chǎn)條件并監(jiān)督樣品批量生產(chǎn)過程，在實地調(diào)查取證的過程中，需要追溯查閱以往記錄，若檢查發(fā)現(xiàn)無虛假，與申報生產(chǎn)工藝相一致，說明藥品注冊企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場符合標(biāo)準(zhǔn)，即通過檢查。而若與申報工藝存在差異，則不予通過。

4.2 合理擴充申報品種、完善質(zhì)量管理體系

對于藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，仿制藥是新型研發(fā)藥物，為提升質(zhì)量管理體系的完善性，保障藥物監(jiān)督監(jiān)管的全面性，需要將仿制藥也納入到檢查范圍，將之作為申報品種，要求生產(chǎn)企業(yè)以批量化生產(chǎn)的思路實施仿制藥的生產(chǎn)。在仿制藥由中試階段向大生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移之時，藥品研發(fā)人員要對仿制藥生產(chǎn)操作給予指導(dǎo)與糾正，確保藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)操作人員能夠規(guī)范仿制藥品生產(chǎn)的各個流程。除此之外，藥品生產(chǎn)企業(yè)需要加大研究深度，增強仿制藥生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，得到適宜的生產(chǎn)工藝參數(shù)，以便在申報注冊時確定生產(chǎn)工藝，避免生產(chǎn)過程中出現(xiàn)變更生產(chǎn)工藝的情況，進而提高藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的通過率。

4.3 細化現(xiàn)場檢查實施標(biāo)準(zhǔn)、確保檢查尺度保持一致

由于藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查有不同的檢查主體，因而檢查工作開展中可能存在檢查標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、檢查內(nèi)容一致的問題，這會影響最終檢查結(jié)果的客觀性與精準(zhǔn)性，難以保障生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的質(zhì)量。為保障生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作全面開展，提高檢查工作成效，要以國家藥品監(jiān)督管理局為核心，在各省級藥品監(jiān)督管理部門的通力配合下，共同對現(xiàn)行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查技術(shù)要求進行細化與明確，制定完善、可行的檢查細則，出具內(nèi)容詳盡、全面的檢查工作指南，以便于提升各級檢查機構(gòu)藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查尺度的一致性，保障檢查結(jié)果的有效性。同時，還需要將相對成熟的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理理念納入到檢查細則當(dāng)中，例如，可將數(shù)據(jù)完整性理念應(yīng)用于檢查過程，以確保檢驗結(jié)果的真實性，或是將質(zhì)量源于設(shè)計理念融入檢查工作，并有效傳達給藥品生產(chǎn)企業(yè)，通過得到嚴(yán)格化、科學(xué)性的檢驗評價結(jié)果，為藥品生產(chǎn)企業(yè)調(diào)整生產(chǎn)工藝、優(yōu)化工藝設(shè)計空間提供思路，從而優(yōu)化生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作。

4.4 樹立風(fēng)險評估意識、增強檢查結(jié)果評判科學(xué)性

為確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量，藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的過程中，評審單位需要以評審產(chǎn)品的風(fēng)險等級為依據(jù)，針對性實施生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作，應(yīng)對現(xiàn)場檢查的內(nèi)容給予有效指導(dǎo)，且要在現(xiàn)場檢查過程中引入經(jīng)過確定且具有可操作性的工作內(nèi)容，審評人員還要做好與現(xiàn)場檢查人員之間的溝通交流，以確保生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作高質(zhì)量、高效率推進。在檢查工作綜合評定、檢查效果最終評判的過程中，要合理應(yīng)用風(fēng)險評估理念，在評審人員風(fēng)險意識有效提升的基礎(chǔ)上，對檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷或問題給予高度關(guān)注，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定期限內(nèi)完成整改，將藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理提前到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作開展之前，以便通過生產(chǎn)過程的有效控制，保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量，進而提高藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的合格率[9-12]。

綜上所述，藥品生產(chǎn)企業(yè)，是藥品質(zhì)量把控的第一道關(guān)口，同時也是藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的責(zé)任主體，其必須按照實際情況向藥品監(jiān)督管理部門申報生產(chǎn)品種的生產(chǎn)工藝，并且需要加強藥品生產(chǎn)管理過程控制，需要詳細了解申報品種、固定生產(chǎn)物料來源、不隨意修改生產(chǎn)工藝，以有效化解藥品企業(yè)更改藥品生產(chǎn)場所現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題。藥品生產(chǎn)企業(yè)還需選配契合生產(chǎn)批量申報情況的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、完善配備物料及成品檢查相關(guān)設(shè)備及用品，有效解決藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓現(xiàn)場檢查中批次與設(shè)備不匹配的問題。檢查機構(gòu)需要把握檢查原則及要求、嚴(yán)格實施生產(chǎn)現(xiàn)場核查，并需完善質(zhì)量管理體系、細化現(xiàn)場檢查實施標(biāo)準(zhǔn)、樹立風(fēng)險評估意識，進而優(yōu)化藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作，增強現(xiàn)場檢查工作的規(guī)范性、高效性。