于廣計(jì) 張永會(huì) 徐慧超 王慶東 劉 松 朱志真

(臨沂市腫瘤醫(yī)院介入治療科,山東省臨沂市 276034)

由于起病隱匿,50%～75%的肝細(xì)胞癌患者就診時(shí)已處于疾病晚期,失去外科根治手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[1]。多激酶抑制劑索拉非尼和侖伐替尼是不可切除晚期肝細(xì)胞癌患者的一線藥物治療方案,然而治療后患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期僅為3.7～7.3個(gè)月[2-3],一線藥物治療后如腫瘤進(jìn)展則需要進(jìn)行二線治療。瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗是用于治療晚期肝細(xì)胞癌的二線藥物,但治療后患者客觀緩解率僅為4%～11%,中位生存期為8.5～10.6個(gè)月[4-6]。因此,亟待尋求更優(yōu)的方案進(jìn)一步改善不可切除晚期肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)為不可切除晚期肝細(xì)胞癌的重要治療手段,聯(lián)合載藥微球(drug-eluting beads,DEB)可獲得更高的腫瘤反應(yīng)率[7]。因此,在瑞戈非尼治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合DEB-TACE治療不可切除晚期肝細(xì)胞癌可能更具優(yōu)勢(shì)。本研究探討DEB-TACE聯(lián)合瑞戈非尼二線治療一線藥物治療失敗的不可切除晚期肝細(xì)胞癌患者的有效性和安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年10月至2021年6月山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院收治的34例不可切除晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)臨床或肝臟穿刺病理活檢診斷為肝細(xì)胞癌[8],經(jīng)過(guò)醫(yī)院多學(xué)科綜合診療評(píng)估,明確為目前不可手術(shù)切除者;(2)既往接受一線藥物(索拉非尼/侖伐替尼)治療后腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)者;(3)年齡≥18歲;(4)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能評(píng)分[9]0～2分;(5)Child-Pugh肝功能分級(jí)[10]A～B級(jí),心肺腎功能正常,無(wú)本研究治療禁忌證;(6)預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他重要臟器嚴(yán)重功能障礙;(2)存在不能有效控制的肝外轉(zhuǎn)移病灶,如肺、骨、腦等部位腫瘤轉(zhuǎn)移。依據(jù)治療方案將患者分為觀察組15例和對(duì)照組19例。兩組患者在年齡、性別、Child-Pugh肝功能分級(jí)、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能評(píng)分、巴塞羅那臨床肝癌分期[11]等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。本研究經(jīng)臨沂市腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò),患者在治療前均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組: 口服瑞戈非尼片(Bayer公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20171300)治療,120 mg/次,1次/d,連續(xù)服藥21 d,停藥7 d,28 d為1個(gè)治療周期,所有患者均規(guī)律服藥至腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展惡化或末次隨訪時(shí)。服藥治療期間,監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。如果出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性反應(yīng)則將瑞戈非尼劑量降至80 mg/d或停藥。不可耐受的藥物毒性反應(yīng)指3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性、皮膚毒性、高血壓、肝功能障礙等。

1.2.2 觀察組: 先行DEB-TACE治療,DEB-TACE治療后3～5 d服用瑞戈非尼治療,服藥方法同對(duì)照組。DEB-TACE治療采用塞丁格穿刺法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈,引入泰爾茂外周血管造影導(dǎo)管肝管常規(guī)行腹腔動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈造影,根據(jù)腫瘤部位、大小及腫瘤染色是否完整等情況,輔助行膈動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈、右腎動(dòng)脈等異位供血?jiǎng)用}造影,以明確腫瘤所有供血?jiǎng)用}。微導(dǎo)管超選擇送至腫瘤供血?jiǎng)用}后,緩慢推注預(yù)先配置好的CalliSpheres DEB(微球直徑為100～300 μm/300～500 μm,加載藥物為表柔比星60～80 mg)直至對(duì)比劑流速停滯后停止栓塞,5 min后再次行造影檢查,觀察腫瘤染色是否完全消失,若仍有腫瘤染色存在則追加栓塞。

1.3 觀察指標(biāo) 首次治療后2個(gè)月復(fù)查上腹部強(qiáng)化CT/MRI,應(yīng)用改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解:所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化顯影消失。部分緩解:目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期強(qiáng)化顯影) 的直徑總和較治療前減少≥30%。疾病穩(wěn)定:目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期強(qiáng)化顯影)的直徑總和較治療前減少未達(dá)到部分緩解或增加未達(dá)到疾病進(jìn)展。疾病進(jìn)展:目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期強(qiáng)化顯影) 的直徑總和較治療前增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%;疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。總生存期定義為接受二線治療開始到患者死亡或末次隨訪的時(shí)間;無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)定義為接受二線治療開始到患者疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)5.0版[13]判定不良反應(yīng),分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析,采用log-rank檢驗(yàn)比較生存率。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期臨床療效的比較 治療2個(gè)月后,觀察組患者客觀緩解率為73.3%(11/15),疾病控制率為86.7%(13/15);對(duì)照組患者客觀緩解率為10.5%(2/19),疾病控制率為52.6%(10/19)。觀察組客觀緩解率及疾病控制率均高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期臨床療效的比較

2.2 生存分析 末次隨訪為2022年7月31日,隨訪時(shí)間為6～30個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為12.5個(gè)月,無(wú)失訪病例。至末次隨訪時(shí),觀察組和對(duì)照組中位PFS分別為9個(gè)月和6個(gè)月,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.555,P=0.018);觀察組和對(duì)照組患者中位生存期分別為18個(gè)月和12個(gè)月,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.837,P<0.005)。見圖1、圖2。

圖1 兩組患者PFS曲線圖 圖2 兩組患者總生存曲線圖

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組患者DEB-TACE相關(guān)不良反應(yīng)有發(fā)熱、疼痛、惡心及嘔吐,均≤Ⅱ級(jí),持續(xù)時(shí)間5～7 d,經(jīng)對(duì)癥處理后均得到緩解,未出現(xiàn)肝膿腫、胃腸道穿孔、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組患者發(fā)生的與瑞戈非尼相關(guān)的不良反應(yīng)主要有手足綜合征、乏力、高血壓、腹瀉、蛋白尿等,經(jīng)短暫停藥、對(duì)癥處理、降低服藥劑量后基本可緩解,未出現(xiàn)終止用藥退出研究的病例。兩組患者瑞戈非尼相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者瑞戈非尼相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討 論

瑞戈非尼是一種多靶點(diǎn)的口服酪氨酸激酶抑制劑,作用位點(diǎn)包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、突變型C-Kit激酶及鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1等,可有效抑制相關(guān)信號(hào)通路、阻斷血管生成,從而抑制腫瘤進(jìn)展[14]。此外,瑞戈非尼還具有改善腫瘤免疫微環(huán)境的作用,與其他治療方法發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[15]。一項(xiàng)多中心、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)將索拉非尼不耐受或治療后疾病進(jìn)展的晚期肝細(xì)胞癌患者,隨機(jī)分為瑞戈非尼組(n=379)和安慰劑組(n=194),結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,接受瑞戈非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者具有更高的客觀有效率和疾病控制率,以及更長(zhǎng)的PFS、疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期[4]。目前瑞戈非尼成為索拉非尼治療后肝細(xì)胞癌進(jìn)展患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物。但由于瑞戈非尼單一治療的療效有限,目前主要與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用以提高晚期肝細(xì)胞癌患者生存率。

TACE可快速降低腫瘤負(fù)荷,但同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá),引起局部組織缺氧,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等表達(dá)上調(diào)[16]。瑞戈非尼可作用于多個(gè)靶點(diǎn),相較其他酪氨酸激酶抑制劑藥物能更全面地抑制腫瘤相關(guān)信號(hào)通路,并可調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境,聯(lián)合TACE可發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用[17]。既往研究顯示,TACE聯(lián)合索拉非尼可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),從而彌補(bǔ)單一治療的不足,提高整體治療效果[18]。Han等[19]發(fā)現(xiàn),使用瑞戈非尼聯(lián)合TACE治療索拉非尼治療后肝細(xì)胞癌進(jìn)展患者,治療有效率較高,預(yù)后較好。

DEB作為一種新型栓塞材料,具有血管栓塞和化療藥局部緩釋的雙重作用,可以有效作用于瘤體,從而提高腫瘤反應(yīng)率[20]。我們前期研究應(yīng)用DEB-TACE治療不可切除大肝癌,術(shù)后5～7 d復(fù)查CT/MRI即可見腫瘤組織明顯壞死,部分成蜂窩狀改變,客觀緩解率和疾病控制率可達(dá)69.05%、92.86%[21]。本研究結(jié)果顯示,觀察組客觀緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組(均P<0.05)。這提示,對(duì)于一線藥物治療后進(jìn)展的肝細(xì)胞癌患者,由于抗血管生成作用,使得腫瘤血管變纖細(xì),但DED-TACE依然可以對(duì)供瘤動(dòng)脈進(jìn)行有效栓塞,DEB的藥物緩釋作用使局部聚集的高濃度化療藥物最大限度地發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用,增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。本研究中,對(duì)照組患者中位PFS為6個(gè)月,中位總生存期為12個(gè)月,療效優(yōu)于部分研究結(jié)果[22-23]。分析原因可能是除病例基線資料的差異外,本研究所采用的較低起始劑量(120 mg/d)的瑞戈非尼耐受性好,便于患者長(zhǎng)期服藥,臨床獲益更多。觀察組患者的中位PFS為9個(gè)月,中位總生存期為18個(gè)月,提示DEB-TACE聯(lián)合瑞戈非尼可能具有協(xié)同抗腫瘤作用,可延長(zhǎng)不可切除晚期肝細(xì)胞癌患者的生存時(shí)間。

研究表明,TACE聯(lián)合靶向藥物治療可能會(huì)增加患者肝功能不全的風(fēng)險(xiǎn)[24]。本研究中,瑞戈非尼治療后常見的不良反應(yīng)有手足綜合征、乏力、高血壓、腹瀉、蛋白尿等,主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng),Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為29.4%(10/34),低于其他研究報(bào)告的結(jié)果[25]?？紤]原因?yàn)?本研究中瑞戈非尼服藥起始劑量較低,治療期間根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生情況及時(shí)進(jìn)行對(duì)癥處理,有效減少Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生。兩組瑞戈非尼相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),提示DEB-TACE聯(lián)合瑞戈非尼未增加瑞戈非尼相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率,患者耐受性良好。觀察組患者行DEB-TACE治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、疼痛、惡心及嘔吐,均≤Ⅱ級(jí),經(jīng)內(nèi)科對(duì)癥處理后均得到緩解,未出現(xiàn)肝膿腫、胃腸道穿孔、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥,這與相關(guān)研究結(jié)果相似[26-27]。

綜上所述,不可切除晚期肝細(xì)胞癌患者采用DEB-TACE聯(lián)合瑞戈非尼二線治療可以提高客觀緩解率和疾病控制率,延長(zhǎng)患者的PFS和總生存期,安全性和耐受性良好。但本研究樣本量較小,且屬于回顧性研究,相關(guān)數(shù)據(jù)不夠完善,導(dǎo)致研究結(jié)果可能存在一定偏倚,今后將加大樣本量進(jìn)行前瞻性臨床研究,以進(jìn)一步觀察該方法的療效和安全性。