柳婷婷 孫曉彤 李晶晶 李振英 張一凡 蘇 妍

1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院產(chǎn)科，甘肅蘭州 730013

育齡期疾病是指發(fā)生在15 ～50 歲的多種婦科疾病，多囊卵巢綜合征、婦科炎性疾病和妊娠期并發(fā)癥較為多見，育齡期疾病的發(fā)生與多種因素有關。維生素D 在機體中主要經(jīng)肝腎和骨骼代謝參與血液中鈣磷穩(wěn)態(tài)的調節(jié)外，也參與細胞增生分化、激素和免疫調節(jié)。相關研究發(fā)現(xiàn)，維生素受體在免疫細胞中均有表達[1]。維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）在體內有廣泛的生物學效應，參與多種細胞代謝和功能調節(jié)[2]。VDR 不僅在腫瘤的預防、骨代謝、糖尿病方面發(fā)揮生物學效應，且在免疫調節(jié)等方面具有其獨特的作用[3]。其缺乏會引起多種育齡期疾病的發(fā)生，關于育齡期婦女適量維生素D 補充與婦科疾病的預防進行綜述。

1 維生素D參與代謝

維生素 D 被發(fā)現(xiàn)可以影響免疫功能，主要是因為其內源性產(chǎn)生1，25（OH）2D3可以增加抗菌肽的釋放，從而增強巨噬細胞的抗細菌、抗病毒的能力。1，25（OH）2D3稱為活性維生素 D 或激素型維生素D，在機體防御、炎癥反應變化、免疫調節(jié)等相關病理生理過程中起重要作用。1，25（OH）2D3具有生物活性，可影響人體免疫功能，減少炎性細胞因子過度表達，而增強巨噬細胞氧化爆發(fā)能力，并刺激中性粒細胞、單核細胞、自然殺傷細胞等表達[4]。

2 維生素D與育齡期疾病

2.1 維生素D與多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）

PCOS 是指發(fā)生在以育齡期婦女為主的一類人群，主要的臨床表現(xiàn)以高雄激素血癥，持續(xù)性無排卵，月經(jīng)異常和胰島素抵抗為主的一種與內分泌代謝有關的婦科疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 的缺乏與PCOS 的發(fā)生存在一定相關性[5]。有研究表明，維生素D 缺乏與PCOS 發(fā)生存在一定的關聯(lián)[6]，主要是由于維生素D 缺乏會引起血清雄激素、抗米勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、卵泡生成、月經(jīng)周期和胰島素代謝水平的改變[7]。有動物實驗研究表明，在小鼠的子宮內膜、輸卵管和卵泡中檢測到了VDR 的存在[8]。VDR 能促進脫氫表雄酮磺基轉移酶的轉移和內源性羥基類固醇的磺基結合，可使子宮內膜呈現(xiàn)周期性的變化。還有動物實驗研究表明，1，25（OH）2D3可用于誘導孕酮、雌二醇、雌酮產(chǎn)生的體外誘導，也可調節(jié)子宮內膜、胎盤催乳激素和人絨毛膜促性腺激素的表達和分泌[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，體內非生理量的維生素D 在一定程度上可刺激胰島素受體的表達，胰島素敏感性受維生素D 的調控，維生素D 缺乏也可使胰島素的敏感性降低[10]。還有動物實驗表明，維生素D 缺乏會使血清AMH 激素減少和子宮內膜變薄[11]。因此，維生素D 缺乏是引起PCOS 患者月經(jīng)異常、持續(xù)性無排卵和高雄激素血癥的一個主要內分泌紊亂表現(xiàn)。PCOS 是育齡期婦女常見的疾病，其主要因為內分泌激素紊亂，導致的以高雄激素血癥為臨床表現(xiàn)的一種疾病，卵巢正常的發(fā)揮功能是產(chǎn)生卵子和女性特征得以維持的關鍵，當卵巢功能紊亂，會導致激素分泌紊亂，排卵異常和肥胖的發(fā)生，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，使PCOS 患者出現(xiàn)肥胖等癥狀。因此，生理量的維生素D 可有助于減輕多囊卵巢綜合征的臨床癥狀，從而降低多囊卵巢綜合征帶來的不良結局。

2.2 維生素D與細菌性陰道炎（bacterial vaginitis，BV）

BV 是主要由于菌群失調而引起的陰道分泌物增多伴瘙癢為主要臨床表現(xiàn)的一組婦科疾病。維生素D 的缺乏可使BV 的發(fā)病率增加[12]。陰道內主要以弱酸性環(huán)境為主的原因是有乳酸桿菌的存在，BV 的發(fā)生主要由于乳酸桿菌的缺乏和其他微生物菌群如大腸桿菌的增加而引起菌群失調所致的疾病[13]。維生素D 也參與免疫調節(jié)，其在體內的活性主要以1，25（OH）2D3的形式存在，1，25（OH）2D3是免疫系統(tǒng)的調節(jié)劑中的一種[14]。環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）可在1，25（OH）2D3的刺激下表達，而cAMP 又存在于中性粒細胞中，在樹突細胞、自然殺傷細胞、單核細胞和上皮細胞中被表達且具有很強的抗菌活性[15]。維生素D 缺乏會使機體上皮組織抵抗外界侵襲的能力變差。有研究表明，維生素D 缺乏會使巨噬細胞清除大腸桿菌的能力降低[16]。陰道大腸桿菌和乳酸桿菌還有其他菌群的平衡，是人體得以健康的主要因素，而陰道菌群失調是陰道炎發(fā)生的一個主要因素，妊娠期婦女BV 的發(fā)生可在一定程度上加重早產(chǎn)的發(fā)生，維生素D 也參與免疫反應，并可使多種免疫細胞具有生理活性[17]。因此，生理量的維生素D 可以維持菌群的平衡，因此，維生素D 缺乏會是BV 發(fā)生的一個主要因素。補充維生素D 有利于預防婦科疾病。

2.3 維生素D與早產(chǎn)

早產(chǎn)是指妊娠27 ～37 周分娩，其多由感染引起。維生素D 是一種免疫調節(jié)因子，與抑菌肽的產(chǎn)生有關[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏可引起早產(chǎn)的發(fā)生[19]。抑菌肽有很強的殺菌活性，可以降低感染的發(fā)生，從而降低早產(chǎn)發(fā)生率。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 也可調節(jié)子宮內膜、促進胎盤催乳素（prolactin，PRL）和人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的表達和分泌。早產(chǎn)的發(fā)生是多病因的，但主要與妊娠期的感染有密切的聯(lián)系，早產(chǎn)兒的病死率和致殘率極高，生理量hCG 是雌、孕激素正常釋放的關鍵，正常生理量的孕激素可以使宮頸黏液變得黏稠，避免陰道細菌的上行性感染，抑菌肽也有很強的殺菌活性，生理量的抑菌肽可以清除一般侵襲力的細菌，使得宮腔保持處于一個無菌的環(huán)境，而維生素D 在一定程度上又參與了抑菌肽和hCG 的生成，因此，生理量的維生素D 在維持菌群平衡，防止陰道菌群逆行性感染，進而保持宮腔處于一個無菌環(huán)境的情況下發(fā)揮了重要的作用。若維生素D 缺乏，不僅會使機體抵抗侵襲性細菌的能力下降，又會使宮頸分泌變得稀薄，宮頸黏液栓變少，使陰道細菌上行性感染的概率升高。因此，在妊娠期間適當?shù)难a充維生素D 可有助于預防早產(chǎn)的發(fā)生。

2.4 維生素D與妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）

GDM 是在妊娠過程中母體血糖代謝障礙，以血糖升高，尿糖升高、巨大兒、羊水過多為臨床表現(xiàn)的一種妊娠合并疾病，其發(fā)病機制不明，妊娠期母兒對于高血糖的生理環(huán)境是不耐受的，可對母兒造成嚴重的身體功能損傷，有研究表明，維生素D 不足會使GDM 的發(fā)病風險升高[20]。肝臟代謝、胰島功能、血鈣水平均可受維生素D 水平的調控。此外，當攝入過量的葡萄糖時，由于維生素D 缺乏，可能會導致肝臟代謝異常，葡萄糖會以脂肪的形式貯存起來，而過多肝臟脂質的堆積可誘發(fā)炎癥和肝臟胰島素抵抗[21]。有體外實驗表明，維生素D 可直接促進單純CD4+T 細胞發(fā)育為輔助性T 細胞。輔助性T 細胞分泌可促進促炎因子白細胞介素-6（interleukin -6，IL-6）的釋放，IL-6 可誘導糖異生，會導致高血糖和高胰島素血癥[22]。與正常血糖孕婦相比，GDM 孕婦繼發(fā)子癇前期的風險明顯增加，長期處于高血糖的病理環(huán)境中可使胎兒體重增長過快，增加難產(chǎn)和早產(chǎn)的風險，維生素D 又被認為可以通過抑制IL-6 的釋放，減少胰島素抵抗，來間接調節(jié)血糖水平。因此，妊娠期婦女補充生理量的維生素D 可在很大程度上減少GDM 的發(fā)生。

2.5 維生素D與產(chǎn)后抑郁（postpartum depression，PPD）

PPD 是指產(chǎn)婦既往精神狀態(tài)佳，無精神障礙病史的情況下，發(fā)生在產(chǎn)后6 周內，主要以不良情緒如抑郁、悲傷、壓抑、哭泣、易激惹、焦躁、失眠等癥狀為臨床表現(xiàn)的疾病，患者甚至會出現(xiàn)產(chǎn)生幻覺、自殺、傷害嬰兒行為等精神異常的心理疾患，其發(fā)病可能為生物-心理-社會三方面因素綜合作用的結果。維生素D 缺乏可使PPD 發(fā)生率增加[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)生與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調、交感-腎上腺系統(tǒng)過度活動和炎癥因子水平升高有關[24]。炎癥因子增加可以增加抑郁的發(fā)生風險，而維生素D 又是一種免疫調節(jié)因子，其可以下調炎癥介質。因此，維生素D 也可直接影響神經(jīng)調節(jié)活性，作為一種神經(jīng)活性激素，其不足會使神經(jīng)遞質改變，使抑郁癥的發(fā)病率增加。也有學者假設，維生素D 調節(jié)導致抑郁癥狀主要與神經(jīng)元鈣離子（Ca2+）的水平相關，維生素D缺乏可能會導致神經(jīng)元Ca2+增加，維生素D 在神經(jīng)免疫調節(jié)和神經(jīng)可塑性中發(fā)揮著作用[25]。神經(jīng)遞質釋放和傳遞過程中，Ca2+發(fā)揮著重要的作用，維生素D缺乏，炎癥因子釋放不能得以抑制，會使交感-腎上腺系統(tǒng)過度刺激，使神經(jīng)末梢沖動過度發(fā)放，Ca2+釋放增多，神經(jīng)沖動傳遞加快，進而可直接影響情緒，從而增加抑郁癥發(fā)病風險。因此，妊娠期婦女補充適量維生素D，有利于降低PPD 的發(fā)生風險。

2.6 維生素D與子癇前期

子癇是一種多病因疾病，其發(fā)病主要與血管內皮細胞損傷有關，主要以妊娠中后期蛋白尿，高血壓為臨床表現(xiàn)的妊娠疾病，子癇可誘發(fā)多種不良妊娠結局，在妊娠過程中控制子癇的發(fā)生，有利于控制不良妊娠結局發(fā)生。有研究表明，子癇前期發(fā)生主要是由于缺氧引起炎癥介質釋放導致血管內皮損傷[26]。而維生素D 又作為免疫調節(jié)因子中的一種，其可控制炎癥因子釋放，來減輕炎癥反應。另一方面維生素D 也是維持鈣穩(wěn)態(tài)的關鍵，血壓穩(wěn)定受鈣穩(wěn)態(tài)的調節(jié)[27]。此外，維生素D 也是合成腎素血管緊張素的一種抑制劑，研究表明，血清中1，25（OH）2D3的水平與高血壓患者的血壓以及原發(fā)性高血壓患者的腎素活性之間呈負相關[28]?？梢哉{節(jié)腎素血管緊張素系統(tǒng)，該系統(tǒng)在血壓控制中也起關鍵作用。子癇前期發(fā)生對母兒產(chǎn)生的影響是不可忽視的，子癇前期可誘發(fā)胎盤早剝，導致胎兒宮內窘迫、缺氧，胎死宮內等多種不良后果[29]，因此，子癇前期的預防是很重要的，因此通過多食用富含維生素D 的食物和曬太陽等多種方式適量補充維生素D，在整個孕期是不容忽視的。缺氧情況下，生理量維生素D 可抑制炎癥因子釋放，減輕血管內皮損傷。高血壓也是子癇的一個主要臨床表現(xiàn)，其高血壓可導致胎盤中血流受到影響，從而會使炎癥反應進一步加重，血管內皮損傷也會隨之進一步加重，子癇前期每一個受累器官的損傷也會進一步加重，最終會由子癇前期發(fā)展為更嚴重危害更大的子癇期，適量維生素D可使腎素血管緊張素釋放得到有效控制，血管也會隨之擴張，血壓隨之下降，有利于子癇前期的控制和防止不良妊娠史的產(chǎn)生。因此，生理量的維生素D可以減少妊娠不良結局的發(fā)生。

3 總結與展望

維生素D 可參與細胞增殖和分化，在多種組織穩(wěn)態(tài)和血壓調節(jié)中發(fā)揮作用，在巨噬細胞、樹突細胞等免疫細胞中也可見1，25（OH）2D3的存在，其作為免疫調節(jié)劑中的一種，可抑制炎癥介質釋放，減輕炎癥反應，這一作用在育齡期疾病中發(fā)揮重要作用，維生素D 也可作為激素合成抑制劑，參與多種激素的調控。因此，育齡期婦女適量補充維生素D 有助于降低不良妊娠結局和一些育齡期疾病的發(fā)生，可為臨床診斷和治療提供思路。