高巧麗，吳瑾，駱志成

皮肌炎（DM）具有特征性的皮膚表現(xiàn)和不同程度的全身受累。病人或伴有肌肉損害，或伴有諸如肺部疾病及相關(guān)惡性腫瘤等皮外表現(xiàn)［1］。無皮膚損害者稱多發(fā)性肌炎（PM）。糖皮質(zhì)激素是治療DM的基石，輔以免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、他克莫司、霉酚酸酯等），靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗或其他生物療法等有助于提高療效，并減少糖皮質(zhì)激素的用量。有文獻(xiàn)［2-3］報(bào)道10%～30%的病人發(fā)展成難治性或慢性持續(xù)性疾病。Paudyal等［4］將難治性DM定義為兩種不同的免疫抑制劑聯(lián)合皮質(zhì)類固醇（聯(lián)合/不聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白）初步治療后癥狀沒有改善者。本研究將探討當(dāng)這些傳統(tǒng)藥物無效時(shí)，可供選擇的其他治療方法，以期為難治性DM的臨床治療提供更多思路和參考。

1 生物制劑

生物制劑近年來作為一種新興的治療方式，在治療難治性DM 方面顯示出良好的療效。2017年在北美風(fēng)濕病研究聯(lián)盟會(huì)議中，Spencer 等［5］報(bào)告了通過匯總近年應(yīng)用生物制劑治療難治性青少年皮肌炎（JDM）的情況，發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗、阿巴西普、托珠單抗和抗腫瘤壞死因子-α4 種生物制劑治療難治性JDM可獲得較好的療效；另外，阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗也在一系列病例中被報(bào)道，治療難治性JDM有效［6］。Fasano等［7］分析了經(jīng)利妥昔單抗治療的458例難治性肌炎病人的臨床資料，發(fā)現(xiàn)高達(dá)78.3%的病人治療有效，尤其對(duì)大多數(shù)肌炎特異性自身抗體陽性的病人治療反應(yīng)良好，并且能達(dá)到長(zhǎng)期緩解（≥12個(gè)月）。另外一項(xiàng)大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，120例難治性DM/JDM病人經(jīng)利妥昔單抗治療后，皮膚炎癥活動(dòng)性總體上有顯著改善，早期接受利妥昔單抗治療的病人與晚期接受治療的病人相比，越早應(yīng)用能越快改善皮膚炎癥活動(dòng)的趨勢(shì)，這表明利妥昔單抗對(duì)皮膚炎癥的改善可能具有特異性的作用［8］，且利妥昔單抗是唯一能改善甲襞毛細(xì)血管異常的治療方法，它可以預(yù)防病理性血管損傷［3，9］。

另一項(xiàng)關(guān)于阿巴西普的隨機(jī)治療試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)成年DM 或PM 病人疾病活動(dòng)性和肌肉活檢特征有顯著改善，20例難治性DM和PM病人經(jīng)阿巴西普治療后，有42%的病人疾病活動(dòng)度降低，肌肉性能顯著改善，與治療前6個(gè)月相比，治療后肌肉活檢組織中Foxp3+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tregs）的表達(dá)增加（Foxp3+Tregs 與肌肉修復(fù)和再生有關(guān)）［10］，而使用糖皮質(zhì)激素治療的肌炎病人肌肉組織中的Foxp3+細(xì)胞數(shù)量減少［11］，這表明阿巴西普在受損肌肉組織中具有積極的治療作用。Zhang 等［12］研究表明托珠單抗可能是對(duì)強(qiáng)化免疫抑制方案無效的RP-ILD 病人的一種搶救療法。在一項(xiàng)前瞻性單臂干預(yù)性研究中，3 例難治性DM 相關(guān)皮膚表現(xiàn)的病人經(jīng)為期12周的口服阿普斯特治療后，觀察到3 例的皮損面積和病情活動(dòng)評(píng)分均較基線降低了39.4%，其中2 例病人的瘙癢視覺模擬量表和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)均有所改善［13］。Faguer 等［2］報(bào)告了1 例伴有血栓性微血管病的難治性DM 病人，經(jīng)糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換治療無好轉(zhuǎn)，病人出現(xiàn)了廣泛的嚴(yán)重肢端紫紺、無尿和癲癇持續(xù)狀態(tài)，使用補(bǔ)體C5阻斷劑即依庫珠單抗進(jìn)行挽救治療后肌肉水腫和肌痛均得到有效控制，隨后還完全逆轉(zhuǎn)了肢端紫紺，血清肌酸激酶和肌紅蛋白水平迅速下降。這與類固醇和血漿置換后缺乏快速反應(yīng)形成鮮明對(duì)比，表明依庫珠單抗是一種有效的治療重度難治性DM 的補(bǔ)充療法，證明C5 阻斷劑在難治性DM 中可開展更深入的研究。此外，大量證據(jù)表明肌炎中存在強(qiáng)烈的干擾素（IFN）信號(hào)，西法木單抗（一種全人源免疫球蛋白G1κ抗IFN-α單克隆抗體）可以結(jié)合并中和大多數(shù)IFN-α亞型，是一種重要的候選治療藥物［14］。

2 緩釋促腎上腺皮質(zhì)激素注射劑

糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑都不是食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于肌炎的藥物，但緩釋促腎上腺皮質(zhì)激素注射劑（RCI）自1952年以來一直是FDA批準(zhǔn)的治療肌炎的藥物，并在2010 年被FDA 保留。RCI 是一種長(zhǎng)效全序列促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH1-39），它與黑素皮質(zhì)激素（MC）受體結(jié)合后發(fā)揮多種作用，包括對(duì)炎癥、色素沉著、類固醇生成和免疫調(diào)節(jié)的影響，具有類固醇依賴性和類固醇非依賴性抗炎機(jī)制，前一種作用是通過激活腎上腺的MC 受體2 導(dǎo)致皮質(zhì)醇的合成，而ACTH 的類固醇非依賴性作用是通過激活MC 受體1、3、4 和5 介導(dǎo)的，從而產(chǎn)生廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用［15-17］。盡管FDA 批準(zhǔn)RCI 可用于DM，但關(guān)于其臨床療效的數(shù)據(jù)有限，它并不是一個(gè)眾所周知的潛在治療選擇。在一項(xiàng)觀察性研究中，24 例難治性DM/PM 病人中有14 例（58.3%）對(duì)RCI治療有反應(yīng)，對(duì)治療的積極反應(yīng)與基線時(shí)的疾病活動(dòng)和治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)。且在這項(xiàng)研究中觀察到，最初對(duì)每周2 次80 U 的RCI 有反應(yīng)的病人，可以在低劑量（每周一次40 U）的情況下持續(xù)改善?？梢允褂酶邉┝康腞CI來誘導(dǎo)疾病緩解，減少用藥量和頻率，以長(zhǎng)期維持疾病的低活動(dòng)性，這與糖皮質(zhì)激素的臨床使用策略類似［18］。一項(xiàng)對(duì)5 例難治性肌炎病人（3 例DM，2 例PM）的回顧性研究表明，接受RCI（80 U，每周1次或2次）治療12周后，所有病人肌力均得到改善，肌痛減輕，皮損消退，病人對(duì)治療的耐受性良好，未發(fā)生明顯的副作用［19］。由于該項(xiàng)研究的回顧性設(shè)計(jì)，缺乏長(zhǎng)期隨訪和對(duì)有效結(jié)局指標(biāo)的評(píng)估，具有局限性。Aggarwal等［15］進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)難治性肌炎病人的RCI前瞻性試點(diǎn)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)使用國際肌炎評(píng)估和臨床研究小組提出的6個(gè)有效的核心指標(biāo)和結(jié)果指標(biāo)，評(píng)估RCI在成人難治性DM和PM病人中的有效性、安全性、耐受性以及類固醇保留作用。共有10例病人完成該項(xiàng)研究，每例病人每周接受2次RCI 80 U（1 mL）的治療，為期24 周，未進(jìn)行劑量調(diào)整。結(jié)果表明使用RCI 治療對(duì)70%的病人有效，安全且可耐受，并可使糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑難以治療的肌炎病人減少激素劑量，RCI的加入使強(qiáng)的松的劑量從基線時(shí)的平均18.5 mg減少到24周的2.3 mg，有一半的病人完全停止使用強(qiáng)的松。這表明RCI可能提供與糖皮質(zhì)激素不同的新型抗炎或免疫調(diào)節(jié)作用，包括非類固醇依賴性免疫機(jī)制［15，20］。然而，考慮到RCI 的成本，它不太可能被用作肌炎的一線治療。也許未來的成本效益分析將有助于確定RCI在肌炎治療中的適當(dāng)位置［15］。

3 干細(xì)胞移植治療

干細(xì)胞移植可以促進(jìn)組織修復(fù)，作為自身免疫性疾病的治療方法始于1996年，截至2016年已有2 000多例自身免疫性疾病病人接受治療［21］。自2000 年首次報(bào)道干細(xì)胞移植治療DM/PM 后，有多項(xiàng)研究證明該方法取得了良好的臨床效果。在一項(xiàng)單臂試驗(yàn)中，10 例病人（DM 4 例，PM 6 例）經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑足療程治療無效，所有病人接受異體骨髓或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療后，血清肌酸激酶較移植前明顯下降，通過視覺模擬量表進(jìn)行的病人整體評(píng)估以及通過手工肌肉試驗(yàn)進(jìn)行的肌力評(píng)估均有明顯改善。6 例伴有間質(zhì)性肺炎的病人肺功能有所恢復(fù)，復(fù)查肺部CT提示炎癥有不同程度的吸收，1 例病人的慢性長(zhǎng)期不愈合的潰瘍也有所好轉(zhuǎn)。這項(xiàng)研究表明，對(duì)傳統(tǒng)治療無效的難治性DM 病人，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療是一種安全且有效的輔助治療，但也需要包括接受標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照的大規(guī)模臨床研究，以評(píng)估干細(xì)胞移植治療在難治性DM 病人中的長(zhǎng)期療效［22］。Bellutti 等［23］報(bào)告了3例難治性JDM 病人接受自體干細(xì)胞移植治療后肌炎得到有效控制，其中2例病人的自身抗體水平降低，進(jìn)行了至少3年的隨訪，顯示持續(xù)緩解，表明自體干細(xì)胞移植可以誘導(dǎo)難治性JDM肌炎病人延長(zhǎng)無藥疾病緩解期。Zhu等［24］對(duì)接受自體外周血CD34+細(xì)胞移植的3例難治性JDM病人的研究表明3例病人經(jīng)治療后均完全緩解，3～12個(gè)月后可以停用潑尼松。在144、113和23個(gè)月的隨訪中，均無復(fù)發(fā)。干細(xì)胞移植治療后12個(gè)月，他們所有的監(jiān)測(cè)指標(biāo)都恢復(fù)正常，并停止了所有藥物治療。該項(xiàng)研究支持自體造血干細(xì)胞移植可以有效和安全地治療難治性JDM，并能保持長(zhǎng)期無藥生存。但還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來進(jìn)一步證實(shí)。

4 JAK抑制劑

酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號(hào)通路的特點(diǎn)是涉及多種免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)。異常的JAK/STAT轉(zhuǎn)導(dǎo)使促炎細(xì)胞因子信號(hào)被激活，擾亂免疫平衡，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)展［25］。DM的發(fā)病機(jī)制之一是通過JAK/STAT途徑所介導(dǎo)，Ⅰ型IFNs（IFNα/β）為主要信號(hào)分子，可與DM骨骼肌組織中漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞上的IFN 受體結(jié)合，使JAK/STAT通路被激活，引起各種信號(hào)分子的轉(zhuǎn)錄與翻譯，如CXCL9與CXCL10，它們作為趨化因子激活CD8+T細(xì)胞，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的自身免疫攻擊，同時(shí)產(chǎn)生其他炎性細(xì)胞因子，造成炎癥和各種炎性細(xì)胞向受損皮膚募集［26］。JAK抑制劑通過抑制JAK的磷酸化和活化發(fā)揮作用，由于JAK不能磷酸化IFN受體，因此受體無法對(duì)接STAT，進(jìn)而抑制基因轉(zhuǎn)錄與細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用［26-27］。

目前，JAK 抑制劑在其他皮膚病中有許多成功的試驗(yàn)［28-29］。Wendel等［30］報(bào)告了2例DM 病人，病人A 肌肉和皮下鈣化進(jìn)展迅速，雙手大量的鈣化且部分?jǐn)D壓到皮膚導(dǎo)致頻繁的感染性并發(fā)癥（如蜂窩織炎、膿腫），雙手幾乎完全喪失功能，病人B除皮下鈣化外，還伴隨著危及生命的DM 相關(guān)ILD。2 例病人接受JAK 抑制劑托法替尼治療后，產(chǎn)生快速且持續(xù)的療效，鈣化灶附近的炎癥逐漸減少，病人B的呼吸困難減輕，肺功能測(cè)試顯示峰值流量、吸氣肌力和擴(kuò)散能力增加。鈣化灶持續(xù)減少的同時(shí)，病人肺功能狀態(tài)有明顯改善。在28周的觀察期內(nèi)，兩名病人均未形成新的鈣化灶，且現(xiàn)有的鈣化灶是退變或穩(wěn)定的。這表明托法替尼對(duì)DM 的鈣質(zhì)沉著可能是一種有效且安全的治療方法，并可能對(duì)其他合并鈣質(zhì)沉著的結(jié)締組織疾病有效。Yu 等［31］使用托法替尼治療3例難治性JDM 病人，劑量為5 mg，2次/日。在第0、3 和6 個(gè)月進(jìn)行了由兒科風(fēng)濕病國際試驗(yàn)組織定義的核心組測(cè)量以及其他系統(tǒng)評(píng)估。所有病例對(duì)托法替尼的耐受性和反應(yīng)良好，兒童肌炎評(píng)估量表、手動(dòng)肌肉測(cè)試、疾病活動(dòng)評(píng)分和炎癥指數(shù)均有顯著改善，皮損消退，日常生活質(zhì)量提高，強(qiáng)的松成功減量。Paik 等［32］研究表明10 例受試者的總體臨床表型為皮膚為主的難治性DM，使用≥2 種類固醇保留劑治療失敗，受試期間不允許同時(shí)接受保留類固醇的免疫抑制劑治療，從而證明托法替尼單藥治療的有效性。受試者接受每天11 mg 的托法替尼治療，所有10例受試者在12周時(shí)均達(dá)到國際肌炎評(píng)估和臨床研究組定義的疾病活動(dòng)度的改善，皮膚皮肌炎疾病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分平均改善達(dá)72.3%，血液、皮膚和肌肉中的趨化因子包括CXCL9 和CX?CL10水平均明顯下降。其中3例顯示STAT1信號(hào)顯著降低，突出表明托法替尼通過JAK/STAT途徑介導(dǎo)的療效。表明托法替尼的耐受性良好，沒有受試者自行停止治療。有研究表明包括9例難治性JDM 病人和1 例新發(fā)JDM 病人，使用魯索替尼（n=7）或巴瑞替尼（n=3）治療，在26周的隨訪中，5例病人被控制為穩(wěn)定期。在這些病人中，類固醇的平均日劑量從1.1 mg/kg 降至0.1 mg/kg。所有病人在治療開始26 周后血清IFN-α 水平恢復(fù)正常。對(duì)1 例病人進(jìn)行肌肉活檢，顯示肌肉內(nèi)膜微血管床已完全恢復(fù)，表明JAK抑制劑可使嚴(yán)重的肌肉血管病變顯著逆轉(zhuǎn)［14］。此外，有研究表明，JAK 抑制劑可能是RP-ILD 的一種有效的附加療法［33］。JAK抑制劑是更適用于哪些病人、給藥劑量及安全性監(jiān)測(cè)還需要進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

總的來說，DM 是一組異質(zhì)性疾病，需要細(xì)致入微地長(zhǎng)期管理，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病人的不同臨床表型制定個(gè)體化治療方案，并對(duì)病人全身癥狀的發(fā)展進(jìn)行持續(xù)評(píng)估。應(yīng)提早進(jìn)行附加治療或升級(jí)治療，生物制劑、RCI、干細(xì)胞移植治療及JAK 抑制劑可作為多種選擇。未來需要進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，有助于為難治性DM 病人提供最佳治療建議，從而確定不同療法的最終價(jià)值，為難治性DM的臨床治療提供新思路。與此同時(shí)，還需進(jìn)一步研究DM可能的發(fā)病機(jī)制，探索治療難治性DM的新途徑。