馬娟，潘婭麗

（上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司，上海 200126）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，以下簡(jiǎn)稱新冠病毒）感染（COVID-19）是一種由新冠病毒感染宿主引起的疾病，世界衛(wèi)生組織（WHO）于2020年3月11日宣布其全球大流行。截至2023年6月21日，全球共計(jì)報(bào)告超過(guò)7.6億例COVID-19確診病例，死亡人數(shù)超過(guò)694萬(wàn)。新冠病毒屬冠狀病毒大家族，是一種單鏈正股RNA（+ssRNA）病毒，具有單個(gè)線性RNA片段[1]。RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）是病毒快速?gòu)?fù)制的核心蛋白，針對(duì)RdRp的抗病毒藥物是當(dāng)前主流研發(fā)方向之一[2]。本文介紹了RdRp抑制劑氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名：民得維?；代號(hào)：VV116或JT001）的臨床研發(fā)實(shí)踐，旨在為突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需藥物的研發(fā)提供思路與參考。

1 氫溴酸氘瑞米德韋片特點(diǎn)

氫溴酸氘瑞米德韋片是由上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱君實(shí)生物）研發(fā)的一種核苷異丁酸酯前藥，進(jìn)入體內(nèi)后被代謝為核苷形式116-N1，116-N1進(jìn)一步在細(xì)胞內(nèi)形成具有抗病毒活性的核苷三磷酸活性形式（116-NTP），其通過(guò)抑制新冠病毒RdRp發(fā)揮抗病毒作用。如圖1所示，氫溴酸氘瑞米德韋可靶向新冠病毒RdRp高度保守的活性中心，在病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

圖1 氫溴酸氘瑞米德韋的作用機(jī)制Figure 1 Action mechanism of deuremidevir hydrobromide

新冠病毒RdRp的活性中心高度保守，因此以RdRp為靶點(diǎn)的藥物有較高的耐藥屏障[3]。氫溴酸氘瑞米德韋及其核苷結(jié)構(gòu)116-N1在Vero E6細(xì)胞中，對(duì)新冠病毒原始病毒株及貝塔、德?tīng)査W密克戎變異株均有抗病毒活性。體外研究結(jié)果表明，氫溴酸氘瑞米德韋與經(jīng)CYP450酶代謝的藥物發(fā)生相互作用的可能性較低。在人肝微粒體中進(jìn)行的體外研究表明，116-N1對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5基本無(wú)抑制作用。在人原代肝細(xì)胞中進(jìn)行的體外研究表明，116-N1對(duì)CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無(wú)誘導(dǎo)作用。用于評(píng)價(jià)氫溴酸氘瑞米德韋遺傳毒性的Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)及大鼠骨髓微核試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性。

關(guān)于氫溴酸氘瑞米德韋片的一項(xiàng)已完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（JT001-010）數(shù)據(jù)[4]及另一項(xiàng)已完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（JT001-015）期中分析數(shù)據(jù)顯示，氫溴酸氘瑞米德韋片（每12 h給藥1次，連續(xù)5 d，第1 d每次0.6 g，第2—5 d每次0.3 g）相比于安慰劑，可將輕中度COVID-19患者持續(xù)臨床癥狀消失時(shí)間縮短2 d（氫溴酸氘瑞米德韋片組與安慰劑組分別為10.9和12.9 d），且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；伴有進(jìn)展為重癥或死亡的高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中度COVID-19患者，至持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間和至持續(xù)癥狀消失的時(shí)間均非劣于奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）。病毒學(xué)指標(biāo)方面，氫溴酸氘瑞米德韋片組新冠病毒的載量、Ct值較基線的變化均優(yōu)于安慰劑組，至首次病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間、轉(zhuǎn)陰比例、Ct值較基線變化與Paxlovid相當(dāng)。整體不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，整體不良事件發(fā)生率低于Paxlovid。

2 臨床研發(fā)歷程

2023年1月28日，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）應(yīng)急審評(píng)審批，氫溴酸氘瑞米德韋片附條件獲批上市，距離2021年11月2日獲得NMPA藥物臨床試驗(yàn)批件不到15個(gè)月。本項(xiàng)目的快速推進(jìn)得益于氫溴酸氘瑞米德韋片良好的臨床有效性和安全性；此外，及時(shí)優(yōu)化和調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、充分整合研究團(tuán)隊(duì)，也發(fā)揮了重要的推動(dòng)作用。

氫溴酸氘瑞米德韋片在我國(guó)已完成的臨床試驗(yàn)詳見(jiàn)表1。

表1 氫溴酸氘瑞米德韋片在中國(guó)已完成的臨床試驗(yàn)列表Table 1 List of completed clinical trials of deuremidevir hydrobromide tablets in China

2.1 三項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)

為加快研發(fā)速度，基于氫溴酸氘瑞米德韋片良好的臨床前安全性，君實(shí)生物研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了其單次給藥劑量遞增（SAD）研究、多次給藥劑量遞增（MAD）研究，以及食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響（FE）研究共3項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)。2021年11月啟動(dòng)氫溴酸氘瑞米德韋片在我國(guó)的首次人體試驗(yàn)（first in human，F(xiàn)IH），即SAD研究。同時(shí)，君實(shí)生物根據(jù)臨床前研究數(shù)據(jù)以及SAD研究中已完成的劑量組盲態(tài)安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，開(kāi)始準(zhǔn)備MAD研究方案，當(dāng)SAD研究劑量爬坡到MAD研究中預(yù)定劑量并獲得其盲態(tài)安全性及藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)后，啟動(dòng)MAD研究。與此同時(shí)，F(xiàn)E研究也同步開(kāi)展。上述3項(xiàng)Ⅰ期臨床研究表現(xiàn)出良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特性，相關(guān)數(shù)據(jù)于2022年3月在學(xué)術(shù)期刊《中國(guó)藥理學(xué)報(bào)》發(fā)表[5]。3項(xiàng)研究共入組86例健康受試者，SAD研究顯示氫溴酸氘瑞米德韋片半衰期為4.80 ～ 6.95 h；SAD研究中氫溴酸氘瑞米德韋片在25 ～ 800 mg劑量范圍內(nèi)單次給藥以及MAD研究中在200 ～ 600 mg范圍內(nèi)多次給藥，均顯示藥物暴露量隨劑量成比例增加；FE研究顯示標(biāo)準(zhǔn)餐對(duì)峰濃度（Cmax）和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）無(wú)影響。三項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)均顯示良好的安全性：無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，且未見(jiàn)依據(jù)常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）評(píng)為3級(jí)及以上的不良事件發(fā)生。三項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持后續(xù)試驗(yàn)的推薦劑量為200 mg 或以上，但不超過(guò) 600 mg，每天口服2次，且不超過(guò) 5.5 d。

2.2 JT001-010研究

2022年3月底，上海COVID-19疫情防控形勢(shì)嚴(yán)峻復(fù)雜，君實(shí)生物研究團(tuán)隊(duì)立即開(kāi)展氫溴酸氘瑞米德韋片對(duì)比Paxlovid的非劣效的臨床試驗(yàn)（代號(hào)JT001-010），該試驗(yàn)為首個(gè)與WHO推薦的一線治療藥物Paxlovid進(jìn)行對(duì)比的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?；诋?dāng)時(shí)伴有進(jìn)展為重癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中度COVID-19患者群體特征，研究設(shè)計(jì)進(jìn)一步優(yōu)化，是否接種過(guò)新冠疫苗均可入組，主要終點(diǎn)被設(shè)定為更適用于奧密克戎變異株疾病特征的“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間”。試驗(yàn)數(shù)據(jù)于2022年12月在學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）[4]發(fā)表，試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，氫溴酸氘瑞米德韋片組（每12 h給藥1次，連續(xù)5 d，第1 d每次0.6 g，第2—5 d每次0.3 g）與Paxlovid組的至持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間中位數(shù)分別為4和5 d，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.17（95% CI為1.02 ～ 1.36），大于預(yù)設(shè)的非劣效界值0.8，由于HR的95% CI雙側(cè)邊界均大于1，試驗(yàn)達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效；至持續(xù)臨床癥狀消失時(shí)間中位數(shù)均為7 d（HR為1.06，95% CI為0.91 ～ 1.22）；所有受試者均未進(jìn)展為（危）重癥COVID-19或死亡；至首次新冠病毒轉(zhuǎn)陰的時(shí)間中位數(shù)均為7 d（HR 為0.99，95% CI為0.85 ～ 1.14）；氫溴酸氘瑞米德韋片組不良事件發(fā)生率低于Paxlovid組（67.4%vs77.3%），整體安全性良好。該試驗(yàn)為單盲設(shè)計(jì)，研究過(guò)程中研究醫(yī)生和研究團(tuán)隊(duì)都是盲態(tài)，受試者是非盲態(tài)，由于Paxlovid彼時(shí)已在中國(guó)、美國(guó)、歐盟國(guó)家等全球多國(guó)獲批上市且被WHO推薦為治療輕中度COVID-19的一線藥物[6]，接受氫溴酸氘瑞米德韋片治療的非盲受試者有可能更容易主觀認(rèn)為該藥效果欠佳或有更多的不良反應(yīng)，從而對(duì)氫溴酸氘瑞米德韋片的療效或安全性結(jié)果產(chǎn)生不利的影響，在這種潛在可能的影響下，試驗(yàn)終點(diǎn)達(dá)成更加說(shuō)明氫溴酸氘瑞米德韋片具有良好的臨床有效性和安全性。

2.3 JT001-015研究

不同于JT001-010試驗(yàn)，為滿足普通COVID-19患者感染新冠病毒后減輕癥狀和縮短病程的需求，君實(shí)生物啟動(dòng)了JT001-015研究，該試驗(yàn)覆蓋更廣的患者人群即輕中度COVID-19患者，無(wú)論其是否伴有進(jìn)展為重癥或死亡的高風(fēng)險(xiǎn)因素，均有機(jī)會(huì)入組。試驗(yàn)主要終點(diǎn)“至持續(xù)臨床癥狀消失的時(shí)間”的設(shè)計(jì)分別參考了2022年2月NMPA發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[7]中建議的“在輕型和/或普通型新型冠狀病毒感染治療研究中，主要療效終點(diǎn)也可選擇在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)評(píng)估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間”，以及2020年9月美國(guó)FDA發(fā)布的《COVID-19預(yù)防或治療藥物臨床試驗(yàn)中門(mén)診成人及青少年受試者COVID-19相關(guān)癥狀評(píng)估的指南》[8]。為了保證作為主要終點(diǎn)的受試者自評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)的真實(shí)性和數(shù)據(jù)質(zhì)量，研究采用了電子患者報(bào)告結(jié)局（Epro）設(shè)計(jì)。君實(shí)生物在研究方案的整體設(shè)計(jì)和重點(diǎn)細(xì)節(jié)方面與藥品審評(píng)中心（CDE）的臨床和統(tǒng)計(jì)專家進(jìn)行了充分的溝通交流并達(dá)成了一致。試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中經(jīng)歷了2022年12月7日國(guó)家防疫政策的重大調(diào)整，大多數(shù)COVID-19患者不再入住既往的定點(diǎn)救治醫(yī)院，而是廣泛地分布在多數(shù)醫(yī)院的不同科室，這對(duì)入組又造成了重大影響。研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)新的COVID-19診療路徑迅速調(diào)整入組策略，不到3個(gè)月完成了全部1369例受試者入組。該試驗(yàn)入組迅速歸因于君實(shí)生物對(duì)研究中心的前瞻性布局，為未來(lái)的可能入組的中心做好前期準(zhǔn)備，同時(shí)根據(jù)不同中心的情況，指導(dǎo)詳細(xì)的操作流程，在疫情復(fù)雜變化及防疫政策調(diào)整的情況下確保了研究質(zhì)量。期中分析數(shù)據(jù)顯示，氫溴酸氘瑞米德韋片5 d治療組和安慰劑組根據(jù)Kaplan-Meier法估算的至持續(xù)臨床癥狀消失（即連續(xù)2 d 11項(xiàng)癥狀評(píng)分為0分的第1 d）的中位時(shí)間分別為10.9和12.9 d，基于分層的Peto-Peto-Prentice檢驗(yàn)結(jié)果，氫溴酸氘瑞米德韋片對(duì)比安慰劑組生存函數(shù)有顯著差異（雙側(cè)P值為0.0023）。在改良意向性分析集（Mitt）中，所有與癥狀相關(guān)的次要終點(diǎn)，包括至持續(xù)臨床癥狀消失（連續(xù)3 d 11項(xiàng)癥狀評(píng)分為0的第1 d）的時(shí)間和至持續(xù)臨床癥狀緩解（連續(xù)2 d及連續(xù)3 d 11項(xiàng)癥狀評(píng)分不高于1的第1 d）的時(shí)間，分析結(jié)果均顯示氫溴酸氘瑞米德韋片較安慰劑組有所縮短，基于分層的Peto-Peto-Prentice檢驗(yàn)結(jié)果均有顯著性差異。氫溴酸氘瑞米德韋片組的病毒載量及Ct值等病毒學(xué)指標(biāo)較基線的變化均優(yōu)于安慰劑組，與主要療效終點(diǎn)趨勢(shì)一致。安全性方面，氫溴酸氘瑞米德韋片組不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率比安慰劑組更低，未見(jiàn)嚴(yán)重或?qū)е滤劳龅牟涣挤磻?yīng)。揭盲后，研究團(tuán)隊(duì)僅用3 d就完成了新藥上市申請(qǐng)材料的撰寫(xiě)和遞交。氫溴酸氘瑞米德韋片作為應(yīng)急藥物，審評(píng)過(guò)程獲得了NMPA全力支持，從上市受理到獲批僅用了11 d。

3 結(jié)語(yǔ)

2023年1月6日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局印發(fā)了《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[9]；3月1日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)將先諾特韋片/利托那韋片組合包裝和氫溴酸氘瑞米德韋片納入《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》，用于治療輕、中型COVID-19的成年患者[10]。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心于2023年4月8日發(fā)布的《全國(guó)新型冠狀病毒感染疫情情況》[11]顯示，COVID-19患者雖然已大幅減少，但是新冠病毒仍然存在。國(guó)產(chǎn)抗新冠病毒藥物氫溴酸氘瑞米德韋片附條件獲批上市，為國(guó)內(nèi)的COVID-19患者提供了又一治療方案，也為應(yīng)對(duì)未來(lái)的突發(fā)情況積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)與儲(chǔ)備。氫溴酸氘瑞米德韋片得益于中科院、科技部、工信部、NMPA等國(guó)家各部門(mén)的支持以及各個(gè)研究中心和研究者們的支持。同時(shí)，國(guó)內(nèi)多部委聯(lián)席的疫情防控機(jī)制以及上海市政府各部門(mén)聯(lián)合組建的協(xié)調(diào)溝通網(wǎng)絡(luò)使得君實(shí)生物的新藥研發(fā)速度大幅加快。

新冠疫情作為一種突發(fā)公共衛(wèi)生事件，其特殊性決定了COVID-19藥物研發(fā)不僅僅是做藥物研究，還要克服時(shí)間緊迫性、毒株不斷變異所帶來(lái)的困難，并根據(jù)疫情防控政策的變化及時(shí)調(diào)整臨床研究策略。研發(fā)機(jī)構(gòu)要做好前瞻性布局，加強(qiáng)技術(shù)和人才儲(chǔ)備，形成可迅速響應(yīng)的應(yīng)急研發(fā)體系和機(jī)制，從而能夠在更短的時(shí)間里完成新藥臨床研發(fā)，以應(yīng)對(duì)新發(fā)突發(fā)疫情。