劉芳芳，姜 怡，蔡雨晴，，劉苓霜

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)（上海 201203）；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院（上海 200032）

國家癌癥中心公布的全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在所有惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率和病死率均居于首位［1］。肺癌是威脅我國人民身心健康的主要惡性腫瘤，我國肺癌患者5 年總生存率僅為19.7%，而轉(zhuǎn)移性晚期肺癌患者的5 年生存率僅為5%［2］。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他惡性腫瘤高，20%～65%的肺癌患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后差，患者的自然生存時(shí)間平均僅為1～2 個(gè)月［3］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌腦轉(zhuǎn)移是一個(gè)多機(jī)制、多途徑的復(fù)雜過程，基于經(jīng)典的“種子土壤學(xué)說”［4］及“機(jī)械-解剖學(xué)說”［5］，目前的研究方向主要集中于腦微環(huán)境的特殊性，包括顱內(nèi)獨(dú)特的細(xì)胞類型、解剖結(jié)構(gòu)、代謝限制和免疫環(huán)境，這些與顱外病變截然不同的顱內(nèi)微環(huán)境塑造了轉(zhuǎn)移過程［6］。但肺癌腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍無具體定論，臨床診療也因此存在一定的限制。本文基于“肺腦相系”理論探析肺癌腦轉(zhuǎn)移的中醫(yī)病機(jī)，進(jìn)而為從肺論治肺癌腦轉(zhuǎn)移提供參考。

1 肺與腦密切聯(lián)系

肺與腦密切聯(lián)系的論述最早源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《素問·刺熱》載“肺熱病者……頭痛不堪…刺手太陰……”，表明肺與腦二者病理相關(guān)，肺部疾病可引起頭部病變，并提出從肺論治頭部疾病。生理上“鼻為肺之竅”，肺和腦通過鼻相通，“蓋鼻乃肺之竅，而為腦氣宣通之路”（《先醒齋醫(yī)學(xué)廣筆記·雜癥》）。明代陳士鐸《外經(jīng)微言·風(fēng)寒殊異》載：“肺通于鼻，鼻通于腦，風(fēng)入于肺，自能引風(fēng)入腦而作頭痛。肺氣旺，則風(fēng)入于肺而不上走于腦，故不痛也?！逼湟嗾J(rèn)為肺腦相通，因肺部邪氣導(dǎo)致的頭疾可從肺論治。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)教材在歷代中醫(yī)古籍的基礎(chǔ)上進(jìn)行總結(jié)，認(rèn)為肺主氣、朝百脈、助心行血的功能正常則氣血充盈、血行暢通，又肺主魄、腦主感覺，魄生則感覺成。所以，肺和腦關(guān)系密切，而“肺腦相系”是對肺和腦密切聯(lián)系的概括［7］。

2 中醫(yī)對肺癌及其轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識(shí)在古醫(yī)籍中可見散在描述?！鹅`樞懸解》載：“下管虛則邪氣勝之，積聚已留?！蹦[瘤是氣、血、津液的病理性積聚，與其相對應(yīng)的病名有“積聚”“癥瘕”，而與肺癌類似的病名有“肺積”“息賁”“肺痿”等，如“肺之積，名曰息賁，在右脅下，覆大如杯”（《難經(jīng)》），“若勞傷肺氣……外邪所搏而壅腫者……名曰氣瘤……夫瘤者，留也。隨氣凝滯，皆因臟腑受傷，氣血乖違”（《外科鈐》）。同時(shí)還有“久嗽勞傷，咳吐痰血，寒熱往來，形體消瘦”（《外科正宗》），“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內(nèi)痛引肩頸”（《素問·玉機(jī)真臟論》）的論述。相關(guān)記載描述了肺癌相關(guān)的癥狀和體征，表明肺癌或因外邪、或因內(nèi)傷及臟腑虛損等致氣、血、邪毒凝滯于肺而成積。

《濟(jì)陰綱目》載：“左乳生癰，繼又胸臆間結(jié)核大如拳，堅(jiān)如石。荏苒半載，百療莫效，已而牽掣臂腋，徹手背，痛楚特甚。”其記述了乳腺癌轉(zhuǎn)移的癥狀和部位，以及久治不效轉(zhuǎn)移至臂膀、腋下、上肢且伴癌痛的病情演變過程。腫瘤轉(zhuǎn)移歸于“傳舍”“流注”范疇。如《靈樞·百病始生》載：“是故虛邪之中人也……留而不去，則傳舍于絡(luò)脈……傳舍于經(jīng)……傳舍于俞……傳舍于伏沖之脈……傳舍于腸胃……傳舍于腸胃之外……稽留而不去，息而成積?！鄙鲜霰砻髂[瘤通過經(jīng)絡(luò)“傳舍”，可累及其他臟腑。疾病轉(zhuǎn)移是正氣和邪氣交爭的結(jié)果，正不勝邪，邪氣沿相關(guān)途徑進(jìn)一步侵犯機(jī)體其他部位則發(fā)生轉(zhuǎn)移。肺癌的轉(zhuǎn)移多發(fā)生于晚期階段，病程日久，正氣虧虛，癌毒可進(jìn)一步侵犯肺及與肺密切相關(guān)的臟腑。肺癌易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，表明肺與腦關(guān)系密切。

3 “肺腦相系”理論與肺癌腦轉(zhuǎn)移的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

肺和腦生理相輔相成、病理相互影響，同時(shí)也為腫瘤在二者之間的傳變和轉(zhuǎn)移提供了理論依據(jù)。肺癌腦轉(zhuǎn)移的具體病機(jī)主要體現(xiàn)在氣機(jī)升降、五行、藏象、經(jīng)絡(luò)等方面。

3.1 氣機(jī)升降失調(diào)是肺癌腦轉(zhuǎn)移的基本病機(jī) 氣機(jī)升降理論最早源于《素問·六微旨大論》，其云：“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤危……升降出入，無器不有?！鄙鲜霰砻鳉獾纳党鋈胧巧幕净顒?dòng)形式。若氣機(jī)升降出入異常，累及氣、血、津液的能量交換則臟腑功能失常，致百病叢生?！蹲x醫(yī)隨筆》載：“內(nèi)傷之病，多病于升降?！蹦[瘤病程日久，耗傷正氣，多屬臟腑氣機(jī)升降失調(diào)?！独礤壩摹芬仓赋鰵鈾C(jī)升降紊亂是導(dǎo)致各種疾病的病機(jī)：“血?dú)馐抵?，陽?dāng)升而不升，陰當(dāng)降而不降，識(shí)病機(jī)括，盡于此矣?！币虼?，可認(rèn)為氣機(jī)升降失調(diào)是腫瘤發(fā)生的基本病機(jī)。

“頭為六陽之會(huì)，其象為天”（《醫(yī)方集解》），“升已而降，降者為天”（《類經(jīng)》）， 所以腦的氣機(jī)屬性以降為主，降中有升?！额惤?jīng)圖翼》云：“左主升而右主降?！边@表明肺的氣機(jī)屬性亦是以降為主，降中有升。人體是一個(gè)有機(jī)的整體，肺和腦在氣機(jī)升降上相互協(xié)調(diào)、相互影響?！独礤壩摹份d：“頭面諸疾，皆失升降之故?！逼渲赋鲱^腦部位的病變是由氣機(jī)升降逆亂所致。又肺主一身之氣，因此肺氣降則一身之氣皆降，有助于腦以降為主的功能正常。肺癌導(dǎo)致肺主氣功能紊亂，而氣機(jī)升降異常亦可影響及腦。如《王孟英醫(yī)案》載：“夫邪在肺經(jīng)，清肅之令不行……升降之機(jī)亦窒?！狈问苄?，氣機(jī)升降失常則生“頭面諸疾”，這也為肺癌容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移提供了理論依據(jù)，表明氣機(jī)升降失調(diào)是肺癌腦轉(zhuǎn)移的基本病機(jī)。

3.2 五行關(guān)系是肺癌腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵 臟腑不同的五行屬性產(chǎn)生的生克制化關(guān)系，使機(jī)體處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的環(huán)境。正如《儒門事親》所述：“蓋五積者，因受勝己之邪，而傳于己之所勝，適當(dāng)旺時(shí)，拒而不受，復(fù)還于勝己之邪，而傳于己之所勝，因留結(jié)為積?！逼渲赋龇e病傳變是基于臟腑五行生克制化產(chǎn)生?！夺t(yī)學(xué)入門》載：“腦者髓之海，諸髓皆屬于腦……髓則腎主之。”《醫(yī)碥》載：“在下為腎，在上為腦，虛則皆虛?！蹦I為水臟，故腦五行屬水，肺和腦的五行關(guān)系亦為母子關(guān)系。

疾病的傳變、轉(zhuǎn)移是基于臟腑間的五行生克制化規(guī)律，即“五臟受氣于其所生，傳之于其所勝；氣舍于其所生，死于其所不勝”（《素問·玉機(jī)真臟論》）。由“母病及子”可知，病氣容易侵及“我生”之臟。同時(shí)，“五臟相通，移皆有次”（《素問·玉機(jī)真臟論》）。肺五行屬金，腦屬水，故肺病最易累及腦。肺和腦的五行母子相生關(guān)系是肺病腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。

3.3 肺腦藏象生理相關(guān)是肺癌腦轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ) 肺和腦的生理相關(guān)主要從肺的主氣、行血、宣發(fā)肅降、攝魄等方面實(shí)現(xiàn)。肺主一身之氣的生成，特別是宗氣，使機(jī)體與外界進(jìn)行能量交換，維持氣機(jī)的升降出入正常。其次，肺朝百脈、行氣血可以推動(dòng)氣血布散于全身各臟腑組織，氣血充足濡養(yǎng)臟腑組織則可補(bǔ)益腦髓，使腦的生理功能正常。肺宣發(fā)肅降功能可調(diào)節(jié)腦的氣、血、津液輸布，若肺的主氣功能異常，亦可影響腦的功能。正如《靈樞·口問》所云：“上氣不足，腦為之不滿?！睔馓摬荒芡苿?dòng)血行，則易生瘀血而停滯于腦；此外，肺主宣發(fā)肅降功能失調(diào)，則氣、血、津液布散失常，津液停聚則致痰濁內(nèi)生上擾于腦；肺病日久亦可影響腦主元神的功能。這些因素均可導(dǎo)致腦部病變。

肺和腦的功能相關(guān)為二者病理的相互影響提供了生理基礎(chǔ)。因此，肺和腦的生理相關(guān)為肺癌的腦轉(zhuǎn)移提供了藏象方面的生理基礎(chǔ)。

3.4 肺腦經(jīng)絡(luò)相通是肺癌腦轉(zhuǎn)移的重要途徑 《金匱要略》載：“經(jīng)絡(luò)受邪，入臟腑，為內(nèi)所因也?！逼浔砻餍皻馇忠u人體可通過經(jīng)絡(luò)傳變?nèi)肱K腑而致病。手太陰肺經(jīng)通過手陽明大腸經(jīng)、手少陰心經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)到達(dá)頭面部，與腦相通；手陽明大腸經(jīng)“絡(luò)肺”，并通過大腸經(jīng)的分支“上頸貫頰”，使肺與頭面部產(chǎn)生聯(lián)系；手少陰心經(jīng) “復(fù)從心系卻上肺”與肺聯(lián)系，通過“系目系”連于腦；足少陰腎經(jīng)過肝和膈入于肺，通過舌根與腦相聯(lián)絡(luò)；足厥陰肝經(jīng)循行頭面部的目系、頰、額、唇內(nèi)、巔頂?shù)?，且其分支從肝貫膈，上注于肺?/p>

肺和腦通過各經(jīng)絡(luò)相聯(lián)系，使二者的生理和病理相互影響，也為肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了條件和途徑。因此，肺腦間的經(jīng)絡(luò)相通是肺癌腦轉(zhuǎn)移的重要途徑。

4 “肺腦相系”的現(xiàn)代研究

肺和腦可視為一個(gè)完整的生理整體，并通過多種途徑和機(jī)制進(jìn)行聯(lián)系并互相影響。如通過神經(jīng)解剖、體液、免疫、致病微生物及代謝等在生理及病理上相互影響［8］；嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷會(huì)引發(fā)肺水腫和肺損傷，同樣，嚴(yán)重的肺部疾病也可能會(huì)導(dǎo)致腦損傷。這些特點(diǎn)與中醫(yī)學(xué)的整體觀念認(rèn)識(shí)相一致。

Heuer 等［9］采用豬模型探討急性顱內(nèi)高壓和急性呼吸窘迫綜合征對神經(jīng)細(xì)胞和肺損傷的影響，研究發(fā)現(xiàn)，急性腦出血可導(dǎo)致肺損傷，急性呼吸窘迫綜合征對大腦有不利影響，并與顱內(nèi)高壓有協(xié)同作用，可導(dǎo)致大腦海馬區(qū)損傷；研究結(jié)果證明了腦和肺在病理上相互影響。Stevens 等［10］提出“腦-肺-腦軸”，認(rèn)為肺和腦是一個(gè)完整的生理整體，病理影響是雙向的，其中一個(gè)受損傷另一個(gè)也會(huì)受累（如肺部感染與嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?。Odoardi等［11］發(fā)現(xiàn)，自體反應(yīng)性T細(xì)胞在肺部受到局部刺激后強(qiáng)烈增殖，并在具有遷移特性后進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致癱瘓疾病的發(fā)生；因此認(rèn)為，肺可能有助于激活潛在的自身反應(yīng)性T 細(xì)胞，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腦的功能。Bell等［12］認(rèn)為，肺部微生物群可能會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Hosang等［13］通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了“肺-腦軸”的存在，并通過構(gòu)建實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎疾病模型，證實(shí)了肺微生物群調(diào)節(jié)大腦自身免疫的機(jī)制；研究發(fā)現(xiàn)，肺微生物群能調(diào)節(jié)腦小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，從而改變對自身免疫性疾病的易感性。由此可以認(rèn)為，“肺-腦軸”的存在為肺癌容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移提供了可靠依據(jù)。

近年來，肺和腦相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究也取得了一定的進(jìn)展。山藥補(bǔ)肺元湯合熊膽散可通過抗氧化應(yīng)激作用機(jī)制，對大鼠腦缺血再灌注損傷起到一定的治療作用［14］。益肺宣肺降濁方通過影響相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可明顯改善血管性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，提高海馬相關(guān)蛋白的表達(dá)量［15］。吳子建等［16］通過研究證實(shí)，針刺太淵穴可以興奮大腦對側(cè)的額葉、頂葉、丘腦、小腦及下半月小葉。上述研究結(jié)果為肺與腦相關(guān)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，證實(shí)了肺和腦有一定的生理、病理聯(lián)系，進(jìn)而證明從肺論治血管性癡呆具有一定的可行性。

5 小結(jié)

綜上，“肺腦相系”理論的基礎(chǔ)是中醫(yī)學(xué)的整體觀念，其認(rèn)為肺與腦的生理、病理密切相關(guān)。肺癌的發(fā)生是由正氣內(nèi)虛和邪毒外侵引起，其基本病機(jī)為痰濁內(nèi)聚、氣滯血瘀，進(jìn)而導(dǎo)致肺失宣發(fā)和肅降［17］。基于“肺腦相系”理論梳理出氣機(jī)升降失調(diào)是肺癌腦轉(zhuǎn)移的基本病機(jī)，肺和腦的五行關(guān)系則為肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了關(guān)鍵條件，肺和腦的藏象生理功能關(guān)系是肺癌腦轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而肺、腦間的經(jīng)絡(luò)相通是肺癌腦轉(zhuǎn)移的重要途徑。同時(shí)，現(xiàn)代基礎(chǔ)研究也證實(shí)了“肺-腦軸”的存在，佐證了“肺腦相系”的觀點(diǎn)，并為肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了實(shí)驗(yàn)佐證。從“肺腦相系”探討肺癌腦轉(zhuǎn)移的中醫(yī)病機(jī)，也為從肺論治肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了中醫(yī)理論依據(jù)及臨床診治思路。