司俊成,孫莉莉,朱文寧,殷偉東,彭麗娜

(哈爾濱體育學(xué)院 a.研究生院; b.運(yùn)動人體科學(xué)學(xué)院,哈爾濱 150000)

0 引言

肥胖、心血管疾病、糖尿病等健康問題困擾著人們,久坐少動的生活方式與這些健康問題的產(chǎn)生密切相關(guān)[1]。運(yùn)動作為非藥物治療的一線干預(yù)方式,其效果早已被多數(shù)研究所證實。盡管有顯著的改善效果,但運(yùn)動促進(jìn)機(jī)體健康的潛在分子機(jī)制仍有待確定。線粒體作為細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞器,參與能量供應(yīng)、細(xì)胞凋亡、代謝物合成與分解等多種生理過程[2]。研究表明,線粒體功能障礙與多種疾病的發(fā)生相關(guān)[3],自噬途徑是保障線粒體質(zhì)量穩(wěn)定的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。線粒體自噬是細(xì)胞選擇性清除異常線粒體、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及線粒體功能正常的過程[4]。近年來,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動干預(yù)能夠激活線粒體自噬,促進(jìn)機(jī)體健康[5-7]。

目前,尚未有學(xué)者對線粒體自噬與運(yùn)動促進(jìn)健康的相關(guān)研究進(jìn)行可視化分析。基于CiteSpace軟件,對Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中近10年有關(guān)運(yùn)動與線粒體自噬的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)整理,為關(guān)注運(yùn)動與線粒體自噬研究的學(xué)者提供理論參考。

1 數(shù)據(jù)來源與研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中近10年運(yùn)動與線粒體自噬相關(guān)的研究文獻(xiàn),時間范圍選擇2011-01-01/2021-12-30,文獻(xiàn)類型選擇論文與綜述,檢索時間為2022年6月30日。主題檢索式:[TS=(“exercise*”)] AND TS=(mitochondrial autophagy OR mitophagy)。

1.2 文獻(xiàn)可視化分析

檢索結(jié)果選擇“全紀(jì)錄與引用的參考文獻(xiàn)”并以純文本形式下載保存。修改數(shù)據(jù)命名為“download_xxx.txt”,導(dǎo)入CiteSpace 6.1.R2軟件待分析。軟件參數(shù)設(shè)置:時區(qū)參數(shù)為2011—2021,時間切片選擇“1”年,數(shù)據(jù)篩選選擇“TOP 50”,Pruning選擇“Pathfinder”和“Pruning sliced net Works”,其余參數(shù)默認(rèn)設(shè)置。

節(jié)點(diǎn)選擇及分析:以Country、Institution為節(jié)點(diǎn)作共現(xiàn)分析,探究該研究領(lǐng)域中影響較大的研究群體及群體間的合作關(guān)系。以Keyword為節(jié)點(diǎn)作共現(xiàn)、突現(xiàn)分析,探究當(dāng)前研究熱點(diǎn)及未來一段時間內(nèi)的研究趨勢。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量分析

通過交叉檢索得到477篇文獻(xiàn),文獻(xiàn)發(fā)文量逐年增多,整體呈上升趨勢,如圖1。2011—2013年呈穩(wěn)定發(fā)展?fàn)顟B(tài),年均10篇。2014—2017年呈爆發(fā)式增長,2018—2021年發(fā)文量呈波動增長趨勢,年均60篇以上。

圖1 發(fā)文量趨勢(2011—2021年)Fig.1 Trend in the number of publications(from 2011 to 2021)

2.2 研究影響力分析

以國家為節(jié)點(diǎn)可視化分析。發(fā)文量排名前10的國家分布在北美洲、亞洲、歐洲、南美洲、大洋洲,可見線粒體自噬相關(guān)研究在國際上受到了廣泛關(guān)注(見表1)。發(fā)文量前5位的國家分別是美國、中國、加拿大、意大利及英國,除加拿大外的4個國家,中心性均大于0.1,屬關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),表明這些國家在該研究領(lǐng)域處于核心地位,科研成果影響力較大。美國以174篇占總發(fā)文量的絕大部分,且中心性遠(yuǎn)高于其他國家,說明美國對于該領(lǐng)域的研究貢獻(xiàn)較大,處于引領(lǐng)地位。

表1 發(fā)文量排名前10的國家Tab.1 Top 10 countries in the number of publications

以機(jī)構(gòu)為節(jié)點(diǎn)可視化分析。如表2所示,發(fā)文量前10名的機(jī)構(gòu)均為各國高校,其中美國4所,加拿大和意大利各2所,丹麥、巴西各1所。加拿大約克大學(xué)發(fā)文最多,處于領(lǐng)先地位。麥克馬斯特大學(xué)雖發(fā)文量有限,但中心性最高,說明其研究成果在該領(lǐng)域中具有較大的影響力。

表2 發(fā)文量排名前10的機(jī)構(gòu)Tab.2 Top 10 institutions in the number of publications

2.3 關(guān)鍵詞分析

2.3.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

出現(xiàn)頻率較高的關(guān)鍵詞可以反映出該領(lǐng)域研究的基本內(nèi)容及熱點(diǎn)話題。由表3可以看出,出現(xiàn)頻率排名前10的關(guān)鍵詞主要分為3大類:①研究對象:骨骼肌(165次)。②生物學(xué)機(jī)制:自噬(147次)、氧化應(yīng)激(104次)、激活(66次)、表達(dá)(63次)、線粒體生物發(fā)生(56次)、胰島素抵抗(43次)、PGC 1α蛋白(41次)。③干預(yù)手段:運(yùn)動(104次)、耐力訓(xùn)練(43次)?！肮趋兰　背霈F(xiàn)頻率最高,與近年來人口老齡化加劇、線粒體自噬與肌少癥的防治成為研究熱點(diǎn)有關(guān)?！把趸瘧?yīng)激”中心性最高,提示減少氧化應(yīng)激是運(yùn)動改善線粒體功能、促進(jìn)機(jī)體健康的重要機(jī)制。

表3 排名前10高頻關(guān)鍵詞Tab.3 Top 10 high-frequency keywords

2.3.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析可以直觀展現(xiàn)出某段時間的熱點(diǎn)內(nèi)容。軟件基礎(chǔ)參數(shù)設(shè)置與關(guān)鍵詞共現(xiàn)保持一致,時間段設(shè)置為2年,得到11個關(guān)鍵詞(如圖2)。2011—2016年的熱點(diǎn)詞為caloric restriction(熱量限制)、expression(表達(dá))、disease(疾病)、mice(小鼠),此階段實驗主要以小鼠為研究對象,檢測疾病模型小鼠細(xì)胞中線粒體自噬相關(guān)蛋白表達(dá),驗證自噬情況與該疾病的關(guān)聯(lián)。高熱量攝入與許多疾病的發(fā)生相關(guān)(如糖尿病、高血脂、心腦血管疾病等),因此熱量限制與疾病的防治受到科研人員的廣泛關(guān)注。Chi等[8]于2012年發(fā)表的高被引綜述(1043次)認(rèn)為,控制機(jī)體熱量攝入能夠增強(qiáng)線粒體自噬,減少氧化應(yīng)激,從而降低癌癥風(fēng)險。Bor Luen等[9]于2016年發(fā)表研究表示,降低熱量攝入可以增強(qiáng)Sirt1蛋白酶活性,進(jìn)而促進(jìn)線粒體自噬,維持線粒體功能正常。2016—2019年的熱點(diǎn)詞為pathway(通路)、fiber type(纖維類型)、protect(保護(hù))、resistance exercise(阻力訓(xùn)練)、endurance(耐力)。該階段研究主要集中于線粒體自噬與肌少癥的防治,而運(yùn)動作為非藥物治療的核心干預(yù)方式已被證實具有良好的效果,其中抗阻運(yùn)動改善效果最為顯著[10]。2019—2021年熱點(diǎn)詞為protein synthesis(蛋白質(zhì)合成)、obesity(肥胖)。由肥胖所引發(fā)的慢性病已經(jīng)成為全球性流行病。據(jù)2022年9月國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示,2021年全球成年糖尿病患者人數(shù)達(dá)到5.37億人,相比2019年增加了7400萬,預(yù)計到2045年將達(dá)到7.83億人[11]。

圖2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析Fig.2 Keyword emergency analysis

3 討論

由關(guān)鍵詞共現(xiàn)和突現(xiàn)分析可以看出,線粒體與常見健康問題存在聯(lián)系,而逐年上升的發(fā)文量則反映出該領(lǐng)域受到科研人員的持續(xù)關(guān)注。研究表明,運(yùn)動通過線粒體自噬途徑保持肌肉質(zhì)量、減緩心肌損傷、降低肥胖發(fā)生率。

3.1 線粒體自噬與運(yùn)動改善肌少癥

肌少癥是機(jī)體衰老過程中由于氧化應(yīng)激、身體活動減少、營養(yǎng)不良、線粒體功能紊亂等因素而引發(fā)的綜合性疾病,通常表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量下降及功能減退[12]。身體活動減少促使炎癥與氧化應(yīng)激的增加,導(dǎo)致線粒體功能障礙及肌細(xì)胞蛋白質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)失衡,從而加速骨骼肌的萎縮。運(yùn)動干預(yù)通過泛素化或非泛素化途徑,增強(qiáng)線粒體自噬,清除受損線粒體,維持線粒體功能正常及肌細(xì)胞健康[13]。急性有氧運(yùn)動干預(yù)增強(qiáng)老年小鼠骨骼肌中Sesn2蛋白的表達(dá),Atg7、Atg62 、PGC 1α、COX 4和Pink1等自噬標(biāo)志物含量上升,提示有氧運(yùn)動通過Sesn2誘導(dǎo)自噬[14-15]?？棺柽\(yùn)動干預(yù)后,與年輕組相比,老年組肌細(xì)胞中LC3 II與LC3 I比值降低[16],p62蛋白表達(dá)上升[17]。首健[2]等綜述國內(nèi)外近幾年的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動激活自噬與Atg7、Beclin1、Lamp2、p62、LC3 Ⅱ、LC3 I等蛋白表達(dá)量相關(guān),這與王岑依[13]等近期的綜述發(fā)現(xiàn)相似。此外,運(yùn)動劑量與自噬激活程度存在聯(lián)系,但個體差異性較大,需進(jìn)一步實驗探究[18]。

3.2 線粒體自噬與運(yùn)動改善心血管健康

已有研究證實,線粒體自噬在運(yùn)動促進(jìn)心血管健康中具有積極作用。急性耐力運(yùn)動后,大鼠體內(nèi)NLRP3炎癥小體活化數(shù)、Beclin1、LC3、Bnip3自噬蛋白表達(dá)上升,p62表達(dá)減少,提示運(yùn)動可能通過NLRP3炎癥小體引發(fā)大鼠心肌炎癥反應(yīng),從而激活線粒體自噬降低心肌損傷[19]。小鼠心肌梗死后,LC3 II和p62蛋白表達(dá)增加,自噬受抑制,而每周15 min,持續(xù)8周游泳運(yùn)動,能夠減少LC3 II和p62積累,表明低強(qiáng)度運(yùn)動干預(yù)可能通過促進(jìn)自噬改善心肌梗死[20]。2型糖尿病大鼠經(jīng)8周有氧間歇運(yùn)動干預(yù)后,與無運(yùn)動對照組相比,心肌線粒體結(jié)構(gòu)較為完整,Parkin蛋白、LC3 II與LC3 I比值升高,p62表達(dá)降低,結(jié)果顯示,有氧間歇運(yùn)動可能通過增強(qiáng)線粒體自噬,降低2型糖尿病對心肌健康影響[21]。雖然線粒體自噬在運(yùn)動促進(jìn)心血管健康中的作用已得到確認(rèn),但不同運(yùn)動方式產(chǎn)生的影響仍需進(jìn)一步驗證[5]。

3.3 線粒體自噬與運(yùn)動改善代謝性疾病

研究表明,運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體自噬預(yù)防并改善肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病[22-24]。低強(qiáng)度耐力運(yùn)動干預(yù)FUNDC1基因敲除小鼠,LC3表達(dá)、血脂含量均高于對照組,且跑步時間與距離更短,表明線粒體自噬抑制影響機(jī)體在運(yùn)動狀態(tài)下對脂肪的利用及血糖的消耗,FUNDC1蛋白在運(yùn)動-線粒體自噬-代謝調(diào)節(jié)途徑中起著關(guān)鍵作用[25]。這與之前的報道相似,即激活線粒體自噬有助于運(yùn)動調(diào)節(jié)葡萄糖代謝,但不同的是該實驗證實了BCL2是運(yùn)動誘導(dǎo)自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[24]。高脂飲食誘導(dǎo)非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型大鼠,經(jīng)23周中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動干預(yù)后,線粒體自噬調(diào)控因子SIRT1、Parkin及LC3 II的表達(dá)高于對照組,肝細(xì)胞炎癥及病理現(xiàn)象減輕。結(jié)果表明,有氧運(yùn)動能夠有效改善NAFLD,其機(jī)制可能與激活肝細(xì)胞線粒體自噬有關(guān)[26]。馬穰桂[23]等近期的綜述性研究為線粒體自噬途徑參與運(yùn)動防治NAFLD提供了更多的證據(jù)。

4 結(jié)論與建議

線粒體自噬在運(yùn)動促進(jìn)健康中發(fā)揮著重要的作用,學(xué)科交叉、融合是未來研究的發(fā)展趨勢。雖然國外在此領(lǐng)域開展研究較早,處于領(lǐng)先地位,但我國科研團(tuán)隊后續(xù)力量強(qiáng)大。線粒體功能正常對于降低血糖、維持運(yùn)動狀態(tài)、保持肌肉質(zhì)量、減緩心肌損傷等具有重要作用,因此揭示運(yùn)動促進(jìn)健康機(jī)制中線粒體自噬的作用將受到科研人員的持續(xù)關(guān)注。此外,運(yùn)動作為促進(jìn)機(jī)體健康經(jīng)濟(jì)有效的方式,將有助于加快科研成果的實際應(yīng)用?？棺?、有氧訓(xùn)練作為成熟的運(yùn)動方式,已成為實驗研究的重要干預(yù)手段但血流限制訓(xùn)練、功能性訓(xùn)練、運(yùn)動聯(lián)合電刺激相關(guān)研究較少,建議加強(qiáng)此方面探究。關(guān)于運(yùn)動計量效應(yīng)(頻率、強(qiáng)度、時間)對線粒體自噬影響的研究有限,應(yīng)進(jìn)一步實驗探索。