王菲，賴桂花，聶多銳，周芳，安桂琳，王岳，白倩文，曹建雄

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，長沙 410208；2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科

骨組織是晚期乳腺癌和前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，兩者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為70%［1］。有數(shù)據(jù)［2］顯示，約75%的晚期腫瘤患者正經(jīng)歷慢性疼痛，其中骨轉(zhuǎn)移癌痛最為常見，其性質(zhì)頑固、痛勢劇烈，不僅給患者身體和心理健康造成不良影響，且給患者家庭和社會帶來沉重的醫(yī)療負擔(dān)。骨轉(zhuǎn)移癌痛是一種慢性難治性疼痛，主要表現(xiàn)為間歇性或持續(xù)性鈍痛，夜間較劇，日漸加重，間斷出現(xiàn)難以忍受的“爆發(fā)痛”，患者長期經(jīng)受疼痛折磨，嚴重者會有輕生念頭，此外，易并發(fā)病理性骨折，給患者的行動造成不便。骨轉(zhuǎn)移癌痛的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療包括三階梯止痛療法、雙膦酸鹽治療、姑息性放療、骨靶向治療等［3］，雖然取得了較好的臨床療效，不可避免的是治療過程中隨之而來的各種不同程度的不良反應(yīng)，且仍有50%骨轉(zhuǎn)移癌痛患者要經(jīng)受疼痛的折磨［4］。骨轉(zhuǎn)移癌痛為現(xiàn)代病名，現(xiàn)代醫(yī)家認為“不榮則痛”和“不通則痛”是骨轉(zhuǎn)移癌痛的關(guān)鍵病機，而瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)則是造成不通則痛的主因。中醫(yī)外治是中醫(yī)的特色療法，臨床研究［5］表明中醫(yī)外治骨轉(zhuǎn)移癌痛療效確切、操作簡便且經(jīng)濟實惠。消腫止痛外敷散為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，具有理氣止痛、活血化瘀之功，由大黃、梔子、香附、南天仙子、絲瓜絡(luò)、安痛藤、當(dāng)歸、乳香、沒藥、三七、姜黃、川烏、草烏等組成，在臨床已使用14年余，主要用于瘀血阻滯證癌痛患者治療，獲得較好的臨床效益。奧施康定（鹽酸羥考酮緩釋片）為阿片類激動劑，常用于緩解中、重度癌痛［6］。消腫止痛外敷散與奧施康定均具有鎮(zhèn)痛作用，但兩者聯(lián)合治療中重度骨轉(zhuǎn)移癌痛（瘀血阻滯證）患者的臨床療效尚未可知。我們通過觀察消腫止痛外敷散局部外敷聯(lián)合奧施康定口服治療中重度骨轉(zhuǎn)移癌痛的臨床效果，旨在為中重度骨轉(zhuǎn)移癌痛患者尋找一種療效確切、經(jīng)濟實惠、操作簡便的中醫(yī)特色治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年12月—2022年9月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治的中重度骨轉(zhuǎn)移癌痛患者84例。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組（消腫止痛外敷散 + 奧施康定）42例和對照組（安慰劑外敷 + 奧施康定）42例。觀察組男21例、女21例，年齡（58.42 ± 10.63）歲，疼痛程度：中度疼痛31例、重度疼痛11例；癌種分類：肺癌17例、乳腺癌7例、前列腺癌5例、直腸癌5例、結(jié)腸癌3例、肝癌3例、膽囊癌1例、胃癌1例。對照組男22例、女20例，年齡（57.07 ± 10.57）歲；疼痛程度：中度疼痛29例、重度疼痛13例；癌種分類：肺癌18例、乳腺癌6例、前列腺癌4例、結(jié)腸癌4例、直腸癌4例、肝癌2例、膽囊癌2例、胃癌2例。在性別、年齡、疼痛程度和癌種分類兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）。本研究已通過湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查，編號：HN-LL-YJSLW-2022-231。

1.2 診斷標(biāo)準及納入、排除標(biāo)準 西醫(yī)診斷標(biāo)準：參照國家衛(wèi)生行政部門發(fā)布的《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）惡性腫瘤診療指南2021》診斷為惡性腫瘤［7］；經(jīng)核磁（MRI）、正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像（PET/CT）或骨掃描（ECT）等影像學(xué)檢查證實為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移；并參照國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》進行癌痛診斷［8］。中醫(yī)“瘀血阻滯證”診斷標(biāo)準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］和《中醫(yī)診斷學(xué)》制定，主癥：痛處不移，刺痛拒按，舌質(zhì)紫暗或見瘀點、瘀斑，脈澀；次癥：皮膚青紫或有瘀斑，神疲少寐，面色晦暗，小便短赤，大便燥結(jié)。主癥兩項加次癥兩項即可確診。納入標(biāo)準：①符合上述診斷標(biāo)準的患者且疼痛數(shù)字（NRS）評分≥4分，患者功能狀態(tài)（KPS）評分≥60分，預(yù)估生存期＞3個月；②年齡≥18歲，性別不限；③入組前1月內(nèi)未進行新方案化療或靶向治療及入組前3月內(nèi)未進行疼痛部位的放療，既往周期性化療無明顯不良反應(yīng)干擾本研究結(jié)果；④受試者應(yīng)具備對疼痛及身體狀態(tài)的判斷能力，對本研究有治療意愿并簽署知情同意書。排除標(biāo)準：①骨肉瘤、軟骨肉瘤或骨髓瘤等原發(fā)骨腫瘤患者；②妊娠或哺乳期的女性；③心、肝、腎臟功能嚴重障礙者；④與手術(shù)、操作、治療相關(guān)的急性疼痛；⑤疼痛部位皮膚存在嚴重潰破者。

1.3 消腫止痛外敷散局部外敷聯(lián)合奧施康定口服治療方案 兩組患者均口服鹽酸羥考酮緩釋片（規(guī)格：10 mg/片，生產(chǎn)廠家：萌蒂制藥有限公司，國藥準字號J20140125，商品名：奧施康定）連續(xù)治療21天。中度疼痛患者初始劑量為10 mg，每12小時一次，重度疼痛患者初始劑量為20 mg，每12小時一次［6］，用藥后疼痛不緩解或緩解不滿意，應(yīng)于1 h后根據(jù)疼痛程度給予滴定劑量。觀察組在此基礎(chǔ)上采用消腫止痛外敷散敷于疼痛部位，而對照組則使用安慰劑外敷疼痛部位。消腫止痛外敷散制備：大黃40 g、梔子40 g、香附32 g、南天仙子30 g、絲瓜絡(luò)30 g、安痛藤30 g、當(dāng)歸16 g、姜黃16 g、乳香12 g、沒藥12 g、三七10 g、川烏5 g、草烏5 g粉碎成100目細粉；安慰劑為食用色素、糊精等，其劑量、顏色、氣味與“消腫止痛外敷散”相同，不具有藥理活性。外敷方法：將消腫止痛外敷散或安慰劑加入適量麻油、陳醋、凡士林及開水調(diào)成糊狀備用；暴露貼敷部位，使用適量0.9%氯化鈉注射液清潔患者疼痛部位皮膚，自然晾干后，將調(diào)好的藥物敷于疼痛部位；每次貼敷時間10 h，每日1次，貼敷治療21 d。

1.4 兩組患者鎮(zhèn)痛效果觀察

1.4.1 兩組患者治療前后疼痛程度觀察 兩組患者在治療前和治療21天后均采用數(shù)字分級評分法（numeric rating scale，NRS）評估疼痛程度，NRS評分為0～10分，評分越高代表疼痛程度越高。

1.4.2 兩組患者疼痛緩解率測算 觀察兩組患者治療21天后的疼痛緩解情況，計算疼痛緩解率。疼痛緩解度為治療后NRS評分下降情況，評價標(biāo)準［10］如下：疼痛緩解度≤24%為無效，24%＜疼痛緩解度≤50%為輕微緩解，50%＜疼痛緩解度≤99%為部分緩解，疼痛緩解度為100%、無疼痛為完全緩解。疼痛緩解率=完全緩解例數(shù)與部分緩解例數(shù)之和/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4.3 兩組患者疼痛緩解起效時間、奧施康定維持劑量及爆發(fā)痛次數(shù)觀察 患者自開始用藥到疼痛緩解的時間段被定義為疼痛緩解起效時間。奧施康定維持劑量：治療過程中同時滿足NRS評分＜3分、持續(xù)48小時及爆發(fā)痛＜3次，且患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的劑量［11］。爆發(fā)痛次數(shù)：患者治療過程中需要增加短效阿片類藥物進行解救的次數(shù)。

1.5 兩組患者生活質(zhì)量評價 兩組患者在治療前和治療21天后均采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance scale，KPS）評分評價生活質(zhì)量，KPS評分范圍為0～100分，得分越高代表生活質(zhì)量越好。

1.6 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況觀察 觀察兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、便秘、頭暈、嘔吐等。

1.7 兩組患者血清前列腺素E2（PGE2）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）檢測 兩組患者在治療前和治療21天后抽取空腹靜脈血，采用ELISA法檢測血清PGE2、β-EP。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件。計量資料呈正態(tài)分布時以±s表示，比較用獨立樣本t檢驗；計量資料呈非正態(tài)分布時以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，比較用非參數(shù)Wilcoxon符號秩和檢驗。計數(shù)資料比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者鎮(zhèn)痛效果比較

2.1.1 兩組患者疼痛程度比較 觀察組治療前、治療21天后NRS評分分別為（6.52 ± 1.66）、（2.48 ±1.90）分，對照組治療前、治療21天后NRS評分分別為（6.48 ± 1.58）、（3.55 ± 1.89）分，其中兩組患者治療21天后NRS評分均低于治療前（P均＜0.05），且觀察組治療21天后NRS評分低于對照組（P＜0.05）。

2.1.2 兩組患者疼痛緩解率比較 觀察組完全緩解8例、部分緩解26例、輕度緩解7例、無效1例，疼痛緩解率為80.95%；對照組完全緩解3例、部分緩解22例、輕度緩解15例、無效2例，疼痛緩解率為59.52%；觀察組治療21天后疼痛緩解率明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.1.3 兩組患者疼痛緩解起效時間、奧施康定維持劑量及爆發(fā)痛次數(shù)比較 觀察組疼痛緩解起效時間、奧施康定維持劑量及爆發(fā)痛次數(shù)分別為（25.55 ± 6.26）min、（13.33 ± 10.52）mg、（0.52 ±0.86）次；對照組疼痛緩解起效時間、奧施康定維持劑量及爆發(fā)痛次數(shù)分別為（31.12 ± 8.81）min、（20.24 ± 14.05）mg、（1.29 ± 1.69）次，觀察組疼痛緩解起效時間、奧施康定維持劑量及爆發(fā)痛次數(shù)均低于對照組（P均＜0.05）。

2.2 兩組患者生活質(zhì)量評分比較 觀察組治療前、治療21天后KPS評分分別為（65.48 ± 5.93）、（72.62 ± 7.01）分，對照組治療前、治療21天后KPS評分分別為（64.76 ± 5.94）、（67.38 ± 6.27）分，其中兩組患者治療21天后KPS評分均高于治療前（P均＜0.05），且觀察組治療21天后KPS評分高于對照組（P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治療過程中出現(xiàn)惡心6例、嘔吐5例、便秘8例、頭暈4例，對照組治療過程中出現(xiàn)惡心14例、嘔吐13例、便秘18例、頭暈11例，兩組相比，P均＜0.05。

2.4 兩組患者血清PGE2、β-EP水平比較 觀察組治療前、治療21天后血清PGE2水平分別為（306.38 ± 15.93）、（155.38 ± 16.16）pg/mL，對照組治療前、治療21天后血清PGE2水平分別為（307.17 ± 18.30）、（194.33 ± 24.15）pg/mL，其中兩組患者治療21天后血清PGE2水平均低于治療前（P均＜0.05），且觀察組治療21天后血清PGE2水平低于對照組（P＜0.05）。觀察組治療前、治療21天后血清β-EP水平分別為（166.14 ± 6.45）、（269.29 ±7.29）pg/mL，對照組治療前、治療21天后血清β-EP水平分別為（168.05 ± 5.18）、（259.50 ± 9.92）pg/mL，其中兩組患者治療21天后血清β-EP水平均高于治療前（P均＜0.05），且觀察組治療21天后血清β-EP水平高于對照組（P＜0.05）。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移癌痛是一種慢性難治性疼痛，常合并炎性和神經(jīng)病理性疼痛，治療上以緩解疼痛、降低不良反應(yīng)發(fā)生率及提高患者生活質(zhì)量為原則，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以三階梯止痛藥物為主，還有雙膦酸鹽治療、姑息性放療、骨靶向治療等，其中阿片類鎮(zhèn)痛藥物是骨轉(zhuǎn)移癌痛患者的首選，臨床發(fā)現(xiàn)長時間服用可能出現(xiàn)不同程度惡心、嘔吐、食欲減退、便秘、嗜睡、呼吸抑制等不良作用，且易產(chǎn)生耐藥性與成癮性，給患者造成一定的困惱［12］。由于骨轉(zhuǎn)移癌痛機制復(fù)雜，單用阿片類藥物治療尚不能使骨轉(zhuǎn)移癌痛患者得到滿意的鎮(zhèn)痛效果，臨床上多采用綜合治療的方法醫(yī)治骨轉(zhuǎn)移癌痛。中藥外敷療法是中醫(yī)外治的重要組成部分，具有起效快、易吸收、不良反應(yīng)小、操作簡便、治療費用較低、用藥靈活等特點，更易于被癌癥疼痛患者接受，且越來越受臨床醫(yī)生的關(guān)注，是癌癥疼痛患者綜合治療的最優(yōu)選擇之一。

骨轉(zhuǎn)移癌痛為現(xiàn)代病名，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)它的臨床特征將其歸類為“骨瘤”、“骨疽”、“骨痹”、“骨蝕”等范疇，并認為“不榮則痛”和“不通則痛”是骨轉(zhuǎn)移癌痛的關(guān)鍵病機。中醫(yī)認為“久病多瘀”，痰瘀邪毒侵襲經(jīng)筋骨骱之中，氣血流通不暢，氣滯血瘀，日久致經(jīng)絡(luò)瘀阻不通，不通則痛，從而導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移癌痛。中藥外敷為體表直接給藥，藥物吸收后直達病所，具有起效快、不良反應(yīng)小、經(jīng)濟實惠、操作方便等優(yōu)點，而骨轉(zhuǎn)移癌痛是典型的局部癥狀，部位固定，因此，臨床上中醫(yī)腫瘤醫(yī)師更偏向于使用中藥外敷法治療骨轉(zhuǎn)移癌痛。消腫止痛外敷散是曹建雄教授根據(jù)多年臨證經(jīng)驗，并結(jié)合骨轉(zhuǎn)移癌痛“不通則痛”的病機特點化裁而來，為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科常用外敷方，由大黃、梔子、香附、姜黃、三七、南天仙子、絲瓜絡(luò)、安痛藤、當(dāng)歸、乳香、沒藥、川烏、草烏等組成，具有理氣止痛、活血化瘀等作用。方中梔子外用消腫止痛，大黃逐瘀通經(jīng)止痛，安痛藤舒筋活絡(luò)止痛，南天仙子消腫止痛，絲瓜絡(luò)活血通絡(luò)止痛，香附、姜黃理氣通經(jīng)止痛，三七活血化瘀止痛，乳香、沒藥、當(dāng)歸活血止痛，制川烏、制草烏溫經(jīng)止痛，諸藥配伍活血祛瘀而不耗氣，祛瘀生新，氣行絡(luò)通，通則不痛，且現(xiàn)代藥理學(xué)研究亦證實消腫止痛外敷散中的有效成分如三七總皂苷、梔子苷、大黃素、姜黃素等均具有良好的鎮(zhèn)痛作用［13］。

本研究結(jié)果顯示，在疼痛程度方面，兩組患者治療21天后NRS評分均下降，觀察組NRS評分下降更明顯，說明聯(lián)合消腫止痛外敷散可有效減輕疼痛癥狀。在疼痛緩解率方面，觀察組緩解率為80.95%，對照組為59.52%，說明兩組均能緩解疼痛，然而聯(lián)合消腫止痛外敷散后，患者疼痛緩解率更為顯著。在疼痛緩解起效時間、奧施康定維持劑量及爆發(fā)痛次數(shù)發(fā)生情況方面，觀察組起效時間更短，可能與消腫止痛外敷散局部用藥具有快速鎮(zhèn)痛作用有關(guān)；觀察組奧施康定維持劑量及爆發(fā)痛次數(shù)更少，說明消腫止痛外敷散能增加鎮(zhèn)痛效果，減少奧施康定劑量。在生活質(zhì)量方面，兩組患者治療21天后KPS評分均升高，且觀察組優(yōu)于對照組，可能與消腫止痛外敷散減輕疼痛有關(guān)，患者疼痛減輕，生活質(zhì)量隨之提高。在不良反應(yīng)方面，兩組均出現(xiàn)了惡心、嘔吐、便秘、頭暈等不適，而觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，可能與消腫止痛外敷散減少奧施康定用量及本身的減毒作用有關(guān)。

在實驗室指標(biāo)方面，PGE2、β-EP與骨轉(zhuǎn)移癌痛發(fā)生密切相關(guān)。當(dāng)機體受到刺激時，腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細胞和炎性細胞釋放PGE2、腫瘤壞死因子-α等介質(zhì)，刺激人體感受器，釋放或傳遞痛覺信號，且可降低機體痛閾值，導(dǎo)致疼痛。侯公瑾等［14］研究發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移癌痛模型大鼠血清PGE2含量顯著升高，使用蟾龍鎮(zhèn)痛膏治療后，血清PGE2含量明顯下降。β-EP是抗傷害的感受遞質(zhì)，可通過降低疼痛受體的興奮性、動作電位的傳遞和疼痛受體的促炎癥神經(jīng)肽的釋放，從而緩解疼痛。王佛有等［15］研究表明，當(dāng)外周血β-EP水平升高時，可以有效啟動鎮(zhèn)痛機制，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。本研究使用消腫止痛外敷散局部外敷聯(lián)合奧施康定口服治療骨轉(zhuǎn)移癌痛患者，顯著降低了血清PGE2含量，表明消腫止痛外敷散可能通過降低機體內(nèi)PGE2水平，從而產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用。另外，兩者聯(lián)合治療顯著提高了骨轉(zhuǎn)移癌痛患者血清β-EP含量，可能與降低疼痛受體興奮性從而減輕疼痛癥狀相關(guān)。

綜上所述，消腫止痛外敷散局部外敷聯(lián)合奧施康定口服治療中重度骨轉(zhuǎn)移癌痛患者可更加有效地提高鎮(zhèn)痛效果，減少奧施康定維持劑量和爆發(fā)痛次數(shù)，縮短疼痛緩解起效時間，可能與通過相關(guān)信號通路抑制體內(nèi)的炎癥因子釋放和激活內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)有關(guān)。