季猛，孫吉林，卓健偉，張聞聞，王凱，徐亦農(nóng)，季晶

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見疾病之一，在普通人群中其發(fā)病率為（1.7～18.0）/10萬，其中65歲以上老年人的發(fā)病率為58/10萬，近年隨著人口老齡化進程加劇，CSDH的發(fā)病率不斷升高，80歲以上老年人發(fā)病率可達127/10萬［1］。近十幾年來，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)治療CSDH已逐漸成為最常見的外科治療方法［2］，但患者術(shù)后復(fù)發(fā)率仍為5%～30%［1-2］。近年來，對CSDH患者微創(chuàng)穿刺引流術(shù)后復(fù)發(fā)的研究較多，報道了多種危險因素，但均未對相關(guān)危險因素權(quán)重進行深入研究。本研究回顧性分析了CSDH患者的臨床資料，采用LASSO回歸篩選接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，并構(gòu)建其風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，以個體化預(yù)測CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，為調(diào)整治療方案、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2015—2021年于泰州市第四人民醫(yī)院接受單側(cè)微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者145例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）經(jīng)影像學(xué)檢查、實驗室檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)確診為CSDH；（3）具有微創(chuàng)穿刺引流術(shù)指征；（4）臨床記錄完整且至少隨訪3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有CSDH手術(shù)史者；（2）行鉆孔引流術(shù)或多孔微創(chuàng)穿刺引流術(shù)者；（3）合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；（4）長期服用類固醇藥物者；（5）圍術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者。本研究經(jīng)泰州市第四人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2014-EC/TZFH-003）。

1.2 手術(shù)方法及術(shù)后治療 根據(jù)顱腦CT定位穿刺點（選擇血腫最厚層面作為穿刺點），選用YL-1型一次性顱內(nèi)血腫粉碎穿刺針進行微創(chuàng)穿刺引流術(shù)，術(shù)后當(dāng)天復(fù)查顱腦CT以排除新發(fā)出血并探查穿刺針位置。術(shù)后24 h將20 000～30 000 U尿激酶與0.9%氯化鈉溶液經(jīng)引流管緩慢注入血腫腔，夾閉2～4 h后開放引流管，1～2次/d，每日復(fù)查顱腦CT以了解血腫殘留情況。引流量＜5 ml/8 h，引流液顏色變淺，術(shù)后CT硬膜下間隙復(fù)張率滿意同時結(jié)合引流時間，考慮拔除引流管。術(shù)后1 d開始服用阿托伐他汀鈣片，20 mg/d，1次/d。

1.3 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括一般資料（性別、年齡、腦外傷史、是否服用抗凝藥物）、入院時格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分、實驗室檢查指標(biāo)〔血型、血紅蛋白、血小板計數(shù)、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體、凝血功能綜合評分［3］〕、影像學(xué)檢查指標(biāo)｛血腫位置、是否為雙側(cè)血腫、血腫均勻度（分為均勻型、分層型、混合型）［4-5］、術(shù)前血腫量、術(shù)前血腫寬度、術(shù)前中線移位情況、有無氣顱、硬膜下間隙復(fù)張率〔（術(shù)前血腫寬度-拔管前硬膜下寬度）/術(shù)前血腫寬度×100%［6-7］〕｝、術(shù)中及術(shù)后情況（引流時間、引流量、尿激酶用量）。

1.4 隨訪 所有患者進行門診隨訪，隨訪時間為出院后第1、3個月，常規(guī)復(fù)查顱腦CT，如患者無明顯頭痛、嘔吐等癥狀，顱腦CT檢查未提示復(fù)發(fā)，則2～3個月后進行下一次隨訪。復(fù)發(fā)的定義為：隨訪期間顱腦CT或MRI檢查顯示同側(cè)血腫體積增大，并伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征［8］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 28.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用Quantile-Quantile Plots法進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用R 4.1.2軟件包LASSO回歸篩選影響因素，以10倍交叉驗證和最小準(zhǔn)則得到最優(yōu)懲罰系數(shù)（λ），采用多因素Logistic回歸分析探討接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素；采用R 4.1.2軟件包及rms程序包建立接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型；采用ROC曲線分析該列線圖模型對接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的區(qū)分度；采用Hosmer-Lemeshoe擬合優(yōu)度檢驗評價該列線圖模型的擬合程度；繪制校準(zhǔn)曲線以評估該列線圖模型預(yù)測接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的性能；繪制決策曲線以評價該列線圖模型的臨床有效性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 145例患者中，19例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為13.1%，將其歸為復(fù)發(fā)組；126例患者未復(fù)發(fā)，將其歸為未復(fù)發(fā)組。兩組性別、年齡、有腦外傷史者占比、服用抗凝藥物者占比、入院時GCS評分、血型、血紅蛋白、血小板計數(shù)、PT、APTT、FIB、D-二聚體、凝血功能綜合評分、血腫位置、雙側(cè)血腫者占比、術(shù)前血腫寬度、術(shù)前中線移位情況、有氣顱者占比、引流時間、引流量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組血腫均勻度、術(shù)前血腫量、硬膜下間隙復(fù)張率、尿激酶用量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 影響因素的篩選 以接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)為結(jié)局變量，共納入24個自變量。通過LASSO回歸模型以10倍交叉驗證和最小準(zhǔn)則得到λ，最終篩選出4個潛在的影響因素，分別為血腫均勻度、術(shù)前血腫量、硬膜下間隙復(fù)張率、尿激酶用量，見圖1～2。

圖1 LASSO回歸驗證結(jié)果Figure 1 LASSO regression cross verification results

圖2 LASSO回歸的系數(shù)路徑Figure 2 Coefficient path of LASSO regression

2.3 接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic回歸分析以接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況為因變量（賦值：復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0），以LASSO回歸篩選出的影響因素〔血腫均勻度（賦值：均勻型=0，分層型=1，混合型=2）、術(shù)前血腫量（實測值）、硬膜下間隙復(fù)張率（賦值：≤59%=0，＞59%=1）、尿激酶用量（實測值）〕為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血腫均勻度為混合型、術(shù)前血腫量、硬膜下間隙復(fù)張率、尿激酶用量是接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of postoperative recurrence in CSDH patients treated by minimally invasive puncture combined with urokinase

2.4 接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型構(gòu)建及驗證 基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果，構(gòu)建接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，見圖3。ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC為0.915〔95%CI（0.861，0.976）〕，見圖4。Hosmer-Lemeshoe擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，該列線圖模型擬合較好（χ2=4.939，P=0.764）。校準(zhǔn)曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)率與實際復(fù)發(fā)率基本吻合，見圖5。決策曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)該列線圖模型預(yù)測接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險閾值概率＜65%時，患者的凈獲益率大于0，見圖6。

圖3 接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型Figure 3 Risk prediction nomogram model for postoperative recurrence in CSDH patients treated by minimally invasive puncture combined with urokinase

圖4 列線圖模型預(yù)測接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線Figure 4 ROC curve of nomogram model for predicting postoperative recurrence in CSDH patients treated by minimally invasive puncture combined with urokinase

圖5 列線圖模型預(yù)測接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的校準(zhǔn)曲線Figure 5 Calibration curve of nomogram model for predicting postoperative recurrence in CSDH patients treated by minimally invasive puncture combined with urokinase

圖6 列線圖模型的決策曲線Figure 6 Decision curve of nomogram model

3 討論

CSDH是硬膜下間隙中被包裹的血液降解產(chǎn)物覆蓋在大腦表面，其進展相對緩慢。當(dāng)血腫擴大壓迫附近腦組織并引起顱內(nèi)壓增高時，可能會出現(xiàn)各種臨床表現(xiàn)，如頭痛、惡心或嘔吐、精神失常、癲癇發(fā)作、感覺障礙、一側(cè)肢體無力及昏迷［9］。無癥狀CSDH患者可口服他汀類藥物，該藥物可抑制血腫包膜上的炎癥反應(yīng)，促進幼稚血管成熟與修復(fù)，加速血腫吸收，同時發(fā)揮神經(jīng)保護作用［10］，使部分患者免于手術(shù)，也能有效改善CSDH患者的預(yù)后［11］。對于有癥狀的CSDH患者仍以手術(shù)治療為主，如鉆孔引流術(shù)、微創(chuàng)穿刺引流術(shù)、開顱術(shù)和內(nèi)窺鏡手術(shù)等。使用YL-1型針穿刺引流術(shù)引流血腫時減壓緩慢，可以降低由于迅速腦復(fù)張所致的腦實質(zhì)出血等并發(fā)癥，并且可防止快速減壓所致的中線再次移位造成的腦組織損傷［12］；此外，手術(shù)僅需在局部麻醉下進行，可有效緩解老年患者及家屬對麻醉的顧慮，降低患者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率［13］。研究表明，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與鉆孔引流術(shù)均能獲得良好的治療效果，可作為CSDH的首選治療方法［14］。

由于CSDH通常由急性硬膜下出血轉(zhuǎn)變而來，在血腫發(fā)展的初始階段（即均勻型階段），急性硬膜下出血主要表現(xiàn)為均勻高密度，且隨著血腫液化演變?yōu)榈让芏?、低密度直至類似腦脊液密度［15］。在分層型階段時，血腫內(nèi)纖維蛋白發(fā)生溶解，血腫分層［16］。發(fā)展至混合型階段，血腫修復(fù)過程中成纖維細(xì)胞浸潤，有5%～10%的CSDH患者伴隨血管外膜及橋靜脈破裂，進而發(fā)生再出血［5］。本研究結(jié)果顯示，血腫均勻度為混合型是接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，與既往研究結(jié)果一致［17］。然而也有研究表明，血腫均勻度與CSDH復(fù)發(fā)有一定關(guān)系，但并不是其獨立影響因素［18］，這可能與各研究對血腫分類方法及治療方法不同有關(guān)。

目前多項研究認(rèn)為，術(shù)前血腫量是CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要影響因素之一［16-17］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前血腫量是接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。血腫的擴大與局部血管生成、炎癥、凝血功能缺陷和持續(xù)的纖維蛋白溶解等因素有關(guān)［9］。血腫體積越大其表面/體積比越小，血腫自我代償性吸收能力減弱，且較大的血腫也更難通過微創(chuàng)穿刺引流術(shù)被排出。血腫越大血腫腔中含有的血小板活化因子、緩激肽、白介素6和成纖維細(xì)胞生長因子等越密集，而這些因子與CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)［19］。另外，血腫量越大對腦組織的機械壓迫越明顯，進而影響腦組織復(fù)張［20］。

血腫清除及腦組織復(fù)張與CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)關(guān)系密切，本研究采用硬膜下間隙復(fù)張率反映血腫清除及腦組織復(fù)張情況。血腫厚度不能完全反映術(shù)后硬膜下間隙的變化，該空間中同時含有腦脊液、空氣和沖洗水等，這些因素均可能導(dǎo)致腦膜受損，從而導(dǎo)致血腫復(fù)發(fā)［21］。OU等［19］研究表明，盡可能縮小血腫腔體積有助于降低CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)率。本研究結(jié)果顯示，硬膜下間隙復(fù)張率是接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，提示術(shù)中應(yīng)徹底引流，促進腦組織回彈，進而降低CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)率。

尿激酶是一種纖溶酶原激活物，常用于CSDH術(shù)后治療，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，尿激酶可使血腫腔內(nèi)的血凝塊充分液化，促進血腫清除，有效降解血腫腔內(nèi)及引流管中的沉積物，保障引流的通暢性，增強引流效果，從而減少復(fù)發(fā)［11，22-24］。另有研究表明，尿激酶能抑制層黏連蛋白、纖連蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)分子在蛛網(wǎng)膜下腔沉積，抑制膠質(zhì)細(xì)胞增殖，進而抑制CSDH的包膜變厚和纖維化及新生血管的形成，通過多途徑促進CSDH被吸收，從而減少復(fù)發(fā)［6，25-26］。本研究結(jié)果顯示，尿激酶用量是接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，但在臨床中并沒有合適的量效關(guān)系來指導(dǎo)尿激酶用量，未來可進一步研究尿激酶最佳用量及頻率。

LASSO回歸是在模型估計中引入懲罰項，進而有效處理過擬合和多重共線性問題，可以獲得更高的模型預(yù)測準(zhǔn)確度和概化能力，被越來越多地應(yīng)用在臨床醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域［27］。本研究采用LASSO回歸和多因素Logistic回歸模型篩選接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，進而構(gòu)建其風(fēng)險預(yù)測列線圖模型。ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC為0.915，區(qū)分度較高。Hosmer-Lemeshoe擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，該列線圖模型擬合較好。校準(zhǔn)曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)率與實際復(fù)發(fā)率基本吻合。決策曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)該列線圖模型預(yù)測接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險閾值概率＜65%時，患者的凈獲益率大于0。臨床醫(yī)生可根據(jù)上述影響因素，調(diào)整接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者的治療方式，以改善患者預(yù)后；此外，可以采用本研究構(gòu)建的列線圖模型篩選術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高的CSDH患者。

綜上所述，血腫均勻度為混合型、術(shù)前血腫量、硬膜下間隙復(fù)張率、尿激酶用量是接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，基于上述因素構(gòu)建的列線圖模型對接受微創(chuàng)穿刺引流術(shù)聯(lián)合尿激酶治療的CSDH患者術(shù)后復(fù)發(fā)具有較高的區(qū)分度及校準(zhǔn)度。但本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，可能在患者選擇、數(shù)據(jù)采集等方面存在偏倚；且患者術(shù)前和術(shù)后管理也可能存在一定差異。今后將聯(lián)合多中心并擴大樣本量，進一步驗證該列線圖模型。

作者貢獻：季猛、季晶進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；季猛、張聞聞、徐亦農(nóng)、季晶進行研究的實施與可行性分析；季猛、孫吉林、卓健偉、王凱進行資料收集、整理；季猛負(fù)責(zé)論文撰寫及修訂；季猛、卓健偉進行統(tǒng)計學(xué)處理；季晶負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。