沈建平

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所,南京,210042

1 麻風(fēng)聯(lián)合化療前的形勢(shì)

中國(guó)對(duì)麻風(fēng)的氨苯砜單療是從1953年初開(kāi)始的,當(dāng)時(shí)對(duì)氨苯砜每天的最佳劑量還不明確。1953年10月3～11日在古巴哈瓦那舉行的第6次國(guó)際麻風(fēng)大會(huì)上,國(guó)外有學(xué)者報(bào)告氨苯砜有嚴(yán)重毒性作用。我國(guó)山東省的的尤家駿教授指出藥物副作用是氨苯砜劑量太大引起的,認(rèn)為100毫克/日基本無(wú)副作用,治療麻風(fēng)仍然有效。自從1980年代中期以前,中國(guó)麻風(fēng)的治療主要用氨苯砜單療。

氨苯砜單用治療麻風(fēng)病十分有效,對(duì)細(xì)菌陰性,皮疹數(shù)量比較少的結(jié)核樣型麻風(fēng)患者治療2～3年可以完全治愈麻風(fēng)病,使患者臨床上皮疹完全消失。但是對(duì)細(xì)菌數(shù)量多的瘤型麻風(fēng)患者,治療時(shí)間長(zhǎng),細(xì)菌消退慢,麻風(fēng)桿菌漸漸對(duì)藥物產(chǎn)生繼發(fā)性耐受。出現(xiàn)了臨床皮損擴(kuò)大,數(shù)量增多,細(xì)菌不陰轉(zhuǎn),伴隨而來(lái)的反復(fù)發(fā)作而嚴(yán)重的麻風(fēng)反應(yīng)。皮膚病理上表現(xiàn)為真皮內(nèi)多個(gè)很小的非特異性肉芽腫,但是肉芽腫內(nèi)抗酸桿菌強(qiáng)陽(yáng)性,并呈現(xiàn)完整菌形態(tài)。1973年8月13～18日在挪威的卑爾根市舉行的第10屆國(guó)際麻風(fēng)大會(huì)上,首次提出氨苯砜耐藥的問(wèn)題。會(huì)議提出1960年代初就報(bào)道有抗麻風(fēng)菌作用的氯苯吩嗪和利福平可以用于治療麻風(fēng),但是價(jià)格昂貴,建議在經(jīng)過(guò)選擇的瘤型麻風(fēng)患者中使用。1978年11月13～18日在墨西哥城舉行的第11屆國(guó)際麻風(fēng)大會(huì)上,再次提出氨苯砜耐藥的問(wèn)題,提出氨苯砜耐藥日益廣泛,提出治療瘤型麻風(fēng)患者至少要用兩種以上抗麻風(fēng)藥物治療的必要性。會(huì)議認(rèn)為氨苯砜作為首選,其次加用利福平治療。同時(shí)提出了加強(qiáng)麻風(fēng)聯(lián)合化療研究。

國(guó)內(nèi)的知名麻風(fēng)學(xué)者也觀察到了氨苯砜耐藥的問(wèn)題。1978年春,江蘇皮膚病防治研究所(原名中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚性病研究所)在《皮膚病防治通訊》上發(fā)表《耐氨苯砜麻風(fēng)病例分析報(bào)告》一文,報(bào)告在江蘇發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)首次分離出經(jīng)鼠足墊證實(shí)的耐氨苯砜麻風(fēng)患者。

1981年,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的李文忠在中華皮膚科雜志上發(fā)表了繼發(fā)性耐砜類藥麻風(fēng)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)21例麻風(fēng)患者中有12例對(duì)氨苯砜繼發(fā)性耐藥［1］。幾乎同時(shí),上海遵義醫(yī)院也報(bào)告發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用氨苯砜單療的麻風(fēng)患者出現(xiàn)繼發(fā)性氨苯砜耐藥。

由于氨苯砜耐藥麻風(fēng)菌株的流行,導(dǎo)致一些新感染的麻風(fēng)患者,在從未治療的情況下對(duì)氨苯砜治療無(wú)效。這是新麻風(fēng)患者感染上了麻風(fēng)耐藥菌株,出現(xiàn)了嚴(yán)重的麻風(fēng)原發(fā)性耐藥現(xiàn)象。1983年上海遵義醫(yī)院的陳家琨在中華皮膚科雜志上首先報(bào)告了麻風(fēng)原發(fā)性氨苯砜耐藥一例報(bào)告。經(jīng)過(guò)鼠足墊實(shí)驗(yàn),證明患者體內(nèi)的麻風(fēng)桿菌對(duì)0.001%濃度的氨苯砜飼料耐受,屬于中度氨苯砜原發(fā)性耐藥。作者建議在國(guó)內(nèi)有條件的地區(qū)開(kāi)展系統(tǒng)的麻風(fēng)原發(fā)性耐藥調(diào)查,以評(píng)價(jià)這一問(wèn)題的嚴(yán)重性［2］。對(duì)此,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所的王荷英在江蘇省的泰縣、泰興、興化、寶應(yīng)、東臺(tái)共7個(gè)縣市首先利用鼠足墊技術(shù)開(kāi)展原發(fā)性耐氨苯砜麻風(fēng)的調(diào)查。 在25例新診斷的麻風(fēng)患者中,發(fā)現(xiàn)5例患者對(duì)氨苯砜低度耐藥,1例對(duì)氨苯砜高度耐藥,原發(fā)性耐藥菌株占24%。

在氨苯砜耐藥日益流行的形勢(shì)下,在1980年前,國(guó)內(nèi)部分地區(qū)已經(jīng)有麻風(fēng)防治單位開(kāi)始接受第11屆國(guó)際麻風(fēng)大會(huì)上的建議,將氨苯砜和利福平兩個(gè)藥合用治療瘤型麻風(fēng)。例如1979年,在廣西玉林等地區(qū)開(kāi)展了利福平加氨苯砜治療麻風(fēng)的現(xiàn)場(chǎng)研究,云南、廣東、江蘇等地麻風(fēng)專業(yè)機(jī)構(gòu)就有對(duì)麻風(fēng)患者特別是瘤型患者給予利福平和氨苯砜?jī)蓚€(gè)藥物治療,1980-1986年云南省在北京熱帶病研究所李桓英教授的指導(dǎo)下,采用利福平加氨苯砜治療了7062例麻風(fēng)患者,利福平劑量為600～1500毫克/月,療程為2～6年［3］。湖北的周森安由于未購(gòu)到氯苯吩嗪,將利福平或利福定加氨苯砜治療68例多菌型麻風(fēng)(利福平或利福定加氨苯砜治療多菌型麻風(fēng)68例的療效觀察,有效氯率97.4%。由于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平有限,沒(méi)有認(rèn)識(shí)到氨苯砜單療后麻風(fēng)耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重,再加上利福平治療,實(shí)際上還是利福平單療,會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)麻風(fēng)菌同時(shí)對(duì)利福平和氨苯砜耐藥的危險(xiǎn)。當(dāng)時(shí)大樣本的利福平和氨苯砜聯(lián)合化療的治療文獻(xiàn)各地報(bào)道不多。這種利福平和氨苯砜聯(lián)合治療一直持續(xù)到世界衛(wèi)生組織推薦的聯(lián)合化療實(shí)施之前。

為了加速消滅麻風(fēng)的步伐,1981年3月1～6日,衛(wèi)生委托中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所在南京又召開(kāi)了全國(guó)麻風(fēng)防治工作座談會(huì)。28個(gè)省市自治區(qū)的麻風(fēng)專家,教授和長(zhǎng)期從事麻風(fēng)工作的醫(yī)生48人以及衛(wèi)生部有關(guān)負(fù)責(zé)人出席會(huì)議。從當(dāng)時(shí)聯(lián)合化療信息不多和比較保守的觀點(diǎn)出發(fā),會(huì)議制定了新的麻風(fēng)化學(xué)治療方案等7個(gè)技術(shù)文件。1981年11月23～28日在廣州召開(kāi)了第2次全國(guó)麻風(fēng)防治工作會(huì),會(huì)議提出了爭(zhēng)取本世紀(jì)末基本消滅麻風(fēng)的奮斗目標(biāo)。為了貫徹全國(guó)第2次麻風(fēng)防治工作會(huì)精神, 1982年5月14日衛(wèi)生部頒發(fā)了“印發(fā)《全國(guó)麻風(fēng)病防治管理?xiàng)l例》和7個(gè)技術(shù)方案的函”, 規(guī)定對(duì)麻風(fēng)采取利福平、氨苯砜和氯苯吩嗪聯(lián)合化療,并提出拒服氯苯吩嗪的患者可改服乙硫異煙胺或丙硫異煙胺。多菌型患者使用3個(gè)藥物治療到臨床痊愈,達(dá)到臨床治愈后可繼續(xù)上述方案鞏固治療3年或用氨苯砜單療鞏固治療5年。鞏固治療期滿后隨訪10年。鞏固治療和隨訪期間,每年至少做1次臨床和細(xì)菌檢查。少菌型患者使用兩個(gè)藥物聯(lián)合化療半年,以后單用氨苯砜治療直至臨床痊愈,達(dá)到臨床治愈后,繼續(xù)用氨苯砜鞏固治療3年,每年做1次臨床和細(xì)菌檢查,連續(xù)5年。同時(shí)規(guī)定各地可根據(jù)具體情況,設(shè)計(jì)其他的聯(lián)合化療方案。

2 世界衛(wèi)生組織推薦麻風(fēng)聯(lián)合化療方案以及國(guó)內(nèi)試點(diǎn)

1981年10月,世界衛(wèi)生組織麻風(fēng)化療研究組在日內(nèi)瓦總部舉行會(huì)議,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所葉干運(yùn)大夫代表中國(guó)參加了那次會(huì)議,在會(huì)議上一起與世界各國(guó)麻風(fēng)專家制訂了全球麻風(fēng)聯(lián)合化療的方案。推薦對(duì)少菌型患者采用利福平,每次600毫克。每月服用一次,氨苯砜每天100毫克,兩藥聯(lián)合治療6個(gè)月,對(duì)于多菌型患者除了少菌型患者用的兩個(gè)藥外,再加上氯苯吩嗪每月一次300毫克,然后每天50毫克,共三個(gè)藥物聯(lián)合治療,療程24個(gè)月或有條件治療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)。

1981年11月18～20日,李桓英和葉干運(yùn)共同參加了在緬甸仰光召開(kāi)的《WHO麻風(fēng)治療和免疫科學(xué)工作會(huì)議》。李桓英了解到世界衛(wèi)生組織根據(jù)結(jié)核病治療經(jīng)驗(yàn),已經(jīng)推薦對(duì)麻風(fēng)采用多種作用機(jī)制不同的抗麻風(fēng)菌藥物進(jìn)行聯(lián)合化療的方案。

1981年11月23～24日,衛(wèi)生部在廣州召開(kāi)“第二次全國(guó)麻風(fēng)并防治工作會(huì)議”,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所的葉干運(yùn)在會(huì)上介紹了WHO在日內(nèi)瓦總部召開(kāi)會(huì)議推薦對(duì)麻風(fēng)聯(lián)合化療的情況。1982年,北京熱帶病醫(yī)學(xué)研究所的李桓英與世界衛(wèi)生組織合作,在中國(guó)開(kāi)展麻風(fēng)聯(lián)合化療試點(diǎn)。在同年底收到了世界衛(wèi)生組織資助的聯(lián)合化療藥品。1983年初,李桓英在云南、四川和貴州三省7個(gè)地區(qū)2000例MB病人進(jìn)行WHO推薦的2年固定療程的聯(lián)合化療現(xiàn)場(chǎng)試點(diǎn)研究。

在麻風(fēng)聯(lián)合化療之初,由于國(guó)內(nèi)氯苯吩嗪缺乏,位于江蘇省的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所的李文忠在1982年就開(kāi)展麻風(fēng)采用丙硫異煙胺合并利福平和氨苯砜治療多菌型麻風(fēng)的聯(lián)合化療［4］。廣東的陳均鑾［5］以及福建的邵康蔚［6］也研究了國(guó)產(chǎn)的麻風(fēng)殺菌藥丙硫異煙胺與利福平和氨苯砜聯(lián)合治療麻風(fēng)的療效,以上麻風(fēng)專家的研究都發(fā)現(xiàn)丙硫異煙胺與其他藥物合用,療效可靠,但是對(duì)患者的藥物副作用嚴(yán)重。部分患者發(fā)生腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、精神癥狀等副作用［7］。

1983年初,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所的李文忠?guī)ьI(lǐng)團(tuán)隊(duì)在江蘇省揚(yáng)州市9個(gè)縣和鹽城市的東臺(tái)縣共10個(gè)縣開(kāi)展世界衛(wèi)生組織推薦多菌型麻風(fēng)聯(lián)合化療的試點(diǎn),療程是治療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)然后停藥。1986年李文忠報(bào)告利福平、氯苯吩嗪和氨苯砜聯(lián)合治療443例多菌型麻風(fēng)1年小結(jié),療效可靠,副作用輕微,認(rèn)為麻風(fēng)聯(lián)合化療在我國(guó)普遍推廣是可行的和有效的［8］。

從1983年6月起,其他省份如廣東、福建、湖南、浙江、山東、上海、湖北等地也紛紛開(kāi)展麻風(fēng)聯(lián)合化療的試點(diǎn),證實(shí)聯(lián)合化療的可行性。由于當(dāng)時(shí)缺乏氯苯吩嗪,有一些省份開(kāi)展利福平、氨苯砜和丙硫或乙硫異煙胺聯(lián)合化療試點(diǎn)。由于當(dāng)時(shí)的認(rèn)識(shí)水平有限,在聯(lián)合化療試點(diǎn)之初,江蘇省等地還摸索了利福平每月1次1200毫克或900毫克大劑量口服的的方案。后來(lái)發(fā)現(xiàn)每月1次大劑量利福平口服與世界衛(wèi)生組織推薦的每月1次600毫克口服的療效沒(méi)有差別,且藥物副作用輕微,于是普遍使用世界衛(wèi)生組織的推薦的方案。

1983年1月11～16日, 衛(wèi)生部在昆明召開(kāi)了全國(guó)麻風(fēng)防治研究咨詢組第2次會(huì)議。會(huì)議對(duì)麻風(fēng)聯(lián)合化療進(jìn)行修改。丙硫異煙胺與利福平合用毒性太大,特別是肝臟毒性,不建議使用。

世界衛(wèi)生組組織推薦麻風(fēng)聯(lián)合化療后多年后,國(guó)內(nèi)的麻風(fēng)專家通過(guò)聯(lián)合化療試點(diǎn)已經(jīng)取得豐富的經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)1986年WHO西太區(qū)以及日本、意大利、英國(guó)、美國(guó)、比利時(shí)等國(guó)家免費(fèi)為我國(guó)提供聯(lián)合化療藥物,在全國(guó)各省市推廣WHO麻風(fēng)聯(lián)合化療的時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟, 為此從1986年3月、6月、9月在南昌、廣州和西安先后召開(kāi)華東、華中5省,華南、西南7省及北方11省市的會(huì)議,實(shí)行分類指導(dǎo),醞釀推行WHO麻風(fēng)聯(lián)合化療方案。同年12月,衛(wèi)生部在四川成都召開(kāi)了全國(guó)聯(lián)合化療座談會(huì),總結(jié)了4年來(lái)我國(guó)各地聯(lián)合化療的經(jīng)驗(yàn),正式?jīng)Q定1987年初在全國(guó)推廣WHO聯(lián)合化療方案。并組織了編寫《麻風(fēng)聯(lián)合化療手冊(cè)》,同時(shí)規(guī)定不得自行更改治療方案。凡出于研究目的使用其他方案,必須報(bào)請(qǐng)批準(zhǔn)后方能實(shí)施。

3 麻風(fēng)聯(lián)合化療藥物的供應(yīng)

聯(lián)合化療初,藥物的供應(yīng)不是由世界衛(wèi)生組織統(tǒng)一免費(fèi)供應(yīng)的,而是由各個(gè)國(guó)家友好麻風(fēng)基金會(huì)分別與相關(guān)省份合作免費(fèi)提供藥物。當(dāng)時(shí)利福平可以國(guó)產(chǎn),基本能滿足麻風(fēng)患者需要,氯苯吩嗪在江蘇江浦制藥廠可以生產(chǎn),但產(chǎn)量不大,無(wú)法滿足全國(guó)麻風(fēng)患者的需要。

在衛(wèi)生部馬海德顧問(wèn)的策劃、影響和領(lǐng)導(dǎo)下,世界有關(guān)主要的麻風(fēng)基金會(huì)/協(xié)會(huì)紛紛來(lái)華考察訪問(wèn),并簽訂雙邊合作協(xié)議,為我國(guó)麻風(fēng)流行的省、市、區(qū)提供藥品、交通工具、培訓(xùn)器材、業(yè)務(wù)培訓(xùn)等援助。在此期間,馬海德以衛(wèi)生部/中國(guó)麻風(fēng)防治協(xié)會(huì)、中國(guó)麻風(fēng)基金會(huì)理事長(zhǎng)身份,與WHO及日本、比利時(shí)、荷蘭、意大利、美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、加拿大、韓國(guó)9個(gè)國(guó)家的基金會(huì)/協(xié)會(huì)組織簽署了17個(gè)雙邊麻風(fēng)合作協(xié)議。例如日本笹川基金會(huì)援助山東、江蘇、浙江、江西、湖南、湖北、安徽、海南等省及西藏的援助計(jì)劃(包括聯(lián)合化療藥物)等。

從1985年起,日本笹川基金會(huì)先后資助江蘇省麻風(fēng)聯(lián)合化療藥品B663共800萬(wàn)粒、利福利40萬(wàn)粒以及氨苯砜800萬(wàn)片;

1986年11月14日,比利時(shí)達(dá)米恩麻風(fēng)基金會(huì)與中國(guó)衛(wèi)生部在北京簽定合作協(xié)議,援助廣西壯族自治區(qū)包括抗麻風(fēng)藥品在內(nèi)的物資。

1986-1995年荷蘭麻風(fēng)救濟(jì)會(huì)向遼寧援助麻風(fēng)聯(lián)合化療藥品。

1987年荷蘭麻風(fēng)基金會(huì)向河南援助麻風(fēng)聯(lián)合化療藥品。同年日本世川麻風(fēng)基金會(huì)為湖北提供麻風(fēng)聯(lián)合會(huì)化療藥品

1988年比利時(shí)達(dá)米恩麻風(fēng)基金會(huì)援助福建省B663(50毫克/粒)82.7萬(wàn)粒,利福平(300毫克/粒)4.7萬(wàn)粒,氨苯砜(100毫克/片)88.3萬(wàn)片。

1988年荷蘭麻風(fēng)基金會(huì)開(kāi)始援助四川省多年的抗麻風(fēng)聯(lián)合化療藥物。

1988年10月美國(guó)麻風(fēng)無(wú)償援助貴州省2萬(wàn)人份的麻風(fēng)聯(lián)合化療藥品。

1989年4月20日,意大利麻風(fēng)防治協(xié)會(huì)和衛(wèi)生部在北京簽定了《意大利援助云南省控制麻風(fēng)病防治協(xié)議》。向云南省免費(fèi)提供麻風(fēng)聯(lián)合化療藥品、醫(yī)療器材、交通工具、宣傳培訓(xùn)等合計(jì)86萬(wàn)多美元的三年援助項(xiàng)目。協(xié)議到期后,經(jīng)雙方會(huì)談商定,意大利麻協(xié)繼續(xù)提供云南省麻風(fēng)聯(lián)合化療藥品。

直到上個(gè)世紀(jì)90年代末,多個(gè)國(guó)家分別供應(yīng)我國(guó)麻風(fēng)聯(lián)合化療藥物情況才出現(xiàn)改變,WHO為了能統(tǒng)一管理麻風(fēng)防治,與丹麥的諾華制藥廠合作,生產(chǎn)抗麻風(fēng)聯(lián)合化療藥物,免費(fèi)提供給各國(guó)麻風(fēng)患者使用,中國(guó)的抗麻風(fēng)藥物是丹麥諾華制藥廠在印度孟買的分廠制造的,中國(guó)每年9月份中國(guó)向WHO報(bào)告上一年度新登記的患者數(shù)量,WHO根據(jù)這個(gè)信息,向中國(guó)免費(fèi)提供麻風(fēng)聯(lián)合化療藥物,從此我國(guó)藥物供應(yīng)有了保障。

世界衛(wèi)生組織每年在年初向中國(guó)提供的麻風(fēng)聯(lián)合化療藥物是從印度發(fā)往北京衛(wèi)生部疾病控制處,由衛(wèi)生部委托第三方機(jī)構(gòu)辦理海關(guān)免檢,免稅證明,然后從海關(guān)提貨再發(fā)到南京全國(guó)麻風(fēng)控制中心,由麻風(fēng)控制中心再向全國(guó)各省分發(fā)。衛(wèi)生部委托的第三方機(jī)構(gòu)辦理麻風(fēng)治療藥物都要向南京全國(guó)麻風(fēng)控制中心收取不菲的手續(xù)費(fèi),例如冷藏費(fèi)、藥物倉(cāng)儲(chǔ)費(fèi),運(yùn)輸費(fèi)等。為了節(jié)約麻風(fēng)防治經(jīng)費(fèi),有一年南京全國(guó)麻風(fēng)中心向WHO 建議藥物直接發(fā)往南京全國(guó)麻風(fēng)控制中心,同時(shí)為了避免海關(guān)收取藥物冷藏費(fèi),還建議WHO 在包裝上不必注明要冷藏。WHO同意將麻風(fēng)藥物發(fā)往南京,但包裝上的冷藏標(biāo)志是全球統(tǒng)一的,無(wú)法改變。那一年全國(guó)抗麻風(fēng)藥物從印度直接發(fā)往南京,藥物入關(guān)后接放在麻風(fēng)控制中心附近的王家灣海關(guān)保稅倉(cāng)庫(kù)內(nèi),但是免檢免稅證明還是要到北京的有關(guān)部門辦理,要有相關(guān)部門的批文,要說(shuō)明進(jìn)口藥品治療目的、藥物劑量、規(guī)格和數(shù)量等。手續(xù)辦理更麻煩,等待時(shí)間更長(zhǎng)。最后還是恢復(fù)由WHO將藥物發(fā)往北京,恢復(fù)原來(lái)提藥的程序。

2016年,國(guó)家擔(dān)心國(guó)際形勢(shì)變化,開(kāi)始打聽(tīng)國(guó)產(chǎn)氯苯吩嗪消息,經(jīng)過(guò)打聽(tīng)南京江浦制藥廠還能生產(chǎn)氯苯吩嗪,但是由于環(huán)保不合格,被江浦縣環(huán)境保護(hù)局禁止開(kāi)工生產(chǎn)該藥物。江浦制藥廠還有意通過(guò)全國(guó)麻風(fēng)控制中心出面,讓企業(yè)能短期復(fù)工,生產(chǎn)一批藥物,但環(huán)保紅線無(wú)法通過(guò),問(wèn)題未解決。

4 麻風(fēng)聯(lián)合化療的療程變化——治療至細(xì)菌陰轉(zhuǎn)和2年固定療程

1981年WHO麻風(fēng)化療研究組在會(huì)議上推薦對(duì)麻風(fēng)實(shí)施聯(lián)合化療。為了便于麻風(fēng)聯(lián)合化療(MDT)的實(shí)施,推薦把患者分為多菌型和少菌型。對(duì)多菌型麻風(fēng)(MB)療程2年,在有條件的地方可治療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)。對(duì)少菌型麻風(fēng)(PB) 則治療半年。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所李文忠?guī)ьI(lǐng)的一個(gè)課題組于1983年初在江蘇揚(yáng)州11縣市開(kāi)展了利福平、氯苯吩嗪和氨苯砜治療多菌型麻風(fēng)的聯(lián)合化療(MDT)試驗(yàn),并根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦,對(duì)多菌型病人用聯(lián)合化療方案治療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)。

當(dāng)時(shí)北京友誼醫(yī)院熱帶病醫(yī)學(xué)研究所的李桓英帶領(lǐng)的另一個(gè)課題組于1983年在我國(guó)麻風(fēng)高流行區(qū)云南、四川和貴州也同時(shí)開(kāi)展麻風(fēng)聯(lián)合化療的試驗(yàn)。該課題組考慮到云貴川交通不便,治療隨訪患者的成本太高,因此采用的治療方案是世界衛(wèi)生組織推薦的一個(gè)治療2年的固定療程的方案,即不考慮患者的細(xì)菌是否陰轉(zhuǎn),對(duì)多菌型患者治療2年后一律停藥。

當(dāng)時(shí)一些邊遠(yuǎn)省份還在用氨本砜單療患者,并治療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)或終身服藥以鞏固療效。因此治療2年的這個(gè)方案對(duì)當(dāng)時(shí)的麻風(fēng)治療學(xué)是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。國(guó)內(nèi)出現(xiàn)很多不同的聲音,以傳統(tǒng)的觀念為主,認(rèn)為麻風(fēng)在細(xì)菌還沒(méi)有陰轉(zhuǎn)情況下,許多患者還在發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)的情況,就停止給患者治療是缺乏科學(xué)依據(jù)的,可能會(huì)導(dǎo)致較高的麻風(fēng)復(fù)發(fā)率。

麻風(fēng)治療不同觀點(diǎn)的雙方各自不斷在國(guó)內(nèi)外核心期刊上發(fā)表各自的研究結(jié)果。

對(duì)多菌型患者治療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)的李文忠課題組從臨床學(xué)、流行病學(xué)和社會(huì)醫(yī)學(xué)角度,先后發(fā)表了多菌型麻風(fēng)巾聯(lián)合化療3年和5年的療效觀察報(bào)告對(duì)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施的可行性、接受率、療效、麻風(fēng)反應(yīng)、毒副作用進(jìn)行了全面觀察,并在停藥后對(duì)患者進(jìn)行國(guó)內(nèi)為期最長(zhǎng)監(jiān)測(cè),觀察其復(fù)發(fā)率。結(jié)果表明,麻風(fēng)聯(lián)合化療早期療效令人滿意,復(fù)發(fā)率很低［9,10］

本文作者報(bào)道了在江蘇對(duì)457例多菌型患者給予聯(lián)合化療治療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)的10年結(jié)果進(jìn)行了分析［11］。對(duì)停藥患者監(jiān)測(cè)2520人年,僅發(fā)現(xiàn)1例經(jīng)治患者復(fù)發(fā)。李文忠報(bào)道［12］對(duì)江蘇揚(yáng)州地區(qū)和東臺(tái)市1983-1993年登記的711例MB麻風(fēng)患者,從中選擇療前BI=2.6和1990年12月以前停藥的157例患者進(jìn)行隨訪,平均每例患者隨訪47.7月。有2例分別在停藥3年和4.5年時(shí)復(fù)發(fā)(1.3%或2.1/1000人年),復(fù)發(fā)率很低。

實(shí)施聯(lián)合化療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)的廣東的林作貴(1991),浙江的陳德友(1986)等麻風(fēng)學(xué)者也發(fā)表論文,報(bào)告療效令人滿意。

對(duì)多菌型病人進(jìn)行固定2年聯(lián)合化療的北京李桓英報(bào)告［13］云貴川麻風(fēng)2年聯(lián)合化療的結(jié)果。在云南和山東用 WHO—MDT 治療過(guò)80例 MB患者,停藥后每年隨訪1次。發(fā)現(xiàn)其臨床、細(xì)菌和病理表現(xiàn)均持續(xù)好轉(zhuǎn)。1986～1994年又在四川涼山州(17個(gè)縣)和攀枝花市(3個(gè)縣)治療657例 MB患者。完成 MDT 療程后隨訪已滿5年,復(fù)發(fā)率很低。

北京李桓英還報(bào)告［14］在1986-1995年間,于云貴川三省59個(gè)縣共8,307例麻風(fēng)患者完成了2年固定聯(lián)合化療療程(FD MDT),發(fā)現(xiàn)固定療程MDT的療效很好,復(fù)發(fā)率很低。

曾經(jīng)傾向聯(lián)合化療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)的本文作者不僅開(kāi)展自己的研究,也研究了經(jīng)過(guò)2年固定療程病人的復(fù)發(fā)資料。他報(bào)告在1989-2003年期間,在四川、貴州、湖南共27個(gè)縣新發(fā)現(xiàn)完成MDT初治2年的MB患者2975例。停藥后由當(dāng)?shù)仄し罊C(jī)構(gòu)進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)和觀察。在15年中,觀察到多菌型麻風(fēng)患者累計(jì)復(fù)發(fā)率很低［15］。

從1985年起,實(shí)施固定兩年聯(lián)合化療的云南的張世保(1989)、山東的于秀路(1990)貴州的周太禮(1991)、四川的胡鷺?lè)?1991)也紛紛發(fā)表論文,報(bào)告聯(lián)合化療治療2年后停藥隨訪18個(gè)月至7年的療效,眾多研究結(jié)果顯示多菌型麻風(fēng)經(jīng)過(guò)兩年聯(lián)合化療的早期效果令人滿意,晚期復(fù)發(fā)率與用聯(lián)合化療治療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)的患者相似。

1993年11月1～5日, WHO麻風(fēng)化療研究組在日內(nèi)瓦舉行會(huì)議,推薦對(duì)所有多菌型麻風(fēng)不再治療到細(xì)菌陰轉(zhuǎn),而給予24個(gè)月多菌型方案,這一療程的改變是安全的,將在現(xiàn)場(chǎng)條件下增進(jìn)方案的應(yīng)用［16］。從1994年起, 中國(guó)不同觀點(diǎn)的學(xué)者和專家決定全國(guó)統(tǒng)一按照世界衛(wèi)生組織的推薦,對(duì)多菌型麻風(fēng)病人實(shí)施2年的聯(lián)合化療。

5 聯(lián)合化療1年療程的實(shí)施

WHO的專家與許多國(guó)家進(jìn)行麻風(fēng)研究的合作,收集了1986-1990年開(kāi)始MDT的部分失訪而中斷治療的多菌型麻風(fēng)的信息,并對(duì)這些病人積極追蹤,評(píng)價(jià)他們的臨床和細(xì)菌情況。發(fā)現(xiàn)未完成MDT24次劑量的234例和少于10次MDT劑量的139例中斷治療病人,他們的治療效果與MDT治療24個(gè)月的患者相似［17］。根據(jù)以上的結(jié)果分析,WHO的專家認(rèn)為即使有限的MDT幾次劑量也能夠消除患者體內(nèi)的活菌。

這是個(gè)非常不尋常的發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致了麻風(fēng)療程的改變。1997年日內(nèi)瓦WHO總部召開(kāi)了麻風(fēng)專家委員會(huì)第7次會(huì)議。會(huì)議認(rèn)為MB麻風(fēng)MDT方案的療期有可能縮短到12個(gè)月而不增加RFP耐藥的危險(xiǎn)。推薦將多菌型麻風(fēng)的2年治療時(shí)間縮短為1年［18］

WHO將聯(lián)合化療療程縮短到12個(gè)月的這一推薦又得到了我國(guó)持有傳統(tǒng)觀念學(xué)者的反對(duì),引起了新的爭(zhēng)論。國(guó)內(nèi)有部分麻風(fēng)專家認(rèn)為中國(guó)每年就這么一點(diǎn)為數(shù)不多麻風(fēng)患者,縮短療程沒(méi)有必要。從1998年起世界上絕大多數(shù)對(duì)多菌型麻風(fēng)都實(shí)施1年的療程,包括新患者類型和我國(guó)相似周邊國(guó)家如越南、柬埔寨、老撾、緬甸和菲律賓等國(guó)家。當(dāng)時(shí)全世界大多數(shù)國(guó)家,特別是每年新登記患者數(shù)超過(guò)1000例的國(guó)家都根據(jù)WHO1998年的推薦對(duì)多菌型麻風(fēng)患者采用12個(gè)月的方案治療,作為全球每年新患者數(shù)超過(guò)1000的中國(guó),目前是惟一仍然用24個(gè)月的方案治療多菌型患者,非常引人注目。而且在新患者中采用24個(gè)月多菌型方案治療的比例從1997年81.3%上升到2008年的86.9%。在我國(guó)臨床多菌型麻風(fēng)僅占66.2%的情況下,絕大多數(shù)患者采用了多菌型方案治療2年。其中估計(jì)有50%的患者屬于過(guò)度治療。云南省文山州麻風(fēng)高流行區(qū)的部分患者皮損查菌陰性,但因皮損數(shù)量超過(guò)5塊或者神經(jīng)損傷數(shù)量在兩條以上者,均采用多菌型方案治療2年。很多患者在治療1年后皮損消退,不愿意再接受治療,出現(xiàn)了所謂的中斷治療現(xiàn)象。國(guó)內(nèi)有專家提出和國(guó)際接軌,對(duì)初診查菌陰性或最高細(xì)菌密度低于3+的患者采用12個(gè)月的多菌型方案治療,而對(duì)大約占20%的高菌量的患者仍然維持24個(gè)月的方案治療。但是這一建議在2005年11月召開(kāi)的第五屆麻風(fēng)專家咨詢委員會(huì)南京會(huì)議上以及2008年12月第五屆麻風(fēng)專家咨詢委員會(huì)上海會(huì)議上得到了部分專家的反對(duì)而未能通過(guò)。

國(guó)際上有很多學(xué)者報(bào)告了1年聯(lián)合化療的療效,復(fù)發(fā)率很低,且復(fù)發(fā)前已連續(xù)幾年涂片查菌陰性。Arriesgado報(bào)告一個(gè)隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的聯(lián)合化療治療1年的復(fù)發(fā)率研究。發(fā)現(xiàn)在64例多菌型患者經(jīng)聯(lián)合化療方案治療1年后,復(fù)發(fā)率與聯(lián)合化療2年的65例多菌型患者在隨訪10年時(shí)沒(méi)有顯著差別［19］。

在一次國(guó)際會(huì)議上,本文作者與當(dāng)時(shí)的世界衛(wèi)生組織東南亞區(qū)麻風(fēng)科MyoThet Htoon主任交流,Htoon主任對(duì)中國(guó)仍然對(duì)多菌型患者聯(lián)合化療2年,認(rèn)為“NOT NECESSARY”(沒(méi)有必要)。

2011年12月15日,衛(wèi)生部成立新的“衛(wèi)生部結(jié)核麻風(fēng)預(yù)防控制專家委員會(huì)”,并召開(kāi)麻風(fēng)病防治分委會(huì)專家擴(kuò)大會(huì)議,在部分原衛(wèi)生部麻風(fēng)專家委員會(huì)委員的推動(dòng)下,專家們最終一致同意在我國(guó)實(shí)施WHO推薦的對(duì)多菌型麻風(fēng)實(shí)施12個(gè)月的治療方案。我國(guó)衛(wèi)生部在2012年5月18日下發(fā)的“衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)全國(guó)消除麻風(fēng)病危害規(guī)劃實(shí)施方案(2012-2020年)的通知”中,明確根據(jù)世界衛(wèi)生組織的推薦,我國(guó)對(duì)于少菌型和多菌型麻風(fēng)患者分別給予6個(gè)月少菌型和12個(gè)月多菌型方案治療。