馬琳，曾思元，方向明

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是由各種病因引起的腦部微血管紊亂的病理、臨床及影像綜合征，在常規(guī)MRI 上可表現(xiàn)為近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）、擴大的血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、 腦 微 出 血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮。CSVD 呈慢性發(fā)展，與年齡密切相關(guān)，60 歲以上幾乎均存在CSVD[1]。CSVD 是認知障礙（cognitive impairment，CI）最常見的原因之一，其引起的CI 占血管性癡呆的36%～67%，嚴重影響老年人的正常生活，加重社會經(jīng)濟和醫(yī)療體系的負擔[2]。白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變可能是CSVD相關(guān)CI 的發(fā)病機制之一。擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能夠3D 可視化追蹤白質(zhì)微結(jié)構(gòu)，用于研究CSVD 相關(guān)CI 的發(fā)病機制。

1 CSVD 相關(guān)CI

CSVD 相關(guān)CI 主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力、處理速度的損害，而情節(jié)記憶的損害相對較少，其發(fā)病機制目前并沒有統(tǒng)一的定論。有研究[3]表明WMH、LI 和CMB 是皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆的主要病理表現(xiàn)；也有研究[4]表明CSVD 影像表現(xiàn)總負荷的累積可提示CI 的發(fā)生。由此可見，CSVD 多種影像表現(xiàn)的疊加與CI 相關(guān)。但臨床中一些病人影像表現(xiàn)類似，但臨床癥狀卻大不相同。一項持續(xù)9年的縱向研究[5]發(fā)現(xiàn)，表觀正常的腦白質(zhì)（normalappearing white matter，NAWM）在轉(zhuǎn)化為WMH 前，已有白質(zhì)內(nèi)微結(jié)構(gòu)完整性的持續(xù)下降，而對于WMH 高負荷人群，其所有白質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性均存在破壞。因此，對于影像學(xué)表現(xiàn)正常的亞臨床病人，不宜單純評估影像上可見的白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，對全腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷的早期評估有助于CSVD 相關(guān)CI病人的預(yù)測與干預(yù)。

2 CSVD 白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷的危險因素

2.1 年齡與性別 不同年齡、性別的CSVD 病人，其白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷程度各有差異。研究[6]發(fā)現(xiàn)，無論是在正常還是患神經(jīng)疾病的老年人大腦中，白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變都與年齡相關(guān)的認知衰退有關(guān)，這些結(jié)果與尸檢組織學(xué)發(fā)現(xiàn)一致，即衰老與軸突和髓鞘的退化、變形有關(guān)[7]。此外，白質(zhì)微結(jié)構(gòu)衰退也表現(xiàn)出明顯的性別差異，但性別影響遠小于年齡影響。lawrence 等[8]在15 628 名成年人的大樣本中觀察到，年齡與幾乎所有區(qū)域白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷相關(guān)，而性別只與部分區(qū)域相關(guān)；而白質(zhì)纖維束的各向異性分數(shù)值減低與年齡相關(guān)，且女性比男性中更多見。

2.2 高血壓 血壓的升高會引起動脈僵硬度以及WMH 的負荷增加[9]，并會增加后續(xù)卒中和癡呆的風險。在一項分析37 041 名中老年人（45～82 歲）的血壓指數(shù)與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷之間關(guān)系的大型研究[10]中發(fā)現(xiàn)，平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）及脈壓（pulse pressure，PP）升高與腦白質(zhì)各項異性分數(shù)值減低及平均擴散率增加有關(guān)，在調(diào)整年齡后，MAP 仍然是白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷的強預(yù)測指標，而PP與DTI 相關(guān)參數(shù)的關(guān)系相對減弱；而調(diào)整WMH 負荷后，MAP 與DTI 相關(guān)參數(shù)的關(guān)系減弱，說明PP 放大了年齡對DTI 相關(guān)指標的影響，而WMH 可能是MAP 引起白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷的介導(dǎo)因素。

2.3 糖尿病 糖尿病也是CSVD 的相關(guān)危險因素之一。2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）病人較1 型更多見學(xué)習和記憶功能減退。有研究[11]表明，T2DM 伴遺忘型輕度認知障礙病人中存在白質(zhì)纖維束的廣泛變性，這說明在T2DM 病人的CI 階段發(fā)生了顯著的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化。糖尿病和肥胖也密切相關(guān)，在van Bloemendaal 等[12]的研究中，T2DM 病人的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）越高，大腦白質(zhì)軸向擴散率越低，提示較高的BMI 是白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性降低的獨立預(yù)測因子。

2.4 吸煙與睡眠 不良的生活習慣（如吸煙與睡眠）也會導(dǎo)致白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，吸煙會影響腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)完整性，從而引起相關(guān)的CI，使癡呆癥和阿爾茨海默病的風險增加1 倍；而戒煙可能會逆轉(zhuǎn)受損的結(jié)構(gòu)完整性，戒煙20 年之后的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)與正常人相當。白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)還與睡眠質(zhì)量有關(guān)，睡眠不足可能會破壞大腦白質(zhì)及軸突完整性。如Kocevska 等[14]在其進行的每5年隨訪1 次的研究中發(fā)現(xiàn)，總睡眠時間減少、入睡后覺醒時間延長、睡眠效率低和腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)。

3 白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷機制

大腦白質(zhì)由成束的有髓纖維組成，Geschwind[15]提出了“斷連綜合征”的概念，認為聯(lián)合纖維及聯(lián)合皮質(zhì)是高級功能進化的基礎(chǔ)，認知功能依賴于由皮質(zhì)-皮質(zhì)下和皮質(zhì)-皮質(zhì)間白質(zhì)纖維束連接而成的大腦網(wǎng)絡(luò)的有效運作。少突膠質(zhì)細胞圍繞軸突形成髓鞘，內(nèi)皮細胞及少突膠質(zhì)細胞通過偶聯(lián)來維持白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，促進白質(zhì)的修復(fù)。在CSVD 早期，腦血管內(nèi)皮細胞廣泛損傷，血管通透性增高，血管內(nèi)成分滲出后導(dǎo)致血管壁的炎性反應(yīng)。在合并少突膠質(zhì)細胞死亡、軸突變性及缺血性脫髓鞘等潛在的病理過程后，內(nèi)皮-少突膠質(zhì)細胞的偶聯(lián)遭到破壞，髓鞘和微血管的再生受到影響，涉及認知功能的大腦區(qū)域的白質(zhì)束中斷，損害了信息傳播的通路，最終導(dǎo)致功能性的脫節(jié)。

4 DTI 技術(shù)

DTI 是在擴散加權(quán)成像（DWI）基礎(chǔ)上發(fā)展而來，通過測量水分子在多個方向(至少6 個)上的擴散梯度從而間接反映人腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的完整性。DTI 能夠?qū)Υ竽X解剖連接進行重建、可視化顯示以及量化分析，可以敏感地反映人腦白質(zhì)內(nèi)微結(jié)構(gòu)的變化。有研究[16]表明，與阿爾茨海默病相比，CSVD與DTI 參數(shù)的相關(guān)性更強。

4.1 DTI 主要參數(shù) DTI 主要參數(shù)有：（1）反映擴散運動快慢的參數(shù)，平均擴散率（mean diffusivity，MD）。MD 代表所有方向的平均擴散率，其與方向無關(guān)，但對水腫和壞死敏感；MD 越大，代表水分子擴散能力越強。（2）反映各向異性的參數(shù)，包括部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、相對各向異性（relative anisotropy，RA）、容積比（volume ratio，VR）、軸向擴散系數(shù)（axial diffusivity，AD）和徑向擴散系數(shù)（radial diffusivity，RD）等。FA 是最常用的各向異性指標，F(xiàn)A 值越小，組織連接越疏松，提示白質(zhì)纖維的密度減低及排列紊亂。此外，RA 和VR 也可以反映水分子擴散運動各向異性的大小，數(shù)值范圍均為0～1，RA 與FA 的值越大說明水分子的各向異性程度越高；而VR 的值越大說明水分子的擴散越趨于各向同性。AD 和RD 分別平行于和垂直于主擴散方向，各自反映軸突和髓鞘的改變。

4.2 DTI 主要分析方法 目前，DTI 分析方法較多，主要包括（1）基于ROI 的分析：基于解剖學(xué)對特定興趣腦區(qū)計算相應(yīng)DTI 參數(shù)的方法，包括手繪ROI腦區(qū)及基于圖譜提取ROI 腦區(qū)。（2）基于體素的分析（voxel-based analysis，VBA）：分析中需要進行平滑、配準、多重比較等一系列操作。（3）基于纖維束示蹤的空間分析（tract-based spatial statistics，TBSS）：該方法是VBA 的延伸，通過提取FA 值最高的白質(zhì)區(qū)域構(gòu)建出標準化的白質(zhì)纖維骨架，可解決VBA 方法中配準偏差及多重比較等問題。（4）基于纖維束的分析：通過確定性纖維追蹤法及概率性纖維追蹤法對白質(zhì)纖維通路進行可視化操作，不僅可以降低研究者主觀性，還可以校正個體之間的纖維束位置及形態(tài)差異。（5）基于圖論/網(wǎng)絡(luò)的分析：利用解釋結(jié)構(gòu)性連接的數(shù)學(xué)理論模型去探索大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接屬性，包括全局效率、局部效率、小世界屬性等參數(shù)。

5 DTI 在CSVD 相關(guān)CI 中的應(yīng)用

5.1 CSVD 相關(guān)CI 病人白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷CSVD-CI 病人大腦中普遍存在白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的破壞，有研究[17]發(fā)現(xiàn)，認知正常的CSVD 病人僅存在前額葉皮質(zhì)結(jié)構(gòu)連接受損，而伴有MCI 的CSVD 病人從額葉至頂葉的較多腦區(qū)均存在明顯的連接障礙。Chen 等[18]發(fā)現(xiàn)右額枕下肌束和下縱束的微結(jié)構(gòu)破壞可導(dǎo)致CSVD 相關(guān)CI。Mascalchi 等[19]采用TBSS分析法評估CSVD 病人基于體素的全腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)與整體認知功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)CSVD 病人整體認知功能與大腦半球內(nèi)及半球間、丘腦皮質(zhì)和小腦-丘腦連接處白質(zhì)纖維束的微結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。傳統(tǒng)觀點認為，DTI 相關(guān)參數(shù)的改變由微結(jié)構(gòu)組織損傷引起的，例如軸突變性和白質(zhì)纖維組織的破壞。然而，Duering 等[20]采用自由水成像模型，在組織水平上更深入地對CSVD 擴散成像進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是遺傳性還是散發(fā)性CSVD，影像上的擴散改變和臨床表現(xiàn)在很大程度上取決于血管源性水腫和髓內(nèi)空泡化導(dǎo)致的細胞外FW 的增加，而不是白質(zhì)纖維組織的改變。

5.2 白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷與認知功能CSVD 不同部位的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷可出現(xiàn)不同的認知障礙表現(xiàn)。（1）信息處理速度減退：信息處理速度缺陷是CSVD 最早和最突出的認知表現(xiàn)之一，可能是由于額葉皮質(zhì)下神經(jīng)元回路受損而影響了處理速度。有研究[21]表明額葉大腦半球間和丘腦投射纖維束的損傷可作為與年齡相關(guān)的CSVD 處理速度減退的預(yù)測因子。左側(cè)皮質(zhì)脊髓束同樣是影響處理速度的關(guān)鍵纖維束，其損傷也會引起處理速度的減退[22]。（2）執(zhí)行功能減弱：另有研究[23-24]顯示胼胝體膝部和壓部的微結(jié)構(gòu)完整性與整體認知功能的關(guān)系最為顯著，不僅與信息處理速度相關(guān)，還會影響執(zhí)行功能與記憶力。此外，研究[25]發(fā)現(xiàn)丘腦前輻射及上縱束FA 值的變化與CSVD 病人執(zhí)行功能損傷顯著相關(guān)，且獨立于病變總負荷。（3）記憶力損傷：CSVD 病人記憶力的損傷還與雙側(cè)丘腦前輻射、左側(cè)額枕下束、右側(cè)下縱束和右側(cè)上縱束在內(nèi)的多個纖維束密切相關(guān)[18]。（4）其他：另有一些研究[26]發(fā)現(xiàn)，扣帶束的微觀結(jié)構(gòu)完整性與言語表達和記憶能力相關(guān)。皮質(zhì)脊髓束中白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變與感知速度的降低有關(guān)，但與其他認知功能障礙無關(guān)。

5.3 腦網(wǎng)絡(luò)改變 腦結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)是以特定的皮質(zhì)區(qū)域為節(jié)點，并以相互連接的白質(zhì)束為邊緣，信息以電信號的形式通過軸突纖維束從一個區(qū)域傳輸?shù)搅硪粋€區(qū)域，網(wǎng)絡(luò)效率取決于這些連接的完整性。CSVD 可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)密度稀疏以及局部或整體網(wǎng)絡(luò)效率的降低，病人較差的認知表現(xiàn)與較低的網(wǎng)絡(luò)效率相關(guān)。腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)完整性的縱向變化能夠預(yù)測CSVD 認知功能的減退及癡呆風險。Lawrence等[27]對無癡呆癥狀的腔隙性腦梗死病人進行MRI和認知功能的隨訪發(fā)現(xiàn)，17.5%的病人進展為癡呆，并且這種癡呆的轉(zhuǎn)化與網(wǎng)絡(luò)整體效率的降低程度有關(guān)，說明網(wǎng)絡(luò)整體效率的變化介導(dǎo)了CSVD 病人認知功能減退和癡呆的進展。有研究[28]表明，CSVD中結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接效率的降低最先發(fā)生在高度連接和相互關(guān)聯(lián)的區(qū)域，即富人俱樂部（rich club），而rich club 連接破壞會影響腦內(nèi)區(qū)域間的信息整合，進而影響認知功能。亦有研究[29]表明，CSVD 負荷的增加可導(dǎo)致大腦小世界拓撲屬性的弱化，即信息整合減少和分離增加，相對于深部白質(zhì)WMH 來說，腦室周圍的WMH 更能降低整體整合能力和小世界屬性，導(dǎo)致整體網(wǎng)絡(luò)效率的下降，最終影響病人的認知能力。綜上，網(wǎng)絡(luò)效率較高的CSVD 病人在發(fā)生白質(zhì)中斷時能夠通過替代連接更好地實現(xiàn)補償和保護，從而減少CSVD 對腦功能的影響，而網(wǎng)絡(luò)效率較低的病人與之相反，更容易發(fā)生認知受損。

6 小結(jié)

CSVD 發(fā)生在越來越多的老年人中，嚴重影響老年人的認知功能。DTI 能夠用于觀測CSVD 相關(guān)CI 病人的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變，評估腦網(wǎng)絡(luò)連接情況，從而揭示白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷機制。目前，評估白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的DTI 研究中小樣本橫向研究較多，未來可擴大樣本量，進行多中心及縱向研究，更可靠地評估白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的作用。此外，今后的研究不僅可以深入評估白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)改變，還可以進一步全面評估CSVD 相關(guān)CI 病人的全腦正常組織。