沈宏華， 許軼明， 張 音， 任 蕾， 陳 銳

（1. 上海市第四康復(fù)醫(yī)院呼吸康復(fù)科，上海 200040；2. 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科，江蘇 蘇州 215008）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA） 是具有某些相同特征且都是高患病率的疾病[1-2]，F(xiàn)lenley[3]于1985年首次將這2 種疾病同時或先后發(fā)生時稱為COPD-OSA 重疊綜合征。 COPD-OSA 重疊綜合征患者上、下氣道均存在動態(tài)氣流受限，氣道阻力增高，日間嗜睡、疲勞，低氧血癥及高碳酸血癥表現(xiàn)更嚴(yán)重，合并癥多，睡眠及生活質(zhì)量差， 病死率明顯增加。 COPD 和OSA 在疾病的發(fā)生、發(fā)展上存在復(fù)雜的交互作用，現(xiàn)就COPD-OSA 重疊綜合征的流行病學(xué)特征、作用機(jī)制、臨床結(jié)局及評估、治療要點進(jìn)行綜述。

流行病學(xué)

一項系統(tǒng)綜述顯示COPD-OSA 重疊綜合征在普通人群和住院患者中僅占1.0%～3.6%， 但在診斷為OSA 或COPD的患者中COPD-OSA 重疊綜合征患病率不等， 分別為7.6%～55.7%及2.9%～65.9%[4]。 在重度COPD 和因COPD 急性加重而住院的患者中，COPD-OSA 重疊綜合征的患病率可超過50%[5]。 Naranjo 等[6]對380 例COPD 急性加重患者通過STOPBang 問卷篩查出256 例OSA， 其中238 例接受夜間高分辨率脈搏血氧儀或便攜式睡眠監(jiān)測，111 例（46.6%）存在OSA，28.6%為輕度OSA，9.7%為中度OSA，8.4%為重度OSA，因COPD 急性加重住院且未被診斷的COPD-OSA 重疊綜合征患者30、90 和180 d 的再入院率及6 個月的病死率均高于單純COPD 患者。另一項橫斷面研究顯示COPD 和輕度低氧血癥患者的睡眠呼吸障礙患病率可高達(dá)61%[7]。 COPDOSA 重疊綜合征的患病率受多種自然因素影響， 包括年齡、性別、體型、頜面部結(jié)構(gòu)、基因及某些生活習(xí)慣如吸煙、飲酒等，另外受監(jiān)測技術(shù)、疾病定義及不同臨床表型的影響也存在流行病學(xué)差異。

作用機(jī)制

一、缺氧

COPD 與OSA 并存可引起多系統(tǒng)損害， 其主要病理機(jī)制之一為持續(xù)缺氧和間歇缺氧。 陳銳團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)COPD-OSA重疊綜合征患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的低氧血癥、 高碳酸血癥及肺功能損傷，其氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）及肺動脈壓水平較COPD 患者明顯升高[8]。 COPD 患者夜間低氧血癥發(fā)生機(jī)制與肺換氣不足、通氣血流比例失調(diào)、呼氣末肺容量減少有關(guān)[9]，而OSA 患者夜間低氧血癥主要由上氣道塌陷引起， 間歇性低氧被認(rèn)為是導(dǎo)致OSA 相關(guān)共病潛在的主要因素。 一項動物研究顯示，慢性間歇性缺氧通過誘導(dǎo)炎癥、氧化應(yīng)激和蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡導(dǎo)致小鼠肺損傷[10]。 與持續(xù)低頻缺氧 （如COPD） 明顯不同，OSA 相關(guān)高頻間歇性低氧血癥的特點是低氧血癥與再氧循環(huán)，造成缺血-再灌注損傷，間歇性低氧通過增加活性氧的產(chǎn)生和血管生成促進(jìn)氧化應(yīng)激， 隨著血壓升高而增加交感神經(jīng)激活， 以及內(nèi)皮功能障礙引起的全身和血管炎癥，從而導(dǎo)致多器官受損，出現(xiàn)心血管疾病、代謝功能障礙、認(rèn)知功能障礙，甚至導(dǎo)致癌癥[11-12]。 COPD-OSA 重疊綜合征患者既有上氣道因素，又有下氣道及肺部因素，由于睡眠時本身基線血氧飽和度較低， 在出現(xiàn)呼吸暫?；虻屯鈺r血氧飽和度下降幅度和持續(xù)時間則更加明顯， 因此COPD-OSA 重疊綜合征較單一疾病更易導(dǎo)致夜間低氧和高碳酸血癥。

二、炎性反應(yīng)

COPD 和OSA 都與系統(tǒng)性炎癥及氧化應(yīng)激增加相關(guān)，具有多種分子途徑， 特別是促炎轉(zhuǎn)錄因子、 核因子（nuclear factor，NF）-кB 及其下游產(chǎn)物，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等。 Rodrigues 等[13]發(fā)現(xiàn)COPD 患者體質(zhì)量指數(shù) （body mass index，BMI） 和炎癥表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)，低BMI 與白介素（interleukin，IL）-1b、IL-6、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β1呈輕度負(fù)相關(guān)，肥胖患者存在明顯正相關(guān)， 這表明不僅是營養(yǎng)不良， 肥胖也是COPD 與全身炎癥之間潛在的影響因素。 氣道黏液分泌過多是COPD 的重要臨床特征，可導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性下降。 Wan等[14]發(fā)現(xiàn)輕度間歇性缺氧抑制顆粒物誘導(dǎo)的黏蛋白5AC在人支氣管上皮細(xì)胞mRNA 和蛋白水平上的表達(dá)上調(diào)，故與輕度OSA 共存可降低COPD 患者氣道上皮杯狀細(xì)胞增殖和黏蛋白5AC 表達(dá)。 同時OSA 可能也加重了COPD 患者下呼吸道炎癥[15]。 Macrea 等[16]評估外周血中性粒細(xì)胞在COPDOSA 重疊綜合征和COPD 中的比例， 研究發(fā)現(xiàn)無論對持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）的依從性如何，COPD-OSA 重疊綜合征患者外周血中性粒細(xì)胞均高于單純COPD 患者， 推測COPD-OSA 重疊綜合征患者OSA 與COPD 的相關(guān)性由炎癥介導(dǎo)。吸煙已被證實是COPD和OSA 共同的危險因素，可促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)釋放，從而加速潛在的病理生理過程[17]。隨著高分辨率計算機(jī)斷層掃描的應(yīng)用，COPD-OSA 重疊綜合征患者合并支氣管擴(kuò)張也較為常見，可能與嚴(yán)重缺氧及全身炎癥增加有關(guān)[18]。

三、其他因素

COPD-OSA 重疊綜合征患者的交感神經(jīng)活動增強(qiáng)，副交感神經(jīng)活動降低，這也是并發(fā)心臟疾病的機(jī)制[19]。 肥胖是OSA的主要危險因素，頸部脂肪堆積導(dǎo)致口咽部狹窄，增加患者上呼吸道塌陷，易發(fā)生夜間低氧血癥；腹部脂肪堆積可降低胸壁順應(yīng)性和呼吸肌強(qiáng)度， 從而導(dǎo)致通氣障礙和通氣灌注不匹配[20]。 COPD 晚期患者可能BMI 較低，快速眼動（rapid eye movement，REM）相睡眠減少，這可能對OSA 的發(fā)展具有保護(hù)作用。 COPD 患者的睡眠質(zhì)量通常較差，REM 和慢波睡眠次數(shù)減少，可能引起日間疲乏，活動水平降低，肺功能惡化，進(jìn)一步降低生存率。 另外，睡眠時發(fā)生的正常生理呼吸調(diào)節(jié)在COPD 患者中也會頻繁增強(qiáng)，干擾氣體交換，尤其是REM 睡眠期。雖然一些研究強(qiáng)調(diào)了OSA 臨床表型的重要性，但對COPD-OSA 重疊綜合征發(fā)病特性也需探討。 Messineo 等[21]對10 例患有COPD-OSA 重疊綜合征且無其他相關(guān)共病的非高碳酸血癥患者（BMI<35 kg/m2）進(jìn)行表型多導(dǎo)睡眠描記，發(fā)現(xiàn)高環(huán)路增益和低喚醒閾值似乎是COPD 患者OSA 的發(fā)病機(jī)制和嚴(yán)重程度的重要因素， 可能為COPD-OSA 重疊綜合征領(lǐng)域的個性化醫(yī)療開辟道路。

臨床結(jié)局

一、心血管并發(fā)癥

COPD-OSA 重疊綜合征是一種危害性較大的疾病，可導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病的發(fā)生， 如與OSA 相關(guān)的代謝功能障礙可增加心腦血管疾病的風(fēng)險[22-24]，與COPD 持續(xù)低氧相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化斑塊的形成[25-26]，COPD-OSA 重疊綜合征更易促使肺動脈高壓的進(jìn)展， 誘發(fā)右心衰竭和心血管事件等嚴(yán)重結(jié)局[27]。Adler 等[28]發(fā)現(xiàn)在中重度OSA 患者中，盡管COPD-OSA 重疊綜合征患者打鼾、 晨起頭痛和日間過度嗜睡等癥狀輕微，但其呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index, AHI）、氧減指數(shù)（oxygen desaturation index, ODI）及夜間平均血氧飽和度改變明顯，冠心病、心力衰竭和周圍動脈病變的發(fā)生率較高。

二、運動功能障礙

COPD-OSA 重疊綜合征患者運動耐力下降更明顯，可能與年齡、日間癥狀、夜間低氧、疾病嚴(yán)重程度及機(jī)體并發(fā)癥等多種原因有關(guān)。 有研究顯示COPD-OSA 重疊綜合征患者每日步行較單純COPD 患者減少672 步，且每減少1 000 步，IL-6 增加0.875 g/L，與肺功能指標(biāo)無關(guān)，提示COPD-OSA 重疊綜合征患者運動能力降低與其炎癥因子水平相關(guān)[29]。 Vitacca 等[30]也發(fā)現(xiàn)OSA 合并COPD 患者存在運動功能受限，且OSA 嚴(yán)重程度與運動耐力下降相關(guān)。 另一項研究顯示COPD-OSA 重疊綜合征患者在動態(tài)運動高峰時對血流動力學(xué)和呼吸動力學(xué)需求更大， 說明此類患者心肺儲備功能損害嚴(yán)重，進(jìn)而導(dǎo)致運動功能受限[31]。

三、認(rèn)知行為障礙

OSA 和COPD 患者均伴有注意力、記憶力、執(zhí)行功能、精神運動功能和語言能力的缺陷，提示缺氧、高碳酸血癥可能是這些缺陷的重要決定因素。 Kennedy 等[32]報道了1 例57 歲COPD-OSA 重疊綜合征男性患者，既往無精神病史，但近6 個多月反復(fù)出現(xiàn)精神和行為改變， 血氣分析顯示持續(xù)性低氧和高碳酸血癥， 考慮缺氧及CO2潴留加重了持續(xù)的精神障礙。 另有研究顯示COPD-OSA 重疊綜合征患者嗜睡、焦慮和抑郁與OSA 患者相似， 而疲勞在COPD-OSA 重疊綜合征患者中更突出，且在CPAP 治療3 個月后也無明顯改善[33]。 與OSA 相關(guān)的認(rèn)知缺陷是多方面的，不同的生理障礙導(dǎo)致不同的認(rèn)知問題[34]。因此COPD-OSA 重疊綜合征患者慢性缺氧導(dǎo)致的繼發(fā)性認(rèn)知行為障礙將是對認(rèn)知功能和疾病治療的挑戰(zhàn)。

盡管COPD-OSA 重疊綜合征患者在心血管系統(tǒng)、 運動能力及認(rèn)知功能方面存在不同程度的損害， 但臨床上不同的COPD 表型可能會影響OSA 共存。 與主要肺氣腫表型相關(guān)的肺體積增加和BMI 降低可預(yù)防OSA， 而與主要慢性支氣管炎表型相關(guān)的外周水腫和BMI 增加可能加重OSA，考慮COPD 與OSA 的相關(guān)結(jié)局在不同臨床表型、 不同年齡段可能存在差異。

臨床評估

COPD-OSA 重疊綜合征患者可能呈現(xiàn)每種疾病的臨床特征，比如反映高碳酸血癥的晨起頭痛、低氧血癥的發(fā)紺和肺心病的外周水腫，這取決于COPD 和OSA 2 種疾病所占比例。 臨床醫(yī)師對OSA 或COPD 患者重疊綜合征的發(fā)生進(jìn)行臨床評估并提供有效的治療方案至關(guān)重要[35]。

臨床數(shù)據(jù)如年齡、性別、BMI 和高血壓等共病的存在，在預(yù)測OSA 方面可能優(yōu)于傳統(tǒng)的打鼾癥狀和日間過度嗜睡[36]，然而OSA 預(yù)測因子如年齡、性別、頸圍及Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評分在COPD 晚期患者中表現(xiàn)不佳。 Soler 等[37]進(jìn)行了COPD-OSA 重疊綜合征篩查試驗，其靈敏度和特異度分別為92%和83%，但在應(yīng)用于臨床前尚需更大規(guī)模的驗證研究。 另有學(xué)者建議COPD 患者OSA 的診斷需了解相關(guān)臨床特征， 包括人體測量學(xué)和病史在內(nèi)的客觀臨床數(shù)據(jù)， 篩查問卷如STOP-Bang 和OSA 篩查評分表（NoSAS 評分） 可能有助于初步評估COPD 患者發(fā)生OSA 的可能性，進(jìn)一步行夜間睡眠監(jiān)測[19,38-39]。 國內(nèi)陳安書等[40] 在關(guān)于美國胸科協(xié)會對COPD-OSA 重疊綜合征病理生理學(xué)主要問題官方聲明的解讀中指出，采用AHI 聯(lián)合OSA 其他嚴(yán)重程度評價指標(biāo)（如低氧血癥持續(xù)時間、最低血氧飽和度、動脈張力測定和氧飽和度曲線下面積）判斷病情，同時需要建立能夠反映COPD-OSA 重疊綜合征嚴(yán)重程度的多種病情評判方法。

夜間脈搏血氧測定被證明是一種有效且有益的技術(shù)[41]，用以確定住院和門診患者的心肺狀態(tài)，是一種廉價、安全、可靠、簡單和準(zhǔn)確的監(jiān)測方法，也有助于監(jiān)測COPD-OSA重疊綜合征患者對無創(chuàng)呼吸機(jī)的依從性及療效。其他的評估如尿酸/肌酐比值是很有前景的夜間組織缺氧指標(biāo)，具有良好的特異性，但敏感性較差（約30%假陰性）[42]。 電子鼻分析揮發(fā)性有機(jī)化合物是一種突破性的評估方法，提供呼吸系統(tǒng)和全身性疾病中幾種不同的呼出分子模式。研究表明電子鼻能夠準(zhǔn)確區(qū)分OSA 患者與COPD-OSA 重疊綜合征、COPD 患者呼出的揮發(fā)性有機(jī)化合物譜， 當(dāng)然還需要進(jìn)一步的研究來證實該技術(shù)在檢測睡眠呼吸暫停中的潛力[43]。

治療要點

一、無創(chuàng)正壓通氣

無創(chuàng)呼吸機(jī)是COPD-OSA 重疊綜合征患者最適宜的治療選擇。 以O(shè)SA 為主的患者采用CPAP 治療是首選，以COPD 為主的患者采用雙水平氣道正壓通氣 （bi-level positive airway pressure ventilation, BiPAP）可能更合適。 有學(xué)者認(rèn)為無創(chuàng)正壓通氣旨在增加氣道通氣， 減少上呼吸道阻力及夜間低通氣， 所使用的設(shè)備可通過提供壓力支持或容量支持來實現(xiàn)這一點[44]。 CPAP 治療能有效改善COPD-OSA 重疊綜合征患者第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、動脈血氣及平均肺動脈壓[45]，提高運動耐力，減少與COPD 相關(guān)疾病住院治療次數(shù)[46]，改善日間低氧血癥的風(fēng)險[47]。ESS 評分及血氧飽和度低于90%占總睡眠時間的百分比（the percent of the total sleep time spent below 90% oxygen saturation, TS90%）也明顯改善[48]，但伴有CO2潴留的患者需慎用。BiPAP 對于不能耐受CPAP 治療或者治療失敗的患者是一種可選擇的通氣模式。 有研究表明BiPAP治療耐受性良好，COPD-OSA 重疊綜合征患者夜間呼吸紊亂有顯著改善，對日間高碳酸血癥患者可能獲益，但對伴有呼吸性酸中毒的COPD 加重患者效果不佳， 特別是合并OSA 和肥胖的患者[49-51]。 BiPAP 模式存在吸氣相正壓通氣（inspiratory positive airway pressure, IPAP） 與呼氣相正壓通氣（expiratory positive airway pressure, EPAP），COPD-OSA 重疊綜合征患者在睡眠期及清醒期所需壓力并不相同，BiPAP治療時可能不能兼顧C(jī)OPD 和OSA。 Su 等[52]研究顯示自動三水平正壓通氣可同步消除OSA 事件及CO2潴留， 更好地改善COPD-OSA 重疊綜合征患者的睡眠質(zhì)量及日間嗜睡。自動三水平正壓通氣是根據(jù)患者的每分鐘通氣量自動調(diào)節(jié)EPAP，當(dāng)氣道內(nèi)壓力逐漸降低時，呼氣末期上氣道更容易塌陷，相對高IPAP 和較低EPAP 可糾正CO2潴留，而相對升高的呼吸末EPAP 可減少殘余OSA 事件。 因此，應(yīng)用何種呼吸機(jī)模式對COPD-OSA 重疊綜合征的治療更有效， 或是病情的不同階段采用何種通氣模式等問題， 都需進(jìn)一步研究。無創(chuàng)通氣的依從性也是評價療效的重要部分，Ioachimescu等[53]研究發(fā)現(xiàn)在未接受無創(chuàng)通氣治療的患者中，死亡風(fēng)險比接受無創(chuàng)通氣治療的患者高1.34 倍，提示無創(chuàng)通氣的應(yīng)用和良好的治療依從性能顯著提高生存率。

二、肺康復(fù)

早期肺康復(fù)可能是這類患者疾病管理的一部分[54]。 研究顯示肺康復(fù)能改善患者的骨骼肌萎縮， 提高運動耐力及生活質(zhì)量[55-56]，改善AHI、日間嗜睡和整體睡眠質(zhì)量[57]。 本研究團(tuán)隊對COPD-OSA 重疊綜合征患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練也達(dá)到了與文獻(xiàn)一致的結(jié)果[58]。 但Limsuwat 等[59]研究發(fā)現(xiàn)COPD-OSA重疊綜合征患者健康狀況調(diào)查簡表 （36-item short-form, SF-36）評分較普通人群低，肺康復(fù)后得分變化較少，認(rèn)為肺康復(fù)對慢性肺病患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（health related quality of life，HRQL）的影響不一致。 因此對于COPD-OSA 重疊綜合征患者來說， 康復(fù)治療方式及評估手段亦應(yīng)兼顧2 種疾病的特點開展，療效有待進(jìn)一步探索。

三、氧療

持續(xù)低流量的氧療可以改善日間和夜間低氧血癥，并降低死亡風(fēng)險。 然而，氧療可能對OSA 的治療無效，盡管可減輕夜間低氧血癥， 但不能改善睡眠質(zhì)量或夜間覺醒[60]，對COPD-OSA 重疊綜合征合并白天高碳酸血癥患者實施氧療，高碳酸血癥可能在夜間進(jìn)一步惡化， 所以不建議氧療作為最終治療方案。 經(jīng)鼻高流量氧療可提高夜間氣體交換，可能優(yōu)于單純氧療。有證據(jù)表明經(jīng)鼻高流量氣流對呼吸有激勵作用，能改善COPD 患者睡眠時的肺泡通氣，也能改善OSA 部分群體的AHI 和覺醒指數(shù)， 但能否改善COPD-OSA 重疊綜合征尚不清楚[61-63]。

四、其他治療

在相對健康的人群中， 舌下神經(jīng)刺激器（hypoglossal nerve stimulator, HNS） 是治療OSA 的有效方法， 但對于COPD-OSA 重疊綜合征患者還需進(jìn)一步的研究支持[64]。 減重可明顯改善OSA 患者夜間缺氧癥狀， 但值得注意的是COPD 患者減重可增加病死率[65]，所以對肥胖COPD-OSA 重疊綜合征患者的體重如何管理尚需進(jìn)一步探討。

結(jié)論

綜上所述，COPD-OSA 重疊綜合征在心血管和代謝疾病、焦慮和抑郁、神經(jīng)認(rèn)知障礙及疲勞綜合征中存在潛在的重要交互作用[66]。 正確診斷、識別和評估COPD-OSA 重疊綜合征患者中睡眠相關(guān)障礙非常重要， 并應(yīng)積極尋找有效治療方案。