孫曉燕 朱衡亞 邱晶晶 楊湘燕

腦小血管病是血管性認知障礙的最常見原因[1]，占血管性癡呆的36%～67%[2-3]。一些先進技術如正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）、MRI 和腦脊液生物學標志物等，已被用于認知障礙的早期診斷，但上述檢查手段存在價格昂貴、應用門檻高，或具有侵入性的缺陷，此外在測量大腦功能激活時，因大腦時間解析度相對有限，不能滿足人們對于工作狀態(tài)的大腦網(wǎng)絡的實時觀測。定量腦電圖作為一種非侵入性和經(jīng)濟有效的新型診斷技術，可通過對大腦電活動的定量分析來研究患者腦電活動的變化，以此反映腦皮質(zhì)功能的改變。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）患者的靜息態(tài)腦電圖慢波活動增多[4-5]，伴有癡呆的帕金森?。≒arkinson's disease，PD）患者腦電功率明顯慢于認知功能正?；颊遊6-7]，且認知功能下降和腦網(wǎng)絡功能連接異常有關[8-9]。目前對腦小血管病患者認知障礙的電生理研究很少[10]。本研究探討定量腦電圖在腦小血管病患者認知功能損害評估中的作用，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2020 年1 月至2022 年6 月湖州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦小血管病患者40 例為觀察組，男22 例，女18 例，年齡53～80（68.70±8.46）歲。另擇同院35 名健康體檢者作為對照組，男18 名，女17 名，年齡56～80（69.17±7.35）歲。對照組均行顱腦MRI 檢查排除腦小血管病。兩組對象一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。納入標準：符合2015 年《中國腦小血管病診治共識》中對腦小血管病的診斷標準[11]，經(jīng)顱腦MRI檢查證實。腦白質(zhì)病變的定義標準符合Wardlaw 等[12]提出的血管變化的報告標準；簡易智能狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分≥25分。排除標準：合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，如顱腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、多發(fā)性硬化、PD、癲癇等；合并精神分裂癥、焦慮抑郁癥等精神疾病者；2 周內(nèi)服用對檢測有影響的精神活性藥物；合并嚴重內(nèi)科急癥，如心、肺、肝、腎功能衰竭、中重度貧血、嚴重電解質(zhì)紊亂等。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審查通過（批準文號：202207004-01）。兩組對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 認知功能評估 兩組對象在測試前至少安靜休息30 min，在測試前24 h 禁止飲用含咖啡因、茶堿的飲料。由經(jīng)過培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生采用MMSE和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對兩組對象進行認知功能評估。MMSE 分屬項目包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶力及語言能力。MoCA 分屬項目包括視空間及執(zhí)行力、命名、注意力與計算力、語言、抽象思維、延遲記憶和定向力。MMSE 最高分30 分，總分≤27分認為存在認知功能障礙。MoCA 對受教育年限≤12 年者加1 分，以校正教育程度的偏差[13]，最高分30 分，總分≤26 分認為存在認知功能障礙。

1.2.2 定量腦電圖檢查 采用日本光電腦電圖儀（EEG-1200C）和美國凱威多功能腦電圖儀（EasysⅢ）記錄兩組對象清醒和閉眼靜息態(tài)腦電圖。采用國際10～20 系統(tǒng)標準安放23 個頭皮電極。設定電極阻抗≤5 kΩ，采樣頻率為250 Hz，時間常數(shù)為0.3 s，濾波器設置為帶通濾波1～30 Hz。須至少記錄到30 min 無干擾的腦電圖。兩個腦電圖信號處理和分析 工 具Matlab（MathWorks，R2013b）和EEGLAB（2014_1_0b）用于預處理。記錄4 個頻段的功率譜值：α（8.0～12.9 Hz）、β（13～30 Hz）、θ（4～7.9 Hz）、δ（1.5～3.9 Hz）。1 個選定電極區(qū)域的相對功率比值（[delta+theta]/ [alpha+beta]ratio，DTABR）定義為（δ+θ）/（α+β）頻段絕對功率的比值。分別計算出額區(qū)（F3+F4+F7+F8+Fz）、顳區(qū)（T3+T4+T5+T6）、頂區(qū)（P3+P4+Pz）、中央?yún)^(qū)（C3+C4+Cz）和枕區(qū)（O1+O2）的DTABR。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman 秩相關分析患者認知功能與DTABR 的相關性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對象認知功能比較 兩組對象MMSE 總分及分屬項目比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。觀察組MoCA 總分、視空間及執(zhí)行力、命名、注意力與計算力、延遲記憶評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組對象其他項目評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組對象認知功能比較（分）

2.2 兩組對象定量腦電圖比較 觀察組額區(qū)θ 頻段功率譜值大于對照組，頂區(qū)、枕區(qū)α 頻段功率譜值小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組δ頻段和β 頻段功率譜值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。觀察組頂區(qū)和枕區(qū)DTABR 大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3、4。

表3 兩組對象定量腦電圖功率譜值比較（Hz）

表4 兩組對象定量腦電圖DTABR 比較

2.3 觀察組DTABR 與認知功能評分的相關性分析MMSE 記憶力評分與中央?yún)^(qū)的DTABR 呈負相關（rs=-0.407，P＜0.05），總分及其余分屬項目評分與各腦區(qū)DTABR 均不相關。MoCA 總分與額區(qū)、頂區(qū)、中央?yún)^(qū)及枕區(qū)的DTABR 均呈負相關（rs=-0.670～-0.397，均P＜0.05）。視空間及執(zhí)行力和注意力評分與額區(qū)、頂區(qū)及枕區(qū)的DTABR 均呈負相關（rs=-0.678～-0.575，均P＜0.01）。抽象思維評分與中央?yún)^(qū)的DTABR 呈負相關（rs=-0.522，P＜0.01）。其他分屬項目評分與各腦區(qū)DTABR 不相關。見表5。

表5 觀察組DTABR 與認知功能評分的相關性分析

3 討論

腦小血管病是指顱內(nèi)小血管的多種病變導致的認知功能、影像特征、臨床癥狀與體征以及病理表現(xiàn)異常的一種綜合征[14]。腦小血管病患者認知障礙的特征主要是注意力和執(zhí)行功能下降[15]。由于起病隱匿，常被忽視，導致早期識別重視不足。傳統(tǒng)的神經(jīng)心理量表評估耗時較長，需要患者配合才能完成，且存在主觀性強、干擾因素多等缺點，而大型影像學檢查價格昂貴、門檻高。因此，一種新的補充性檢查手段用于早期腦小血管病認知障礙的診斷具有重要的臨床價值。

定量腦電圖通過數(shù)字化、定量分析系統(tǒng)來提供有關大腦功能的定量信息，例如功率頻譜及腦網(wǎng)絡連接，目前已被用于研究各種不同類型的認知障礙[16]。在比較不同程度認知障礙的患者時，靜息態(tài)腦電圖的特征是低頻化。研究發(fā)現(xiàn)MMSE 正常的PD 患者多項神經(jīng)心理學量表評分及DTABR 低于對照組，提示定量腦電圖對發(fā)現(xiàn)無明顯認知缺陷的PD 患者早期認知損害可能有一定的臨床意義[7]；Benz 等[17]還發(fā)現(xiàn)在PD 和AD 早期可以觀察到腦電波頻譜減慢。上述研究說明了定量腦電圖在認知障礙中的“可預測性”和“敏感性”。

本研究納入的觀察組MMSE≥25 分，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，而觀察組MoCA 總分及執(zhí)行力、注意力、延遲記憶和命名亞組評分均低于對照組，提示腦小血管病患者存在早期認知功能損害，尤其體現(xiàn)在執(zhí)行功能與注意力方面，這與既往研究一致，可能與腦白質(zhì)病變引起的前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路功能障礙有關[15，18]。但患者的認知受損不易被MMSE識別，尤其是對于執(zhí)行功能的判斷較差[19]；而MoCA雖然對于單個認知域受損的輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者的篩查更敏感，但需要患者具有一定的文化水平，且耗時較長，受教育程度低的患者完成度及配合度會降低。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組后頭部（頂葉和枕葉區(qū)域）的α 頻段功率譜值低于對照組，表明雖然腦小血管病患者后頭部背景節(jié)律仍在正常范圍內(nèi)，但與正常人相比已開始減慢，提示腦小血管病患者的大腦功能可能存在相對隱匿的下降。研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)α頻段的改變和膽堿能系統(tǒng)系統(tǒng)的損害有關[20]。AD 早期，膽堿能神經(jīng)元丟失，進而影響腦電圖節(jié)律和α頻段頻率的減慢。Babiloni 等[21]研究了遺忘性MCI患者的靜息態(tài)腦電圖節(jié)律與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)之間的關系，發(fā)現(xiàn)后頭部腦電圖功率在健康受試者中最大，在膽堿能通路受損較輕的MCI 患者中中等，而在膽堿通路受損嚴重的MCI 患者中最低，也印證了這一假設，即膽堿能系統(tǒng)損傷與MCI 患者腦電圖節(jié)律改變有關。在腦小血管病患者中也有類似的發(fā)現(xiàn)，且這些變化由于膽堿能神經(jīng)元缺血性損傷導致[20]。還有研究認為腦電圖的減慢與整體和特定認知域的損害有關，尤其是減慢的α 頻段和增加的θ 頻段被認為與認知障礙相關，并能預示將來的認知下降[22-23]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組額區(qū)θ 頻段功率譜值高于對照組，說明與正常人比較，觀察組的腦功能已經(jīng)開始下降，整體認知儲備減少，未來發(fā)展成癡呆的風險更大。本研究未發(fā)現(xiàn)兩組之間δ 頻段和β 頻段存在顯著差異，可能與本研究中觀察組整體認知程度并不嚴重，為MCI 有關。

本研究結(jié)果顯示，觀察組不同腦區(qū)的DTABR均高于對照組，特別是頂區(qū)和枕區(qū)。原因可能是后頭部（頂葉和枕區(qū)）的α 頻段功率譜值低于對照組，也佐證了腦小血管病患者認知障礙可能起源于后頭部（頂葉和枕區(qū)）這一可能性，這與Sheorajpanday等[24]的研究結(jié)論相似。其他研究也有類似結(jié)果，認為腦小血管病伴認知障礙的患者定量腦電圖DTABR增加，并且定量腦電圖對近期的缺血性病變敏感[25-26]。

針對AD、PD 和癲癇患者的研究均發(fā)現(xiàn)，定量腦電圖慢波化、DTABR 增加和患者認知障礙存在相關性，且MCI 患者的定量腦電圖特征介于正常認知組和癡呆組之間，提示定量腦電圖對于診斷早期認知功能障礙具有臨床價值[6，27]。本研究通過進一步的相關性分析發(fā)現(xiàn)，腦小血管病患者MoCA 總分與額區(qū)、頂區(qū)及枕區(qū)的DTABR 呈負相關，提示DTABR值越高，患者認知功能越差，說明腦小血管病患者的大腦進行信息處理過程中動員的有效資源越少,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活躍度越低。這與既往研究結(jié)果一致[28]。MoCA 多項亞認知域評分與不同腦區(qū)DTABR 均呈負相關性，尤其是視空間和執(zhí)行能力及注意力的損害呈負相關。Huijts 等[29]的研究也提示腦小血管病患者影像學變化的嚴重程度可預測腦微結(jié)構損傷的程度,主要表現(xiàn)為視空間與執(zhí)行能力受損明顯。原因可能是，腦血管于末梢血管閉塞導致的缺血性改變十分敏感；缺血性腦白質(zhì)病變可通過累及側(cè)腦室周圍的神經(jīng)通路，影響與執(zhí)行能力、記憶有關的前額葉皮質(zhì)下環(huán)路[30-32]，以及與情緒、記憶有關的邊緣系統(tǒng)內(nèi)側(cè)邊緣環(huán)路和基底外側(cè)邊緣環(huán)路等[33]。遠端腦區(qū)的失聯(lián)導致腦網(wǎng)絡受損，功能性腦組織網(wǎng)絡的失調(diào)可能是認知能力下降的潛在機制。這一系列的病理過程導致腦小血管病患者認知功能下降，從而使其特征區(qū)別于AD[26]?？傊?，腦小血管病患者定量腦電圖的DTABR 在不同腦區(qū)間存在不均衡性和差異性，且這種差異性和認知障礙存在相關性，也說明定量腦電圖的DTABR 在一定程度上可反映腦小血管病患者的認知損害，具有潛在的臨床運用價值。

綜上所述，腦小血管病患者存在以執(zhí)行功能和注意力下降為特點的認知損害，且這一損害和定量腦電圖DTABR 呈負相關，提示DTABR 可用于腦小血管病患者認知損害的早期篩查，具有一定的臨床價值，但本研究存在樣本量少，可能導致偏倚的局限性，今后需增加樣本量繼續(xù)深入研究。