王文文 董繼承 趙 林 常桂花 李玉娟 王麗麗 高 蘭

（1 青島大學醫(yī)學部，山東 青島 266000；2 青島市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 青島 266000；3 臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276000）

抑郁障礙是一種由多種因素共同作用引起的常見情感障礙性疾病，典型的臨床表現(xiàn)為心境低落、缺乏愉悅感、精力疲乏等，不但影響個體生活質(zhì)量，而且為照料者也帶來了極大的心理及經(jīng)濟負擔。中國抑郁癥患病率為4.2%，保守估計中國抑郁癥患者目前已超過5 800萬人，這其中有大約15%的患者會用自殺的方式來結束自己的生命。無論是抑郁障礙本身還是其造成的不良后果給患者、家庭乃至社會帶來沉重的負擔。因此，增加對抑郁障礙的識別和研究對于其防治都有著重要的現(xiàn)實意義。國外一些學者認為抑郁障礙會涉及免疫系統(tǒng)被激活，炎性反應參與到神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)代謝以及相關分子通路，進而影響神經(jīng)組織結構和功能[1]。國內(nèi)有研究結果顯示[2]在多個腦區(qū)體積減少的灰質(zhì)和完整性降低的白質(zhì)束中發(fā)現(xiàn)細胞因子失調(diào)，這與抑郁障礙患者的情緒、記憶、認知等功能受損也有關。有臨床研究也證實抑郁障礙患者血清細胞因子水平明顯升高，且與抑郁嚴重程度呈正相關[3]。為此，本研究擬探討血清細胞因子（interleukin，IL）IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10在抑郁發(fā)作和復發(fā)性抑郁障礙患者中的輔助診斷價值及其與臨床癥狀的相關性，旨在為早期識別、臨床治療、疾病轉歸等方面提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例組來自2022年7月至11月在山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心醫(yī)院就診的患者。入組標準：①符合國際疾病分類第10版（ICD-10）抑郁發(fā)作（F32）或復發(fā)性抑郁障礙（F33）診斷標準。②年齡≥18周歲，≤60歲，小學以上教育水平。③2周內(nèi)未使用過抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)劑，無飲酒、茶類及咖啡等習慣。④患者有能力完成量表評定，能理解并遵守研究要求；患者家人對研究理解配合程度較高。排除標準：①患有可能引起炎性反應（如近期有感染、發(fā)熱、外傷等情況者）或影響認知功能的疾?。ㄈ缒X外傷、癲癇、顱內(nèi)腫瘤、嚴重的帕金森病等病變）。②患有自身免疫疾病患者或近期服用過免疫調(diào)節(jié)劑者。③患有嚴重的心、肺、肝、腎疾病及腫瘤患者。④共病精神活性物質(zhì)濫用。⑤在孕期或哺乳期者。⑥存在攻擊風險較高者；對照組來自健康體檢中心，入組前充分告知所有受試者及其監(jiān)護人本研究的內(nèi)容，取得理解和配合。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 入組當天對病例組進行詢問病史、體格檢查及精神檢查，收集患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、婚姻、受教育程度等一般資料。

1.2.2 量表評估 對量表測量進行再培訓，由1名高年資精神科主治醫(yī)師進行測量，以期測量具有規(guī)范和標準化。評估抑郁癥狀嚴重程度選用漢密爾頓抑郁量表-24項（HAMD-24）評估臨床癥狀；該量表共包含24項癥狀條目，各級標準如下：0表示無；1表示輕度；2表示中度；3表示重度；4表示極重度?？偡址磻∏閲乐爻潭龋梅衷礁哒f明抑郁情況越重。

1.2.3 血清細胞因子測定 所有研究對象在入組后空腹抽取肘靜脈3～5 mL，室溫靜置10 min，3 000 r/min，4 ℃，離心10 min處理，分離血清，2～8 ℃冰箱冷藏保存運輸。使用安捷倫D3000采用流式細胞術對血清中5種細胞因子進行檢測。具體操作根據(jù)試劑說明書進行。

1.2.4 統(tǒng)計學分析 采用統(tǒng)計軟件SPSS 26.0進行數(shù)據(jù)整理和分析。計量資料采用（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方（χ2）檢驗。采用Pearson相關分析進行相關性分析。采用二元邏輯回歸分析進行多因素分析。采用ROC曲線分析進行診斷預測效能分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 經(jīng)兩獨立樣本t檢驗和χ2檢驗發(fā)現(xiàn)，兩組性別、年齡、BMI、教育程度、婚姻狀況的組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 病例組與對照組一般資料情況比較

2.2 兩組患者血清細胞因子水平比較 經(jīng)兩獨立樣本t檢驗發(fā)現(xiàn)，兩組患者IL-1β組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），病例組患者IL-2、IL-6、IL-8、IL-10高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清細胞因子水平比較（）

表2 兩組患者血清細胞因子水平比較（）

2.3 病例組患者血清細胞因子與HAMD的Pearson相關性分析 經(jīng)Pearson相關性分析發(fā)現(xiàn)，抑郁情緒、自殺、入睡困難、工作和興趣、能力減退感、自卑感、總分與IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10均無相關關系（P＞0.05），精神性焦慮與IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10無相關關系（P＞0.05），全身癥狀與IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10無相關性關系（P＞0.05）。精神性焦慮與IL-6呈負相關關系（P＜0.05），全身癥狀與IL-8呈正相關關系（P＜0.05）。提示精神性焦慮得分越高，IL-6水平越低；全身癥狀得分越高，IL-8水平越高。見表3。

表3 病例組患者血清細胞因子與HAMD的Pearson相關性分析

2.4 血清細胞因子對有無患病的診斷效能預測 以有無患病為狀態(tài)變量（有賦值=1，無賦值=2），IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10為檢驗變量進行ROC曲線分析。結果發(fā)現(xiàn)，IL-1β對診斷有無患病無預測價值（P＞0.05）。IL-2對診斷有無患病的預測AUC面積為0.868（0.792，0.944）（P＜0.001），特異度為0.628，敏感度為0.953，約登指數(shù)為0.581，最佳臨界值為0.95；IL-6對診斷有無患病的預測AUC面積為0.898（0.824，0.972）（P＜0.001），特異度為0.977，敏感度為0.814，約登指數(shù)為0.791，最佳臨界值為3.75；IL-8對診斷有無患病的預測AUC面積為0.922（0.863，0.982）（P＜0.001），特異度為0.977，敏感度為0.814，約登指數(shù)為0.791，最佳臨界值為13.70；IL-10對診斷有無患病的預測AUC面積為0.739（0.633，0.844）（P＜0.001），特異度為0.442，敏感度為1.000，約登指數(shù)為0.442，最佳臨界值為0.95。提示當IL-2水平≥0.95 pg/mL、IL-6水平≥3.75 pg/mL、IL-8水平≥13.70 pg/mL、IL-10水平≥0.95 pg/mL時，對診斷預測患病的效能最佳。見表4和圖1。

圖1 血清細胞因子對有無患病的ROC曲線

表4 血清細胞因子對有無患病的診斷效能預測

3 討論

目前已有證據(jù)表明，抑郁障礙患者存在炎癥應答系統(tǒng)的激活，并且細胞因子功能失衡可能參與抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展過程[4]。本研究觀察了患有抑郁發(fā)作或復發(fā)性抑郁障礙的患者IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10血清濃度與疾病狀態(tài)之間的關系，并對不同細胞因子的預測效果做了分析，研究發(fā)現(xiàn)除IL-1β外，其他細胞因子均對疾病的診斷具有預測效果。

此外，在我們的研究中，針對IL-8濃度水平的分析顯示，病例組的平均IL-8濃度水平與對照組之間的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。并且IL-8濃度水平可以對病情有預測效果，提示我們由于細胞因子介導的炎癥過程在抑郁癥的病理生理過程中起著至關重要的作用，因此確定不同抗抑郁藥靶向的特定細胞因子進行個性化治療在具有重要意義。本研究通過分析IL-8、IL-2、IL-6、IL-10水平，證明其濃度水平會隨著抑郁的嚴重程度不同而有差異。Twayej AJ等人的研究還顯示了IL-4的上調(diào)，表明免疫炎性反應系統(tǒng)（IRS）和代償性免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)（CIRS）激活[5]。這些結果表明可能是細胞因子濃度水平升高導致免疫系統(tǒng)受到刺激波及IR增加和調(diào)節(jié)。Taraz M等評估了63例MDD患者和27例健康對照者IL-1β，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)患者血清IL-1β水平顯著升高（P＜0.05）[6]。他們的研究進一步證實，MDD會伴隨著免疫系統(tǒng)的激活，IL-10濃度顯著升高。

有報道顯示，隨著抑郁癥的進展，IL-10濃度水平會有規(guī)律地變化。本研究中發(fā)現(xiàn)的高濃度IL-10表明，它通過抑制炎性反應發(fā)揮作用。Momeni M等發(fā)現(xiàn)，接受血液透析治療的重度抑郁癥患者的IL-10濃度水平降低，在舍曲林治療12周后該指標則顯著升高[7]。抑郁癥患者的IL-10濃度水平降低可能是誘導炎癥的原因[8]。在Song C等人的一項研究中，與健康對照組相比，抑郁癥患者的血清IL-10濃度降低，而IL-6則沒有變化[9]?？挂钟糁委熍c免疫標志物水平的變化相關，在用LPS處理的動物模型中，給予5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）后發(fā)現(xiàn)血清TNF-α水平降低和IL-10水平升高[10]。在社會應激模型中，給予三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）減少了體內(nèi)和離體小膠質(zhì)細胞IL-6 mRNA，降低了TNF-α和IL-1βmRNA水平[11]。在動物模型中使用巨噬細胞的研究也發(fā)現(xiàn)了類似的免疫抑制影響，其中抗抑郁藥給藥后IL-6水平降低和IL-10水平升高表明這種影響可能是通過抑制NF-κB通路介導的[12-13]。

抑郁障礙的發(fā)病機制之一目前仍然可以用神經(jīng)發(fā)生理論來解釋，目前一些研究都提出了重度抑郁癥的某些致病過程（即炎癥）或抗抑郁藥的潛在靶點[14-15]。應激事件激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，產(chǎn)生多種神經(jīng)轉運體、神經(jīng)化學物質(zhì)和激素改變。交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸釋放化學介質(zhì)，保護機體免受應激。越來越多的證據(jù)表明，嚴重的壓力會增加患身體和精神疾病的風險，壓力是75%以上的身心疾病的共同風險因素，會增加這些疾病的發(fā)病率和病死率[16]。精神疾?。ㄈ缫钟粽系K）是最常見的應激相關疾病。抑郁狀態(tài)下，會引起炎癥標志物的上調(diào)，慢性應激可能會提高應激感知，從而誘導產(chǎn)生導致抑郁的促炎信使分子。將應激和疾病聯(lián)系起來的傳統(tǒng)機制集中在HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)的改變主要影響免疫系統(tǒng)，但是將應激與應激相關疾病聯(lián)系起來的機制仍不清楚。免疫失衡，尤其是自然殺傷細胞活性降低，與抑郁情緒相關，許多研究表明，如果可增強自然殺傷細胞的活性，有望幫助改善抑郁情緒[17]，這在未來可以作為探索的一個方向。

以上發(fā)現(xiàn)可以說明，抑郁障礙患者存在明顯的免疫功能異常，這與本研究結果基本一致。但也有一些細胞因子的變化在不同的研究中有不同的報道，其結果的差異性可能與納入患者的年齡、疾病嚴重程度、病程、樣本量、既往使用抗抑郁藥物的種類及檢測試劑不同等因素有關。另外，這種細胞因子水平在不同報道中的不一致表現(xiàn)也反映了抑郁障礙患者的免疫異常可能是一個非常復雜的過程，抑郁障礙患者的炎癥和抗炎反應可能處于不平衡狀態(tài)，這種不平衡的炎性反應可能在抑郁障礙的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，未來還需要加大樣本量、設計隨訪研究來進一步觀察細胞因子的變化及機制。

本研究的不足之處在于僅為橫斷面觀察性研究，并未進行藥物治療前后的隨訪追蹤，不能深入探討治療前后細胞因子的變化與抑郁癥狀之間的關系。未來的研究中期望縱向觀察治療前后血清細胞因子的變化及其與臨床癥狀的關系，進一步闡明免疫炎性反應在抑郁障礙這一疾病中的因果關系及具體機制。