呂列超,萬霞,張文超,邵翀

(1.常州佳德醫(yī)藥科技有限公司,江蘇 常州 213159;2.江蘇省農(nóng)用激素工程技術(shù)研究中心有限公司,江蘇 常州 213022)

近年來,隨著人們生活水平的不斷提高,心腦血管血栓性疾病已成為我國目前發(fā)病率較高的一類常見疾病,對人類的健康構(gòu)成了很大的威脅,有很高的致殘致死率[1]。目前,關(guān)于心血管類疾病的致病機(jī)理還沒有統(tǒng)一的結(jié)論,但是,可以確定的是由小半鞘翅破裂和動脈粥樣硬化引起的血栓或栓塞是致病的一個重要的因素。由于抑制血小板聚集藥物在治療血栓性疾病中發(fā)揮著重要的作用,因此抗血小板聚集藥一直是人們研究的熱點(diǎn),也將成為一種醫(yī)學(xué)趨勢[2-4]。

2-氨基乙基呋喃是一種重要的醫(yī)藥中間體,可用來合成與血小板及血栓有關(guān)的心臟血管病及消炎鎮(zhèn)痛等新藥的前提原料。隨著下游藥物的不斷開發(fā),2-氨基乙基呋喃已成為備受關(guān)注的醫(yī)藥中間體。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,關(guān)于2-氨基乙基呋喃的合成方法,可歸納為以下幾種[5-6]:1)通過糠醛和硝基甲烷在氫氧化鈉條件下縮合反應(yīng)得到2-(2-硝基乙烯基)呋喃,在乙醚溶液中使用還原劑LiAlH4還原2-(2-硝基乙烯基)呋喃制備2-氨基乙基呋喃;2)在醋酸銨/醋酸體系中,糠醛和硝基甲烷通過縮合反應(yīng)生成2-(2-硝基乙烯基)呋喃,再使用還原劑LiAlH4還原制備目標(biāo)產(chǎn)物;3)用KBH4與BF3乙醚溶液生成的乙硼烷還原2-(2-硝基乙烯基)呋喃制備2-氨基乙基呋喃。在這些方法中,醋酸銨/醋酸體系制備2-(2-硝基乙烯基)呋喃,所用原料醋酸銨和醋酸價(jià)格低廉,但用量較大且產(chǎn)品收率較低;還原劑KBH4與BF3的乙醚溶液及LiAlH4價(jià)格昂貴,導(dǎo)致生產(chǎn)成本較大;另外,LiAlH4遇水易爆,危險(xiǎn)系數(shù)高,不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

現(xiàn)對合成路線進(jìn)行工藝改進(jìn)和優(yōu)化,具體方法如下:以糠醛(2)和硝基甲烷為起始原料,在氫氧化鈉作用下經(jīng)Henry縮合反應(yīng)、甲醇精制得到2-(2-硝基乙烯基)呋喃(3),再經(jīng)硼氫化鈉雙鍵加成得2-(2-硝基乙基)呋喃(4),最后經(jīng)鈀碳加氫還原、減壓精餾得到2-氨基乙基呋喃(1),見圖1。其結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、1H NMR和13C NMR確證。

圖1 目標(biāo)化合物1的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo),德國Bruker 公司);WFH-203B型紫外線分析儀(杭州齊威儀器有限公司);RE-201D旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式多用真空泵(河南省予華儀器有限公司);DFY低溫冷卻液反應(yīng)浴(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)。

糠醛(99%,山東一諾生物質(zhì)材料有限公司);硝基甲烷(99%,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);硼氫化鈉(98%,山東國邦藥業(yè)股份有限公司);甲酸銨(99%,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);10%鈀碳(陜西瑞科新材料股份有限公司);其余化學(xué)物品或試劑均為化學(xué)純或分析純,未經(jīng)進(jìn)一步純化或干燥。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 化合物3的合成

向1 000 mL反應(yīng)瓶中加入150 mL水、22.9 g(0.57 mol)氫氧化鈉,磁力攪拌至溶清,降至室溫備用;向500 mL反應(yīng)瓶中加入100 mL甲醇、50.0 g(0.52 mol)糠醛,低溫冷卻反應(yīng)浴降溫至-5～5 ℃,再緩慢投入31.8 g(0.52 mol)硝基甲烷,保溫-5～5 ℃,將氫氧化鈉水溶液滴加至500 mL反應(yīng)瓶中,約2 h滴加完畢,保溫-5～5 ℃反應(yīng)1～2 h,TLC(薄層色譜法)監(jiān)測原料反應(yīng)完全;向1 000 mL反應(yīng)瓶中加入150 mL鹽酸、150 mL水,低溫冷卻反應(yīng)浴降溫至-5～5 ℃,將500 mL反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液滴加至鹽酸水溶液中,約1 h滴加完畢,保溫-5～5 ℃攪拌0.5～1 h,過濾,100 mL水洗滌濾餅后,抽干;將濾餅轉(zhuǎn)移至500 mL反應(yīng)瓶中,再投入150 mL甲醇,室溫?cái)嚢?～2 h;冰水浴降溫至0 ℃左右再攪拌0.5～1 h,過濾,抽干;40 ℃真空干燥4～6 h,得59.8 g灰色固體,收率82.6%,m.p.71.5～73.0 ℃,純度99.1%,(HPLC峰面積歸一化法:色譜柱 Inertsustain C18柱(4.6 mm×150 mm,5 μm);流動相 乙腈-0.1%磷酸水(用氨水調(diào)節(jié)pH值3.0);檢測波長 230 nm;柱溫 35 ℃;流速1.0 mL/min)。1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J=17.0 Hz,1H),8.58(d,J=17.1 Hz,1H),8.29(t,J=1.5 Hz,1H),7.76(d,J=6.1 Hz,1H),7.46～7.13(m,1H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:146.7,146.6,134.6,125.3,120.1,113.3 ppm。ESI-MS(m/z):140.1[M+H]+。

1.2.2 化合物4的合成

向干燥潔凈的反應(yīng)瓶中,投入500 mL 1,4-二氧六環(huán)及175 mL甲醇,投料完畢,開啟機(jī)械攪拌;控制溫度低于30 ℃,緩慢分批投入27.2 g(0.72 mol)硼氫化鈉,投料完畢,攪拌15 min;冰水浴降溫至20 ℃以下;保溫15～20 ℃,滴加50.0 g(0.36 mol)化合物3于500 mL 1,4-二氧六環(huán)溶液;約1 h滴加完畢;保溫15～20 ℃反應(yīng)1 h;TLC(薄層色譜法)監(jiān)測原料反應(yīng)完全,滴加75 mL 30%乙酸水溶液,攪拌0.5 h;過濾, 40～50 ℃水泵減壓濃縮至反應(yīng)液剩余約200 g;滴加100 mL飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)剩余液pH值=8左右,3×100 mL乙酸乙酯萃取水層至基本無產(chǎn)品點(diǎn),合并有機(jī)層,無水硫酸鈉干燥,過濾,40～50 ℃水泵減壓濃縮至恒重,得44.9 g油狀液體,收率88.6%,純度96.8%,(GC峰面積歸一化法:色譜柱MEGA-5HT(30 m×0.32 mm×0.25 μm);進(jìn)樣器溫度300 ℃,檢測器溫度300 ℃,分流比1∶30)。無需進(jìn)一步純化處理可直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.3 目標(biāo)化合物1的合成

向干燥潔凈的反應(yīng)瓶中,加入40.0 g(0.28 mol)化合物4、70.6 g(1.12 mol)甲酸銨、200 mL甲醇和2.0 g 10%鈀碳,投料完畢,開啟機(jī)械攪拌,油浴加熱升溫至50 ℃左右,攪拌反應(yīng)4 h;TLC(薄層色譜法)監(jiān)測原料反應(yīng)完全后,降至室溫,過濾除去鈀碳,甲醇淋洗濾餅,濾液經(jīng)減壓蒸除甲醇;油泵減壓精餾,得26.8 g微黃色油狀液體,收率85%,純度99.0%( GC峰面積歸一化法:色譜條件同4)。1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ7.31(t,J=1.5 Hz,1H),6.18(dd,J=4.9,1.6 Hz,1H),6.13(dd,J=4.9,1.7 Hz,1H),3.08～2.99(m,2H),2.93(dt,J=15.2,5.2 Hz,1H),2.83(dt,J=15.0,5.0 Hz,1H),2.60(q,J=6.4 Hz,1H),2.54～2.44(m,1H);13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ:155.4,141.6,110.0,105.3,40.1,35.3 ppm。ESI-MS(m/z):112[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 Henry反應(yīng)條件優(yōu)化

硝基甲烷的用量對反應(yīng)收率的影響?？啡┡c硝基甲烷經(jīng)縮合反應(yīng)制備2-(2-硝基乙烯基)呋喃,硝基甲烷的用量對產(chǎn)物的產(chǎn)率影響較大。在確定反應(yīng)溫度-5～5 ℃的條件下,以氫氧化鈉為堿,考察硝基甲烷與糠醛的投料比對化合物3產(chǎn)率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 硝基甲烷用量對化合物3產(chǎn)率的影響

由表1可以看出,硝基甲烷與糠醛的投料比對化合物3的產(chǎn)率有顯著影響。產(chǎn)物的產(chǎn)率隨著投料比的增加而逐漸增加,在n(硝基甲烷)∶n(糠醛)=1∶1、1.1∶1時,產(chǎn)率基本一樣,達(dá)82.6%左右,其后隨著投料比的增加,發(fā)生副反應(yīng)的幾率變大,導(dǎo)致產(chǎn)物的產(chǎn)率呈下降的趨勢。因此,在實(shí)際應(yīng)用的過程中,適宜選擇n(硝基甲烷)∶n(糠醛)=1∶1為最佳的投料比。

2.2 加成反應(yīng)條件優(yōu)化

2.2.1 硼氫化鈉的用量對反應(yīng)收率的影響

硼氫化鈉可以解離出H-對正電荷中心進(jìn)行親和加成,在質(zhì)子溶劑中具有較高的還原性,因此硼氫化鈉的用量對產(chǎn)物的產(chǎn)率有較大的影響。在確定反應(yīng)溫度15～20 ℃的條件下,以1,4-二氧六環(huán)/甲醇為溶劑,考察硼氫化鈉與原料的投料比對化合物4產(chǎn)率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 硼氫化鈉用量對化合物4產(chǎn)率的影響

由表2可以看出,隨著硼氫化鈉的用量增加,化合物4的產(chǎn)率先增加后逐漸減少。當(dāng)硼氫化鈉的用量為化合物3的2.0倍時,收率較高,收率為88.6%;繼續(xù)增加硼氫化鈉的用量,反應(yīng)的收率沒有明顯地增加,反而逐漸降低,主要由于硼氫化鈉大大過量后,導(dǎo)致副產(chǎn)物不斷增加,反應(yīng)收率降低。因此選擇原料物質(zhì)的量配比為n(硼氫化鈉)∶n(化合物3)= 2.0∶1。

2.2.2 溶劑對反應(yīng)收率及純度的影響

大多數(shù)反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行的,溶劑在化學(xué)反應(yīng)中的作用越來越受到重視,不同的溶劑對產(chǎn)物的收率及純度可能有著顯著的影響。在確定反應(yīng)溫度15～20 ℃,n(硼氫化鈉)∶n(化合物3)= 2.0∶1的條件下,考察了多種反應(yīng)溶劑對化合物4產(chǎn)率及純度的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 溶劑對化合物4產(chǎn)率及純度的影響

由表3可以看出,采用甲醇、乙醇、1,4-二氧六環(huán)、1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應(yīng)溶劑,產(chǎn)物的純度無明顯差別,但產(chǎn)率相差較大。采用1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應(yīng)溶劑時,產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度均最高,分別為88.6%和96.8%。因此,結(jié)合技術(shù)因素考慮,選擇1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應(yīng)溶劑,效果較佳。

2.3 還原反應(yīng)條件優(yōu)化

甲酸銨用量對反應(yīng)收率的影響。在還原反應(yīng)中,甲酸銨提供氫源,自身被氧化成氨氣和二氧化氮,而甲酸銨受熱易升華導(dǎo)致投料量不準(zhǔn)確而反應(yīng)不完全,因此甲酸銨的實(shí)際用量對產(chǎn)物的產(chǎn)率有影響。在確定反應(yīng)溫度50 ℃條件下,考察甲酸銨與原料的投料比對化合物1產(chǎn)率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

表4 甲酸銨用量對化合物1產(chǎn)率的影響

由表4可以看出,當(dāng)甲酸銨的用量小于化合物4的4.0倍時,原料反應(yīng)不完全轉(zhuǎn)化率較低,主要由于部分甲酸銨升華損失導(dǎo)致,當(dāng)甲酸銨的用量為化合物4的4.0倍時,收率較高,而隨著甲酸銨用量的繼續(xù)增加,反應(yīng)收率并沒有明顯增加,且過量的甲酸銨受熱升華使反應(yīng)液體積不斷膨脹,升華固體極易堵塞管道造成密閉加熱存在嚴(yán)重的安全隱患。因此,綜合安全和技術(shù)因素考慮,選擇原料物質(zhì)的量配比為n(甲酸銨)∶n(化合物4)= 4.0∶1。

3 結(jié)論

本研究經(jīng)過多次試驗(yàn),設(shè)計(jì)了一條溫和、收率高的合成路線并對工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)。以糠醛和硝基甲烷為起始原料,經(jīng)過縮合、雙鍵加成及還原三步反應(yīng)制備了高純度的2-氨基乙基呋喃,GC純度大于99%,總收率為62.2%。探討了硝基甲烷的用量在縮合反應(yīng)中對化合物3收率的影響、硼氫化鈉的用量和反應(yīng)溶劑對化合物4收率的影響、甲酸銨的用量對目標(biāo)產(chǎn)物1收率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):在縮合反應(yīng)中,當(dāng)n(硝基甲烷)∶n(糠醛)= 1∶1時,反應(yīng)效果最佳,產(chǎn)品收率高達(dá)82.6%。當(dāng)n(硼氫化鈉)∶n(化合物3)= 2∶1,1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應(yīng)溶劑時,還原反應(yīng)收率及產(chǎn)品純度最高,產(chǎn)品收率為88.6%,產(chǎn)品純度為96.8%。在還原反應(yīng)中,在n(甲酸銨)∶n(化合物4)=4.0∶1時,還原反應(yīng)收率最高,達(dá)到85.0%。此方法避免了四氫鋁鋰等?；返氖褂?操作簡單、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單且總收率較高、適用性較廣。