段秋華，胡莉鈞，戴李宸，于靜萍,2#

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院放療科，江蘇 常州 213003

2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院放療科，上海 201203

女性乳腺癌已經(jīng)超過肺癌，成為全球發(fā)病率第一的惡性腫瘤[1]。近年來，采取針對乳腺癌分子分型的多模式治療策略顯著提高了患者的生存率和生活質(zhì)量，但對于乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變等難治性乳腺癌的療效仍具有局限性[2]。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑作為靶向DNA 損傷的新型抗腫瘤藥物，通過與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化態(tài)競爭性結(jié)合PARP 的活性位點，不僅抑制PARP 活性，還參與PARP1-DNA 捕獲，并憑借與BRCA突變在DNA 損傷修復(fù)途徑中的合成致死作用，為攜帶BRCA突變的乳腺癌患者提供了新的治療方向[3]。2018年P(guān)ARP 抑制劑奧拉帕尼（olaparib）、他拉唑帕尼（talazoparib）被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于BRCA胚系突變（germline BRCA mutation，gBRCAm）的晚期乳腺癌患者。而后研究者們不斷擴大PARP 抑制劑的適用范圍，試圖將其應(yīng)用于早期乳腺癌患者以及同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）突變甚至無突變的乳腺癌患者。另一方面，隨著臨床PARP 抑制劑的廣泛應(yīng)用，耐藥問題逐漸凸顯，學(xué)者們試圖采用PARP 抑制劑聯(lián)合治療方案來解決這一難題，陸續(xù)開展了多個臨床試驗并獲得了階段性的研究成果。本文綜述PARP抑制劑在乳腺癌治療中的臨床研究進展及亟待解決的問題。

1 PARP 抑制劑單藥治療乳腺癌的臨床研究進展

1.1 PARP 抑制劑單藥治療晚期乳腺癌

OlympiAD 研究是一項Ⅲ期多中心、隨機對照的臨床研究，主要針對攜帶gBRCAm和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，mBC）患者。該研究旨在比較PARP 抑制劑olaparib 單藥治療與化療的療效和安全性[4]。結(jié)果表明，olaparib 組患者的中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）較化療組顯著延長（7.0 個月vs4.2 個月，P﹤0.01），客觀緩解率（objective response rate，ORR）也明顯提高（59.9%vs28.8%），并且olaparib 組具有更低的3～4 級不良反應(yīng)發(fā)生率（36.6%vs50.5%）。這一研究結(jié)果為晚期乳腺癌患者找到了一種新型低毒的治療藥物。由此，olaparib 于2018年1月被FDA 批準用于攜帶gBRCAm、HER2 陰性mBC 患者的治療。2019年更新的數(shù)據(jù)顯示，試驗組和對照組的中位總生存期（median overall survival，mOS）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（19.3 個月vs17.1 個月，P=0.513），但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，既往未接受過化療的mBC患者的mOS對比接受過化療的患者延長7.9個月（P=0.020）[5]。

EMBRACA 研究與OlympiAD 研究設(shè)計類似，該研究將攜帶gBRCAm、HER2 陰性的局部晚期乳腺癌或mBC 患者以2∶1 的比例分配到talazoparib組和化療組[6]。結(jié)果表明，talazoparib 組患者的mPFS 較化療組明顯延長（8.6 個月vs5.6 個月，P﹤0.01），ORR 也顯著提高（62.6%vs27.2%，P﹤0.01）；不良反應(yīng)結(jié)果顯示，接受talazoparib 治療的患者更易發(fā)生血液學(xué)3～4 級不良事件（55%vs38%），關(guān)于非血液學(xué)3～4 級不良事件發(fā)生率，talazoparib 組比化療組略低（32%vs38%）；總體而言，talazoparib 的安全性在可控范圍內(nèi)?；谏鲜鼋Y(jié)果，talazoparib 成為第二個被FDA 批準用于攜帶gBRCAm、HER2 陰性晚期乳腺癌或mBC 患者的PARP抑制劑。2020年更新的OS數(shù)據(jù)顯示，與化療（19.5個月）相比，talazoparib治療并沒有顯著改善患者的mOS（19.3個月，P=0.17），但安全性良好[7]。

上述結(jié)果表明，PARP 抑制劑單藥治療未明顯延長患者遠期OS，可能是因為PARP 抑制劑和相關(guān)化療藥物之間具有共同的耐藥機制所致。除此之外，其余數(shù)據(jù)均支持PARP 抑制劑單藥治療為BRCA突變的晚期乳腺癌患者帶來了臨床獲益，且PARP 抑制劑越早使用，患者獲益越大。

1.2 PARP 抑制劑單藥治療早期乳腺癌

隨著PARP 抑制劑在BRCA突變晚期乳腺癌患者中獲得廣泛認可，近年來研究者們試圖將PARP抑制劑應(yīng)用于早期乳腺癌患者。OlympiA 研究是一項隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，該研究將攜帶gBRCAm、HER2 陰性的高危早期乳腺癌患者按1∶1 的比例隨機接受olaparib 或安慰劑治療1年，入組前患者已接受過局部治療和（新）輔助化療。結(jié)果表明，olaparib 組患者3年無浸潤性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS）率顯著高于安慰劑組（85.9%vs77.1%，P﹤0.01），3年無遠處轉(zhuǎn)移生存（distant disease-free survival，DDFS）率也顯著提升（87.5%vs80.4%，P﹤0.01）[8]；隨訪3.5年，olaparib 組患者OS 較安慰劑組顯著延長（P=0.009），達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)臨界值；隨訪至第4年，olaparib 組和安慰劑組患者的OS 率分別達到89.8%和86.4%[9]。故2022年3月FDA 批準olaparib用于既往接受過（新）輔助化療且攜帶gBRCAm、HER2 陰性的高危早期乳腺癌患者。此外，Litton等[10]評估了talazoparib 單藥新輔助治療對攜帶gBRCAm、可切除乳腺癌患者的效果，其中20 例患者接受talazoparib 新輔助治療6 個月后進行根治性手術(shù)，術(shù)后依據(jù)醫(yī)師的判斷接受相應(yīng)的輔助治療，主要終點是殘留腫瘤負荷（residual cancer burden，RCB），結(jié)果顯示，在可評估患者（n=19）中，患者的病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）率/RCB-0 達到53% ，RCB-0/Ⅰ為63% 。Spring 等[11]評估了尼拉帕尼（niraparib）新輔助治療在HER2 陰性、攜帶gBRCAm可切除乳腺癌患者中的抗腫瘤活性和安全性，結(jié)果顯示，在接受niraparib新輔助治療2 個周期后，患者通過MRI 評估腫瘤緩解率達到90.5%，38%的患者在接受niraparib 新輔助治療后獲得pCR，整個過程沒有患者因不良事件停止治療。

上述結(jié)果表明，PARP 抑制劑在攜帶gBRCAm的早期乳腺癌患者治療中呈現(xiàn)出良好的臨床獲益，有望開創(chuàng)早期乳腺癌患者治療的新格局。

綜上所述，PARP 抑制劑單藥在晚期或者早期乳腺癌患者臨床治療中均顯示出令人滿意的臨床療效，這是PARP 抑制劑從晚期挽救治療向早期輔助治療的臨床跨越，未來期待更高級別的臨床試驗進一步進行驗證。

2 PARP 抑制劑聯(lián)合治療乳腺癌的臨床研究進展

PARP 抑制劑單藥治療乳腺癌已取得顯著的臨床效果，但在臨床應(yīng)用中常常會出現(xiàn)PARP 抑制劑耐藥，影響患者的預(yù)后。為解決這一難題，學(xué)者們試圖將PARP 抑制劑與其他治療手段聯(lián)合起來，一方面可延緩耐藥性、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，另一方面也希望擴大PARP 抑制劑的臨床應(yīng)用范圍，使更多人群獲益。

2.1 PARP 抑制劑聯(lián)合化療

化療藥物的作用機制是導(dǎo)致細胞DNA損傷，這一點與PARP 抑制劑抑制DNA 損傷修復(fù)不謀而合。因此，二者的組合也是近年來研究探討的熱點。

Diéras 等[12]開展了一項前瞻性、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床研究（BROCADE3），該研究將攜帶gBRCAm、HER2 陰性的晚期乳腺癌患者隨機分配（2∶1）到維利帕尼（veliparib）組（卡鉑+紫杉醇+veliparib）和對照組（卡鉑+紫杉醇+安慰劑）。考慮到二者可累積疊加不良反應(yīng)，veliparib 以120 mg（每天2 次）進行間斷給藥，并在雙藥化療方案停止后繼續(xù)使用veliparib 單藥/安慰劑維持治療。結(jié)果顯示，veliparib 組患者mPFS 較對照組顯著延長（14.5個月vs12.6 個月，P=0.0016），mOS 分別為33.5 個月和28.2 個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.67）；進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，如果患者在疾病進展前停用該化療方案并繼續(xù)接受veliparib 單藥/安慰劑治療直至疾病進展，則接受veliparib 單藥治療的患者mPFS 顯著長于對照組（25.0 個月vs14.6 個月，P﹤0.01）[13]。但由于該研究是BROCADE3 研究的事后探索，后續(xù)藥物維持治療的時機、決定等均受到先前聯(lián)合治療階段各方面因素影響，且接受亞組分析的患者并不代表隨機樣本，因此目前的結(jié)果只能說明患者在接受veliparib+卡鉑+紫杉醇治療幾個周期后，使用veliparib 單藥維持治療可能有助于觀察到具有臨床意義的PFS 改善，對于進一步猜想需要進行更加嚴格的隨機對照試驗才能加以證明。

BrighTNess 研究是一項隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，該研究將PARP 抑制劑聯(lián)合化療應(yīng)用于乳腺癌新輔助治療中，即把臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期的三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者隨機分配（2∶1∶1）到三藥聯(lián)合組（紫杉醇+卡鉑+veliparib）、紫杉醇+卡鉑組（紫杉醇+卡鉑+veliparib 安慰劑）以及紫杉醇組（紫杉醇+卡鉑安慰劑+veliparib 安慰劑）。其中veliparib 以50 mg（每天2 次）低劑量給藥，所有患者每2～3 周接受1次多柔比星+環(huán)磷酰胺（AC）方案的新輔助化療，共4 個周期。結(jié)果表明，三藥聯(lián)合組患者的pCR 率顯著高于紫杉醇組（53%vs31%，P﹤0.01），但與紫杉醇+卡鉑組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（53%vs58%，P=0.36）[14]。在最新4年隨訪數(shù)據(jù)中該結(jié)果得到了延續(xù)，三藥聯(lián)合組患者無事件生存期（eventfree survival，EFS）與紫杉醇組相比顯著改善（P=0.02），但與紫杉醇+卡鉑組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.62）[15]。上述結(jié)果肯定了卡鉑加入新輔助化療方案為TNBC 患者帶來的pCR 和EFS 的雙重獲益，同時否定了veliparib 對患者pCR 率的貢獻，認為在紫杉醇中添加卡鉑和veliparib 后患者pCR的改善在于卡鉑，而非veliparib。

綜上所述，PARP 抑制劑聯(lián)合鉑類化療后繼續(xù)單藥維持治療在攜帶gBRCAm的晚期乳腺癌患者中具有一定療效，但其聯(lián)合鉑類化療在早期乳腺癌新輔助治療方面的協(xié)同效應(yīng)仍有待商榷?；谏鲜鰞蓚€臨床研究veliparib 給藥劑量不同，提出疑問，TNBC 的新輔助治療是否可以在更高劑量的veliparib 中獲益？未來希望有相關(guān)臨床試驗?zāi)芙獯疬@一問題。

2.2 PARP 抑制劑聯(lián)合放療

放療的作用靶點為DNA 分子，其可導(dǎo)致DNA單鏈及部分雙鏈斷裂，進而負反饋激活DNA 損傷修復(fù)通路。PARP 是DNA 損傷的感受器，一旦DNA 發(fā)生損傷，PARP 便可識別并修復(fù)損傷的DNA。故有學(xué)者提出，抑制DNA 損傷修復(fù)通路中的PARP 蛋白可增強腫瘤細胞對放療的敏感性[16]。近年來，多項臨床前研究也證實了這一觀點。Feng 等[17]證實，veliparib 對多種乳腺癌細胞具有增強放射敏感性的作用，且認為其放射增敏程度與BRCA突變狀態(tài)無關(guān)。究其深層次原因，Keung等[18]認為這主要與乳腺癌細胞對PARP 抑制劑的反應(yīng)程度有關(guān)，其結(jié)果表明，PARP 抑制劑的抑制活性不僅限于BRCA突變的乳腺癌細胞系，對沒有BRCA突變的TNBC 等細胞系同樣有效。一項關(guān)于olaparib 聯(lián)合放療治療TNBC 的RADIOPARPⅠ期試驗已經(jīng)證實了這種聯(lián)合治療模式的不良反應(yīng)可耐受[19]。此外，其他幾項PARP 抑制劑聯(lián)合放療治療乳腺癌的臨床試驗正在進行中，如Michmerhuizen 等[20]首先在臨床前研究發(fā)現(xiàn)PARP 抑制劑對炎性乳腺癌（inflammatory breast cancer，IBC）細胞具有明顯的放療增敏作用，可顯著延長小鼠體內(nèi)腫瘤倍增時間，且毒性有限；隨即又開展了一項Ⅱ期臨床試驗（NCT03598257），旨在觀察383 例IBC 患者采用放療聯(lián)合olaparib 輔助治療與單純放療之間療效的差異，期待該項研究的結(jié)果。

綜上所述，PARP 抑制劑聯(lián)合放療在乳腺癌中的應(yīng)用處于起步階段，Ⅰ期臨床試驗提示這種聯(lián)合治療模式不良反應(yīng)可耐受，未來期待這些臨床研究有好的結(jié)果，能提高局部控制率，進一步優(yōu)化乳腺癌輔助治療的模式。

2.3 PARP 抑制劑聯(lián)合免疫治療

有研究表明，PARP 抑制劑可能通過誘導(dǎo)DNA損傷、激活抗原呈遞細胞、介導(dǎo)環(huán)狀GMP-AMP 合成酶/干擾素基因刺激因子（cyclic GMP-AMP synthase/stimulator of interferon gene，cGAS/STING）通路招募更多的T 淋巴細胞，并通過促進程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達上調(diào)等多種方式與免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)[21-22]。Jiao 等[23]發(fā)現(xiàn)，PARP 抑制劑可以通過使糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）失活反過來增強其介導(dǎo)的PD-L1 上調(diào)。Wang 等[24]證實，PARP 抑制劑可通過增加Ⅰ型（α）和Ⅱ型（γ）干擾素的活性，增強腫瘤中CD4+細胞和CD8+細胞的浸潤性。這些觀點均為支持PARP 抑制劑和ICI 聯(lián)合治療乳腺癌提供了有利的實驗證據(jù)。

目前，多項關(guān)于PARP 抑制劑聯(lián)合ICI 的臨床試驗正在進行中。TOPACIO 是一項多中心、單臂的Ⅱ期臨床研究，旨在評估niraparib 聯(lián)合帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的療效[25]，結(jié)果表明，疾病控制率（disease control rate，DCR）達到49%，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，BRCA突變患者比BRCA野生型患者有更高的ORR、DCR（47%vs11%，80%vs33%）和更長的mPFS（8.3 個月vs2.1 個月）。MEDIOLA 是一項評估olaparib 與德瓦魯單抗治療多瘤種療效的多中心、Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，其中一個隊列評估了聯(lián)合療法用于攜帶gBRCAm的mBC 患者的療效，結(jié)果顯示，患者12 周和28 周的DCR 分別為80.0%和50.0%，12 周的ORR 為63.3%，mPFS為8.2 個月（95%CI：4.6～11.8），mOS 為21.5 個月（95%CI：16.2～25.7）[26]。上述兩個研究表明，PARP抑制劑聯(lián)合免疫療法治療晚期乳腺癌顯示出較好的臨床療效，DCR 比預(yù)期的要高。

除了在晚期乳腺癌中的應(yīng)用，研究者們也嘗試將聯(lián)合療法用于乳腺癌新輔助治療中。I-SPY2 是一項多臂、隨機的臨床研究，其中一組評估了在標準新輔助化療（紫杉醇）中加入olaparib 和德瓦魯單抗對Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的療效。所有患者完成手術(shù)后進行療效評估，最終結(jié)果表明，在標準新輔助化療中加入olaparib 和德瓦魯單抗可顯著改善所有HER2 陰性乳腺癌患者的pCR，其pCR 率從20%提高到37%；進一步亞組分析，在激素受體陽性/HER2 陰性乳腺癌患者中pCR 率從14%提高到28%，在TNBC 患者中pCR 率從27%提高到47%，即使在未達到pCR 的患者中，該組合也減少了患者的RCB[27]。但是由于該試驗是將olaparib 和德瓦魯單抗作為一個整體來觀察其帶來的治療效果，所以并不清楚二者在其中分別所占比重大小。不過，隨著近年來ICI 成功打開腫瘤治療的大門，PARP 抑制劑聯(lián)合ICI 的臨床試驗逐漸增多，相信在不久的未來，該組合會給乳腺癌患者的治療帶來新的生機。

2.4 PARP 抑制劑聯(lián)合靶向治療

據(jù)不完全統(tǒng)計，大約有450 種蛋白質(zhì)參與DNA損傷修復(fù)通路，其中包括PARP、共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM）、細胞周期檢查點激酶1（checkpoint kinase 1，CHK1）、RAD51 同源物重組蛋白（recombinant RAD51 homolog，RAD51）等，這些蛋白質(zhì)都在DNA 損傷修復(fù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。一旦發(fā)生突變，可以產(chǎn)生與攜帶gBRCAm一樣的某些共同表型及特征，因此被統(tǒng)稱為“BRCAness”[28]。這些攜帶BRCAness 表型的腫瘤可以像BRCA突變一樣在一定程度上增加PARP 抑制劑的敏感性，從而起到協(xié)同殺傷作用。此外，有學(xué)者還提出PARP 抑制劑與靶向藥物的其他幾種組合，如與細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑、BET 抑制劑、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）抑制劑、熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）抑制劑等組合。Yap 等[29]評估了olaparib 聯(lián)合AZD5363（AKT 抑制劑）對64例晚期實體瘤患者的抗腫瘤活性和安全性，其中包括18 例晚期乳腺癌患者。結(jié)果表明，在18 例晚期乳腺癌患者中，8 例（44%）患者有臨床獲益。進一步亞組分析，在7 例轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌患者中，5例（71.4%）患者有臨床獲益。接著研究者分別進行了兩種劑量遞增試驗，一種是olaparib 300 mg（每天2 次）與AZD5363 從320、400、480 mg（每天2次）依次劑量遞增，另一種是olaparib 300 mg（每天2 次）與AZD5363 從480、560、640 mg（每天2 次）依次劑量遞增。結(jié)果顯示，在兩種劑量方案中患者的耐受性均顯示良好。盡管該研究樣本量不大，但最終結(jié)果支持olaparib 和AZD5363 聯(lián)合的治療方案。

目前，PARP抑制劑聯(lián)合靶向治療的臨床試驗仍處于初始階段，值得在臨床試驗中進一步探索，未來期待該組合可以為乳腺癌患者帶來新的治療方案。

3 小結(jié)與展望

盡管PARP 抑制劑在乳腺癌患者的治療中具有不錯的應(yīng)用前景，但其耐藥問題十分棘手。目前認為，HRR 功能的恢復(fù)是導(dǎo)致PARP 抑制劑耐藥的主要機制。它可以通過誘導(dǎo)DNA 末端切除以及核蛋白絲、D 環(huán)的形成恢復(fù)同源重組通路，導(dǎo)致PARP 抑制劑耐藥的發(fā)生。還有人提出關(guān)于PARP抑制劑耐藥的其他機制，包括BRCA1/2二次逆轉(zhuǎn)突變使得基因重新恢復(fù)開放性閱讀框，進而導(dǎo)致HRR 功能恢復(fù)；穩(wěn)定的DNA 復(fù)制叉通過保護新生DNA 鏈免受降解從而導(dǎo)致細胞對PARP 抑制劑產(chǎn)生抗性；P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的過度表達、ADP 核糖基化的恢復(fù)等[30-31]。因此，為克服PARP 抑制劑的耐藥性，越來越多的學(xué)者開始探索PARP 抑制劑聯(lián)合療法給耐藥患者帶來的臨床獲益。目前幾種常見聯(lián)合治療的基本情況已經(jīng)在前文逐一概述，其中部分臨床試驗已經(jīng)取得可喜的結(jié)果，但仍有很多問題亟待深入探究。例如：如何特異性篩選對PARP 抑制劑敏感的人群進而實現(xiàn)患者分層？如何基于PARP 抑制劑耐藥機制找到延緩或防止藥物耐藥出現(xiàn)的解決辦法？如何優(yōu)化聯(lián)合治療模式？相信解決好上述問題，PARP 抑制劑一定會給乳腺癌患者帶來更大的獲益。