李宇飛 秦川月 王宏勤

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(山西 太原 030000)

2.山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(山西 太原 030000)

3.山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科(山西 太原 030000)

影像組學(xué)的概念由Lambin等[1]于2012年提出，其定義為高通量地從放射影像中提取并分析大量高級(jí)的定量影像學(xué)特征，這些特征具有數(shù)據(jù)維度高、定量分析等優(yōu)點(diǎn)，可與傳統(tǒng)影像學(xué)、分子生物學(xué)、分子病理學(xué)、信息科學(xué)等相整合并進(jìn)行分析。影像組學(xué)的算法以非侵入性的方式量化腫瘤的特征。許多研究表明，在許多器官中，不同類(lèi)型的腫瘤可以通過(guò)影像組學(xué)分析被量化，通過(guò)影像組學(xué)得到的結(jié)果可以作為生物指標(biāo)被用作臨床決策[2]。其中在腦惡性腫瘤中的應(yīng)用及取得的成果最為顯著。

1 影像組學(xué)在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

1.1 膠質(zhì)瘤的分級(jí)世界衛(wèi)生組織(WHO)于2016年修訂了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)指南，在傳統(tǒng)組織學(xué)表型的基礎(chǔ)上，整合入腫瘤的分子基因型。這一分類(lèi)涉及IDH基因突變及1p/19q聯(lián)合缺失等遺傳因素。膠質(zhì)瘤的分級(jí)是確定臨床診療方案，評(píng)估患者預(yù)后的重要指標(biāo)。將膠質(zhì)瘤分為高級(jí)別膠質(zhì)瘤(HGG)和低級(jí)別膠質(zhì)瘤(LGG)的方案已被廣泛采用。區(qū)分HGG和LGG對(duì)確定診療計(jì)劃和評(píng)估病情進(jìn)展有重要意義。通過(guò)影像組學(xué)可以對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行量化，并利用結(jié)果實(shí)現(xiàn)對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí)，將膠質(zhì)瘤分為HGG或LGG。Cho等人[3]選取了2017年腦腫瘤分割(BraTS)挑戰(zhàn)賽[4]中的285(HGG=210，LGG=75)個(gè)數(shù)據(jù)，選擇其T1加權(quán)，T1增強(qiáng)，T2加權(quán)及FLAIR圖像，計(jì)算并提取了三個(gè)感興趣區(qū)域共468個(gè)特征，采用五重交叉驗(yàn)證法分離訓(xùn)練數(shù)據(jù)和測(cè)試數(shù)據(jù)。在訓(xùn)練隊(duì)列中，采用了三個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器選取了五個(gè)顯著特征。三個(gè)分類(lèi)器的平均AUC分別為訓(xùn)練組0.9400和測(cè)試組0.9030。Ditmer等人[5]選取了94(HGG=80，LGG=14)例病人做回顧性研究，在T1增強(qiáng)圖像上勾繪感興趣區(qū)，使用濾過(guò)直方圖紋理分析方法，直方圖參數(shù)中的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、MPP、熵和峰度在不同空間尺度濾波器的膠質(zhì)瘤分級(jí)中均有顯著性差異。用平均2mm的精細(xì)紋理標(biāo)度對(duì)低、高級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行鑒別，其敏感性和特異性分別為93%和86%(AUC為0.90)。除傳統(tǒng)MRI影像組學(xué)的應(yīng)用研究外，PET影像組學(xué)同樣對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí)預(yù)測(cè)有著較高的準(zhǔn)確率。Pyka等人[6]利用[18F]FET-PET紋理特征分析對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行了無(wú)創(chuàng)分級(jí)和預(yù)后研究。他們回顧性分析研究了113例經(jīng)病理證實(shí)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者。所有患者在一線(xiàn)治療前接受靜態(tài)FET-PET掃描，從靜態(tài)FET-PET圖像中導(dǎo)出了基于灰度鄰域差分矩陣的結(jié)構(gòu)參數(shù)、體積參數(shù)和紋理參數(shù)，應(yīng)用受試者操作特征曲線(xiàn)(ROC)和判別函數(shù)分析評(píng)價(jià)腫瘤分級(jí)的價(jià)值，診斷準(zhǔn)確率為85%。綜上所述，通過(guò)影像組學(xué)的方法可以實(shí)現(xiàn)對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí)，因此對(duì)適合切除或活檢的患者可能具有臨床益處。

1.2 膠質(zhì)瘤MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤的烷基化抗性主要由DNA修復(fù)酶O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)介導(dǎo)。膠質(zhì)瘤細(xì)胞中MGMT啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致的表觀遺傳沉默破壞了這種DNA修復(fù)機(jī)制并且增加了化療的敏感性[7]。因此伴有MGMT啟動(dòng)子甲基化的膠質(zhì)瘤患者，放療聯(lián)合化療或單純化療可延長(zhǎng)其生存期，而無(wú)MGMT啟動(dòng)子甲基化的膠質(zhì)瘤患者則不建議輔助化療。術(shù)前實(shí)現(xiàn)膠質(zhì)瘤患者M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的預(yù)測(cè)，將對(duì)膠質(zhì)瘤患者的個(gè)體化治療，篩選有效人群有重要的臨床意義。Li和同事[8]回顧性分析研究了2011年至2016年間，從癌癥影像檔案館(TCIA)和三家當(dāng)?shù)貦C(jī)構(gòu)招募的193名患者的MRI數(shù)據(jù)，選擇其T1加權(quán)，T1增強(qiáng)，T2加權(quán)及FLAIR圖像，計(jì)算并提取了壞死區(qū)、水腫區(qū)、非增強(qiáng)區(qū)和增強(qiáng)區(qū)四個(gè)感興趣區(qū)域共1705個(gè)特征，建立了一個(gè)包含所有相關(guān)特征的最小集合的影像組學(xué)模型，該模型使用6個(gè)相關(guān)特征預(yù)測(cè)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，最終模型的AUC為0.88，準(zhǔn)確率為80%。Xi及其同事[9]回顧性分析研究了98例經(jīng)病理證實(shí)為原發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHO IV級(jí))的患者，其中48例為MGMT甲基化腫瘤，50例為非甲基化腫瘤。選擇其T1加權(quán)，T1增強(qiáng)，T2加權(quán)圖像描繪腫瘤的感興趣區(qū)域，計(jì)算并提取了1665個(gè)影像組學(xué)特征。預(yù)測(cè)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的最佳分類(lèi)系統(tǒng)來(lái)自其中36個(gè)特征生成的模型，準(zhǔn)確率為86.59%。Kong和同事[10]回顧性研究了107例經(jīng)病理證實(shí)的原發(fā)性膠質(zhì)瘤患者，基于[18F]FET-PET的影像組學(xué)，提取了1561個(gè)特征來(lái)預(yù)測(cè)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)。利用支持向量機(jī)(SVM)分類(lèi)器，選擇了5個(gè)放射組學(xué)特征構(gòu)建放射信號(hào)。該模型在驗(yàn)證隊(duì)列中的AUC為0.94，在測(cè)試隊(duì)列中的AUC為0.86。因此，基于無(wú)創(chuàng)、高效的影像組學(xué)圖像分析在預(yù)測(cè)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)上取得了滿(mǎn)意的效果。

1.3 對(duì)IDH基因型和1p/19q狀態(tài)的測(cè)定一旦診斷為膠質(zhì)瘤，其治療方案(包括放射治療的劑量、分割以及化療的順序)主要取決于腫瘤在分類(lèi)中的分子特征[11]。許多研究小組已經(jīng)證明，這些分子特征可以通過(guò)影像組學(xué)的方法獲得，為腦膠質(zhì)瘤基因亞型術(shù)前診斷提供可能[12]。2016年更新的WHO膠質(zhì)瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)將IDH突變狀態(tài)作為分類(lèi)參數(shù)，強(qiáng)調(diào)了其在決定預(yù)后方面的關(guān)鍵作用[13]。Zhou及其同事[14]從TCGA中選擇了165例膠質(zhì)瘤(組織學(xué)分級(jí)II和III級(jí))數(shù)據(jù)，從其T1加權(quán)，T1增強(qiáng)，T2加權(quán)，T2-FLAIR中提取了總共42個(gè)紋理特征，最終選取4個(gè)特征建立邏輯回歸模型預(yù)測(cè)了他們的IDH基因型以及1p/19q共缺失狀態(tài)，AUC值分別為0.86和0.96。Zhang和同事[15]回顧性分析研究了120名原發(fā)WHOIII級(jí)(35例)和IV級(jí)(85例)的膠質(zhì)瘤患者，從常規(guī)MRI和DWI序列中總共提取了2970個(gè)特征，刪除冗余特征后，保留了386個(gè)特征，應(yīng)用隨機(jī)森林算法生成了一個(gè)IDH基因型預(yù)測(cè)模型。該模型在訓(xùn)練隊(duì)列中的準(zhǔn)確率為86%，在驗(yàn)證隊(duì)列中的準(zhǔn)確率為89%，AUC值分別為0.88和0.92。Lohmann和同事[16]基于[18F]FET-PET的放射組學(xué)，預(yù)測(cè)84例腦膠質(zhì)瘤患者的IDH基因型，建立了一個(gè)雙參數(shù)邏輯回歸模型，經(jīng)10倍交叉驗(yàn)證，診斷準(zhǔn)確率達(dá)到80%。在高分辨率3T混合PET/MR掃描儀上對(duì)28名患者進(jìn)行的亞組分析顯示，經(jīng)過(guò)10倍交叉驗(yàn)證后，最高準(zhǔn)確率為86%。同樣，基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)方法也被應(yīng)用于預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤的分子特征。Chang及其同事[17]回顧性分析來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院(HUP)的201名患者，來(lái)自BrimHand婦女醫(yī)院(BWH)的157名患者以及來(lái)自癌癥成像檔案(TCIA)的138名患者，496名患者均為經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的WHOIIIIV級(jí)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，通過(guò)對(duì)T1加權(quán)，T1增強(qiáng)，T2加權(quán)，T2-FLAIR訓(xùn)練殘余卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)。并根據(jù)輸出建立預(yù)測(cè)模型，進(jìn)行IDH基因型的預(yù)測(cè)。在一個(gè)獨(dú)立的測(cè)試集中獲得86%的準(zhǔn)確率。當(dāng)年齡被納入模型時(shí)，準(zhǔn)確率可進(jìn)一步提升到89%。這些結(jié)果表明，在組織取樣不可行的膠質(zhì)瘤患者中，影像組學(xué)可替代病理學(xué)對(duì)IDH基因型和1p/19q狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。

2 影像組學(xué)在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用

2.1 腦轉(zhuǎn)移瘤的檢測(cè)和自動(dòng)分割隨著現(xiàn)代癌癥治療技術(shù)的進(jìn)步和癌癥生存期的延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率在逐年增加[18]。立體定向放射外科治療(SRS)是腦轉(zhuǎn)移瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)[19]，需要精確勾畫(huà)腫瘤/目標(biāo)體積以制定診療計(jì)劃，特別是出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時(shí)，手動(dòng)勾畫(huà)GTV是一項(xiàng)耗費(fèi)時(shí)間和精力的艱巨過(guò)程，為了提高SRS制定治療計(jì)劃的效率，開(kāi)發(fā)一種準(zhǔn)確高效的自動(dòng)分割工具將是有效且必要的臨床研究。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，大多數(shù)團(tuán)隊(duì)采用了現(xiàn)有的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)來(lái)解決。Liu及其同事[20]廣泛應(yīng)用修改后的DeepMedic CNN體系架構(gòu)(他們將其稱(chēng)之為En-DeepMedic)應(yīng)用于小轉(zhuǎn)移瘤(<1.5cm)，在對(duì)比增強(qiáng)MRI圖像中平均Dice系數(shù)達(dá)到0.67。來(lái)自斯坦福大學(xué)的一個(gè)研究小組在對(duì)比增強(qiáng)和FLAIR的MRI圖像上使用了基于谷歌網(wǎng)的CNN，獲得了0.79的Dice系數(shù)。總之，這些自動(dòng)化系統(tǒng)的自動(dòng)分割性能似乎處于臨床應(yīng)用的適用邊緣。

2.2 腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療后局部反應(yīng)的預(yù)測(cè)人們普遍認(rèn)為，決定放射治療局部反應(yīng)的主要原因是腫瘤體積和放射劑量，然而，在一部分腦轉(zhuǎn)移瘤中，放射治療的反應(yīng)仍然難以預(yù)測(cè)，這可能是由于位于壞死核心邊緣的抗輻射性更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞的存在以及參與促進(jìn)對(duì)單次高劑量照射反應(yīng)的腫瘤血管的差異[21]。由于這些腫瘤特性可能反映在轉(zhuǎn)移灶及周?chē)鷧^(qū)域的影像學(xué)表現(xiàn)中，因此影像組學(xué)成為了預(yù)測(cè)放射治療后局部反應(yīng)的一種有希望的工具。事實(shí)上，一些簡(jiǎn)單的特征，例如壞死核心的存在[22]，對(duì)比增強(qiáng)后腫瘤組織強(qiáng)化部分的比例[23]以及瘤周水腫的擴(kuò)展[24]已被證明會(huì)影響放療后反應(yīng)或存活。Cha及其同事[25]分析了2007年至2015年間，于韓國(guó)放射醫(yī)學(xué)研究所接受立體定向放射治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，選擇了110例腫瘤納入研究，其中57例為放療后有局部反應(yīng)者?；诰矸e神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)的影像組學(xué)模型，通過(guò)學(xué)習(xí)計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像特征，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放射治療后的反應(yīng)。該模型在驗(yàn)證隊(duì)列、測(cè)試隊(duì)列中的AUC約為0.8。因此，CNN模型能夠預(yù)測(cè)立體定向放射治療的預(yù)后。

2.3 局灶性復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤與放射性損傷的鑒別在腦轉(zhuǎn)移瘤行放射治療后，約有5-20%的病人可能會(huì)出現(xiàn)腦組織放射性損傷[26]。如果在GTV附近出現(xiàn)新的強(qiáng)化病灶，常被考慮為放射性損傷，通過(guò)常規(guī)的影像學(xué)方法難以與局灶性復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤相鑒別，通過(guò)影像組學(xué)分析的方法能夠?qū)烧呒右詤^(qū)分。Peng和同事[27]的研究證明了影像組學(xué)在解決這一問(wèn)題上的實(shí)用性。他們納入了約翰·霍普金斯健康系統(tǒng)中接受立體定向放射治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者66例，從中確定了82個(gè)立體定向放射治療后損傷病灶，在對(duì)比增強(qiáng)和FLAIR的MRI圖像上疑似腫瘤復(fù)發(fā)。在每個(gè)MRI序列中，每個(gè)損傷灶提取了51個(gè)影像組學(xué)特征(3個(gè)形狀特征，14個(gè)直方圖特征及34個(gè)紋理特征)，將單變量logistic回歸中表現(xiàn)最好的特征輸入基于IsoSVM算法生成的模型中。該模型的AUC為0.81，靈敏度和特異性分別為65.38%和86.67%。相反，經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)放射科醫(yī)生只能對(duì)73%的病例進(jìn)行分類(lèi)，敏感性為97%，特異性?xún)H為19%。

3 影像組學(xué)在腦膠質(zhì)瘤與腦轉(zhuǎn)移瘤鑒別診斷中的應(yīng)用

高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤腫瘤侵襲能力強(qiáng)，惡性程度高[28]。腦轉(zhuǎn)移瘤是成人中最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，約為原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的10倍，多是由其它部位腫瘤轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)所形成的新病灶，前者起源于神經(jīng)上皮，主要呈惡性浸潤(rùn)生長(zhǎng)，以顱內(nèi)高壓和壓迫為主要臨床癥狀，后者也以顱內(nèi)高壓和壓迫為主要臨床癥狀，但該類(lèi)型進(jìn)展速度更快，且在腦轉(zhuǎn)移瘤確診后仍較難確定原發(fā)病灶[31]，患者生存期較短。腦轉(zhuǎn)移瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對(duì)判斷預(yù)后尤其是選擇合理的治療方案有著重要的臨床價(jià)值[32]。當(dāng)原發(fā)疾病不明確、影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性時(shí)，兩者臨床癥狀類(lèi)似，很難將二者進(jìn)行鑒別，但二者的鑒別診斷是確定臨床治療方案、關(guān)系患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。病理學(xué)檢查是診斷高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，但因有創(chuàng)性使其應(yīng)用受到了限制。利用影像組學(xué)的方法將二者進(jìn)行鑒別是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。Qian和同事[29]納入研究了412名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者(242例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和170例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤)，將其分為訓(xùn)練組(n=227)和測(cè)試組(n=185)，手動(dòng)分割腫瘤，并在T1增強(qiáng)圖像上計(jì)算了1303個(gè)特征。在訓(xùn)練組中，評(píng)估了12種特征選擇方法和7種分類(lèi)方法，以構(gòu)建良好的影像組學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器。使用AUC和RSD評(píng)估分類(lèi)器的性能。在訓(xùn)練組中，13個(gè)分類(lèi)器具有較好的預(yù)測(cè)性能(AUC≥0.95和RSD≤6)。在測(cè)試組中，受試者操作特征曲線(xiàn)(ROC)分析表明，支持向量機(jī)(SVM)+LASSO進(jìn)行特征選擇所構(gòu)建的分類(lèi)器具有最高的預(yù)測(cè)效果，AUC為0.90。此外，最佳分類(lèi)器的臨床表現(xiàn)在準(zhǔn)確性，敏感性和特異性方面均優(yōu)于神經(jīng)放射科醫(yī)生。Artzi及其同事[30]納入研究了439名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者(212例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和227例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤)，將其分為訓(xùn)練組和測(cè)試組，在T1對(duì)比增強(qiáng)圖像上提取了760個(gè)影像組學(xué)特征。在降維之后，使用各種機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行分類(lèi)，其中使用支持向量機(jī)(SVM)算法所構(gòu)建的分類(lèi)器可獲得鑒別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的最佳結(jié)果。在測(cè)試組中，該分類(lèi)器的敏感性=0.86，特異性=0.85，AUC=0.96。總之，基于影像組學(xué)的方法對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤和單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的鑒別在臨床上已經(jīng)取得了廣泛的應(yīng)用。

4 總結(jié)與展望

腦惡性腫瘤的類(lèi)型、位置、大小、形狀和異質(zhì)性具有可變性和復(fù)雜性，對(duì)其診斷、治療及預(yù)后一直是研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。通過(guò)影像組學(xué)的方法可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腦惡性腫瘤的鑒別診斷，能夠預(yù)測(cè)基因表達(dá)及腫瘤的預(yù)后和治療反應(yīng)。相信隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及人工智能在神經(jīng)影像及臨床方面的廣泛應(yīng)用，影像組學(xué)將會(huì)有更廣闊的發(fā)展前景。