張 罡 顧思臻 劉曉雯 竇丹波

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院傳統(tǒng)中醫(yī)科，上海 201203

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）以出血、腹痛、腹瀉等腸道表現為特征，或伴眼、肌肉、皮膚等腸外表現，常反復發(fā)作，遷延不愈，對患者日常生活有較大影響[1]。目前，UC 的病因被認為與遺傳、免疫、腸道微生態(tài)等相關，而治療旨在緩解臨床癥狀，改善生活質量，臨床主要以5-氨基水楊酸、免疫抑制劑、糖皮質激素、生物制劑等治療但效果欠佳[2]。

中醫(yī)藥在緩解UC 方面有獨特優(yōu)勢，研究顯示，黃連、青黛等單味中藥[3-4]、芍藥湯等經方[5]治療活動期UC 有一定臨床緩解作用。但前期多研究“濕熱”這種病理因素和清熱利濕類藥物，而UC 到最后多呈現既寒又熱的癥狀，若此時仍以清熱解毒為主恐耗傷氣血，部分研究者用辛開苦降的方法治療，有一定的療效但相關機制尚不明確，本文通過對近年研究進行分析總結，為辛開苦降經方治療寒熱錯雜型UC 提供合理證據。

1 理論基礎

在UC 中醫(yī)證候的認識上尚無統(tǒng)一標準，通過文獻可知UC 主要集中于大腸濕熱、肝郁脾虛、寒熱錯雜等方面[6]；此外，亦有用多元統(tǒng)計分析[7]、專家共識[2]等對UC 進行證候判定。不同標準之間互有出入，但總體認為UC 多屬本虛標實，中焦陽氣不足，寒熱留戀，若遇外因引動伏邪，可致病情反復，故寒熱失調貫穿疾病始終，為本病重要病機[8]。脾胃是氣機升降的樞紐，脾主升清，胃主降濁，脾胃健運，則清升濁降。脾胃失調，則見氣機不暢，升降紊亂[9]。辛開苦降是針對寒熱錯雜，調節(jié)氣機升降的有效治則，是將辛熱與苦寒兩種藥性相反的藥物配伍組方，使溫藥祛寒不助熱，苦寒藥降泄不傷中，陰陽相交，疾病乃和。因此，辛苦合用是調節(jié)寒熱的基本大法，辛屬陽，苦屬陰，一升一降，一寒一熱，可達宣發(fā)透達，通降泄?jié)嶙饔?，復氣機宣發(fā)肅降，脾升胃降得調，寒熱乃平，陰陽乃和[10]。

2 藥理機制

2.1 調節(jié)炎癥水平

在內外界因素影響下，相關信號通路被過度激活產生過多的炎癥因子進而破壞腸黏膜上皮完整性，逐漸形成潰瘍。相關通路包括核苷酸結合寡聚化結構域受體蛋白3（nod-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體、白細胞介素（interleukin，IL）-6/信號轉導和轉錄活化因子3（signal transducer and activators of transcriptions，STAT3）信號通路、Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）4/核轉錄因子κB（nuclear transcription factor κB，NF-κB）信號通路等，中藥通過抑制通路的過度活化，減少炎癥因子水平，改善腸道炎癥的發(fā)展。

2.1.1 抑制NLRP3 炎癥小體 免疫細胞中的NLRP3炎癥小體活化后可誘導效應蛋白caspase-1 激活，同時釋放成熟IL-1β、IL-18 等，過度活化的NLRP3 炎癥小體可引起炎癥級聯(lián)反應，最終破壞結腸壁[11]。研究[12]用半夏瀉心湯治療UC 大鼠，發(fā)現大鼠結腸組織中NLRP3、IL-1β 及下游炎癥因子IL-18 等含量均明顯下降，同時大鼠的炎癥反應得到緩解，提示半夏瀉心湯可以抑制NLRP3 炎癥小體活化繼而減少炎癥因子釋放[12]。值得注意的是，增加劑量，炎癥因子減少的程度降低，說明半夏瀉心湯對NLRP3 小體的抑制作用可能是非劑量依賴性的，但具體用藥方案還需進一步研究。

2.1.2 抑制IL-6/STAT3 信號通路STAT3 可被IL-6家族激活發(fā)生磷酸化，通過介導細胞傳導過程，參與黏膜炎癥反應，在UC 的發(fā)病中扮演了重要角色[13]。甘草瀉心湯在降低IL-6 水平的同時也能減少STAT3蛋白表達水平[14]。在烏梅丸及組分治療UC 大鼠的研究中，烏梅丸組和辛開苦降組均能顯著降低STAT3、IL-6 mRNA 和IL-6 表達水平，且效果優(yōu)于其他組[15]。綜上，甘草瀉心湯和烏梅丸均可有效改善腸道炎癥，可能是通過抑制IL-6/STAT3 信號通路的異常激活實現的，而核心配伍是辛開苦降組合，這為精簡藥物，提高精準度提供了方向。但因研究例數較少，未來還需要進一步的探索。

2.1.3 抑制TLR4／NF-κB 信號通路TLR4 受體是Toll樣受體的一種，發(fā)揮免疫識別作用，腸道中的TLR4受體經激活后，活化NF-κB 核因子，并促進IL-1、IL-8 等炎癥因子釋放，同時抑制抗炎因子水平并表達TLR4 蛋白，造成結腸黏膜的大面積損傷[16]。烏梅丸和兩瀉心湯[17]可通過TLR4 受體對NF-κB 產生一定抑制作用。如烏梅丸[18]通過減少TLR4/NF-κB 蛋白的表達來下調IL-1β、IL-6、MPO 和TNF-α 等的表達。半夏瀉心湯[19]治療UC 大鼠后，血清中TLR4 表達水平降低，抗炎因子IL-4 和IL-10 等升高，促炎因子IL-1β 和TNF-α 等同步降低，且黃芩素和6-姜烯酚含量可能是導致這種結果的直接原因。因此，辛開苦降法通過抑制TLR4/NF-κB 通路，降低促炎性因子IL-1、IL-6、IL-8 等的產生，上調抗炎細胞因子IL-10的水平，維持促炎-抗炎平衡，達到控制炎癥范圍，修復腸道黏膜的目的。而在半夏瀉心湯基礎上增加甘草用量形成的甘草瀉心湯是否能通過TLR4 通路達到相似作用甚至更佳，需進一步驗證。

2.2 調節(jié)腸黏膜生物屏障

腸道內正常寄生的菌群等與其產生的細菌素等物質共同構成腸黏膜的生物屏障。腸道菌群失調導致菌群數量失衡和有毒物質分泌增多，并引起腸黏膜完整性下降在UC 發(fā)病中扮演重要角色[20]，故糾正腸道菌群紊亂，恢復生物屏障是治療UC 的又一可能途徑。血清D 乳酸（D-lactic acid，D-LA）和二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）可以反映腸黏膜屏障功能完整性，當腸黏膜功能受損時，腸道黏膜通透性上升，DAO 和D-LA 釋放入血[21]，因此，DAO 和D-LA 含量升高，可間接反映黏膜受損程度。給予UC 實驗鼠半夏瀉心湯[22]或甘草瀉心湯[23]一段時間后，實驗鼠血清DAO 和D-LA 水平均明顯降低且結腸黏膜明顯恢復，這提示兩瀉心湯類組方可以修復腸黏膜屏障功能。研究顯示，半夏瀉心湯可有效促進腸道內益生菌的增殖，抑制條件致病菌的生長，調整菌群平衡，以改善腸道微生態(tài)，在一定程度上糾正了UC 發(fā)病過程中的腸道功能紊亂[23]。Luo 等[24]使用甘草瀉心湯干預UC 大鼠并檢測治療前后相關菌群數量和代謝物含量，結果顯示，治療后腸道微生物群和代謝物水平有所恢復，但未能完全糾正結腸損傷，提示甘草瀉心湯可通過部分恢復腸道菌群結構，改變代謝物含量，甚至是代謝途徑，從而改善大鼠結腸損傷。由此可見，兩瀉心湯主要是通過糾正腸道菌群和相關代謝物平衡兩條途徑，保護腸黏膜生物屏障功能。這為完善微生物制劑及菌群療法提供了思路，但其可能存在的作用機制及瀉心湯具體對哪一類菌群起優(yōu)勢作用，仍需要進一步探討。

2.3 調節(jié)腸上皮細胞凋亡

腸黏膜上皮細胞凋亡失序可導致UC 的發(fā)生[25]。而細胞凋亡的發(fā)生可通過如死亡因子（factor associated suicide，Fas）/Fas 配體（fas ligand，FasL）信號通路、凋亡相關蛋白B 淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）/Bcl-2 關聯(lián)X 蛋白（Bcl-2 associated X，BAX）信號通路、內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的介導，上游信號的過度活躍將誘導細胞凋亡失序，通過調節(jié)上游信號，可以減緩下游凋亡活動的發(fā)生，減少UC 的發(fā)生率。

2.3.1 Fas/FasL 信號通路Fas 和FasL 分別是兩種不同的跨膜蛋白。Fas 與其同源配體FasL 結合后，Fas通過胞內死亡結構域招募胞質中的Fas 相關蛋白和caspase-8/10，形成死亡誘導信號復合體，最終導致細胞程序性死亡。UC 大鼠造模后，結腸組織Fas、FasL蛋白表達急劇增多，表明此時細胞凋亡加速，以不同劑量烏梅丸[26]治療后，結腸組織中Fas、FasL 蛋白含量均不同程度下降，但仍高于正常組，提示，烏梅丸可以抑制細胞凋亡的速度但不能治愈。前期已發(fā)現黃連、干姜[27]可對UC 癥狀起到緩解作用，烏梅丸的治療作用或與這二者有關。但尚缺乏烏梅丸長期治療的實驗內容，需要進一步追蹤。

2.3.2 Bcl-2/Bax 信號通路Bax 是B 細胞淋巴瘤-2基因相關X 蛋白，促凋亡作用，Bcl-2 是B 細胞淋巴瘤-2 基因，抗凋亡作用，二者相互拮抗[28]。若Bcl-2/Bax 比值增加，提示，凋亡活動減緩，二者比值降低，則促抗進。通過檢測[29]結腸上皮細胞Bcl-2、Bax 蛋白表達水平發(fā)現烏梅丸可通過調節(jié)Bcl-2/Bax 的基因表達從而增加二者比值，減緩活動期UC 的細胞凋亡，從而緩解癥狀。綜上，烏梅丸可以多途徑減緩細胞凋亡活動而發(fā)揮治療作用，但停藥后復發(fā)情況報道較少，需要進一步研究。

2.3.3 內質網應激ERS 狀態(tài)可激活未折疊蛋白反應以清除應激蛋白，輕度ERS 可使蛋白質折疊能力恢復，但持續(xù)活躍的ERS 將誘發(fā)細胞凋亡[30]。腸黏膜上皮細胞內含有大量內質網，近年研究表明腸道內質網穩(wěn)態(tài)受到破壞時，將激活ERS，進而誘發(fā)異常細胞凋亡，破壞結腸黏膜，產生UC[31]。而甘草提取物甘草酸苷[31]、甘草瀉心湯[32]均可以通過減輕ERS 而抑制細胞凋亡，從而發(fā)揮治療作用。但目前多是小樣本、小范圍研究，仍需大樣本深入研究。

綜上所述，辛開苦降法治療寒熱錯雜型UC 是可行的，在促進黏膜愈合、改善臨床癥狀等方面有良好效果，可能是通過調節(jié)炎癥平衡或調節(jié)腸黏膜生物屏障，或是抑制過度的細胞凋亡實現的。但三首經方各有所長，三者均可通過調整炎癥水平起效，且兩瀉心湯還可能通過調整菌群水平和抑制內質網應激發(fā)揮作用；烏梅丸則通過多通路途徑抑制細胞凋亡緩解UC 癥狀。

辛開苦降經方通過有效平衡促炎-抗炎因子水平，或調整腸黏膜生物屏障，或抑制活躍的細胞凋亡，修復結腸黏膜，有效緩解UC 患者癥狀。本文通過對近年來兩瀉心湯、烏梅丸治療UC 的藥理機制研究進行綜述，為本病中醫(yī)診療方案的完善提供了思路。但中藥復方成分復雜，藥理分析困難，藥物間相互作用和機制也未明確，雖然單藥黃連、甘草、干姜等有一定效果，但復方的療效有待深入分析。辛開苦降在UC方面的應用已有初步進展，但長期應用中藥，藥材質量、煎煮方法的標準化及患者依從性都有很大挑戰(zhàn)，下一步應發(fā)掘方劑的核心藥物，精簡配伍，提高針對性。同時，辛開苦降經方雖可有效抑制UC 發(fā)展，緩解腸道癥狀，但用藥時效較短，遠期預后證據缺乏，故仍需多中心、盲法、大樣本及遠期預后的深入調研，長期維持治療方案和相關優(yōu)勢通路的明確是可能的方向之一。