楊林

肥胖是一種日益嚴(yán)重的全球流行病,也是世界上的一個主要健康問題。由于生活方式的迅速改變,肥胖癥和肥胖相關(guān)并發(fā)癥在過去的二十年里急劇上升。目前已證明肥胖是慢性腎臟病(CKD)發(fā)展及進展至終末期腎病(ESRD)的關(guān)鍵危險因素。1923年P(guān)reble首次觀察到1 000例的肥胖癥患者中有40%出現(xiàn)蛋白尿;Weisinger等在1974年的研究明確了肥胖與腎小球病變具有特定的相關(guān)性;Kambham等于2001年將以肥胖伴蛋白尿為特征的疾病正式命名為肥胖相關(guān)性腎病(ORG)[1-3]。

一、ORG的發(fā)病機制

迄今為止ORG的發(fā)病機制不甚明了,主要包括以下幾個方面:

1.血流動力學(xué)改變:目前認為這是ORG最關(guān)鍵的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn),肥胖癥初期血流動力學(xué)即發(fā)生了變化[4]。肥胖患者腎小球濾過率增加會導(dǎo)致較高的濾過率和腎小管超負荷,這將引起近端小管水和鈉的重吸收,隨后通過管-球反饋進一步增加腎小球濾過。腎臟入球小動脈擴張,腎小球毛細血管的壓力升高,管壁張力顯著增加,毛細血管擴充,致足細胞的分布密度相對減少,導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生。且一旦出現(xiàn)腎臟受累,ORG即隨蛋白尿的程度而進展。

2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活:肥胖患者RAAS過度激活在ORG的發(fā)病機制和持續(xù)存在中起著重要作用,可能的發(fā)生機制包括:(1)內(nèi)臟脂肪壓迫腎門和實質(zhì)導(dǎo)致機械性血流動力學(xué)變化;(2)腹腔內(nèi)壓升高;(3)通過內(nèi)臟脂肪和交感系統(tǒng)誘導(dǎo)的神經(jīng)激素刺激直接合成RAAS的不同成分[5]。血管緊張素原可由腎臟及脂肪組織生成,通過活化RAAS,促進血管緊張素Ⅱ和醛固酮的分泌,使得出球小動脈的收縮力比入球小動脈更強,進而增高了腎小球毛細血管的壓力及腎小球的濾過率。血管緊張素Ⅱ可激發(fā)腎小管管腔內(nèi)Na+-H+離子的交換通道和基底膜的Na+/K+-ATP酶,促使鈉離子在近端小管及遠端小管的重吸收增加;且鹽皮質(zhì)激素受體也可被直接活化,增加鈉的重吸收。因此,RAAS過度激活可造成腎小球高灌注、高壓力、高濾過[6]。持續(xù)三高可增加腎小球毛細血管壁張力,損傷內(nèi)皮細胞、系膜細胞和足細胞,最終導(dǎo)致腎小球發(fā)生硬化、纖維化等。此外,血管緊張素Ⅱ也可通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β,誘導(dǎo)腎臟纖維化及足細胞凋亡。

3.胰島素抵抗:肥胖癥患者通常出現(xiàn)胰島素抵抗,引發(fā)機體代償性地釋放過量的胰島素,從而增加肝臟脂蛋白的生成。高脂血癥促使尿酸在腎小管的重吸收增加,由此形成的高尿酸血癥加劇了對腎臟的損害。而且,多種細胞因子,如胰島素樣生長因子1(IGF-1)和IGF-2等,均可造成腎小球肥大。血管內(nèi)皮細胞受損可使內(nèi)皮細胞纖溶酶原活化抑制劑1(PAI-1)水平升高而損傷腎臟血管。此外,胰島素抵抗亦可誘發(fā)代謝綜合征、炎癥性脂肪因子失調(diào)和輕度系統(tǒng)性炎癥[7]。有研究證實在血脂、血糖及胰島素等代謝參數(shù)中,胰島素抵抗指數(shù)和ORG患病率的相關(guān)性顯著,與蛋白尿具有正相關(guān)性,具有簡便、廉價、非侵入及可重現(xiàn)的特點,因此可當(dāng)作輔助監(jiān)測ORG的指標(biāo)。

4.脂肪因子與炎癥:肥胖患者異常肥大的脂肪細胞與炎癥性脂肪因子的分泌異常有關(guān),如腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-10、纖溶酶原激活物抑制物1、C反應(yīng)蛋白、血清瘦素、抵抗素和內(nèi)脂素等增加,脂聯(lián)素減少,誘導(dǎo)慢性低強度炎癥的發(fā)生。血清瘦素刺激Ⅳ型膠原的表達,促進細胞外基質(zhì)的沉積及腎臟纖維化,并通過轉(zhuǎn)化生長因子β促使腎小管纖維化的發(fā)展[8-9]。血清瘦素還可促進脂肪酸氧化,增強氧化應(yīng)激反應(yīng)和釋放促炎細胞因子,如單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)。肥胖患者存在較低水平的脂聯(lián)素,這與胰島素抵抗及葡萄糖和脂肪酸代謝障礙密切相關(guān)。在脂聯(lián)素敲除小鼠中,足細胞的足突喪失已被證明可增加蛋白尿;反之,應(yīng)用外源性脂聯(lián)素處理可部分挽救蛋白尿的形成。脂聯(lián)素通過減少系膜中高糖引發(fā)的活性氧自由基的積累,加速內(nèi)皮一氧化氮合酶的合成,從而對系膜細胞起保護作用。此外,在培養(yǎng)的足細胞中,脂聯(lián)素激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)減少了對白蛋白的滲透性及氧化應(yīng)激反應(yīng)。ORG患者體內(nèi)檢測出較高水平的抵抗素,后者刺激內(nèi)皮素-1合成,內(nèi)皮素在激活的內(nèi)皮細胞中造成內(nèi)皮功能失常[10],在ORG的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮一定的功能。

5.脂代謝紊亂與脂毒性:Moorhead等[11]首次解釋了脂質(zhì)水平異?？赡軐?dǎo)致腎臟疾病進展的可能機制,提出了脂質(zhì)腎毒性假說。在腎臟中某些類型細胞對脂質(zhì)積聚特別敏感,如腎近端小管上皮細胞(RPTEC)、足細胞和系膜細胞[12]。這些細胞沒有足夠的能力處理脂質(zhì)過載,因此,脂質(zhì)在這些細胞中的積聚導(dǎo)致活性氧(ROS)產(chǎn)生、RAAS功能異常、促炎和促纖維化因子分泌及胰島素抵抗,造成腎臟的結(jié)構(gòu)及功能的進行性損害。有學(xué)者認為,線粒體功能障礙是高脂食物誘發(fā)腎臟病變的重要原因[13]。一項動物研究結(jié)果表明,缺乏編碼膽綠素還原酶A(BVRA)的小鼠出現(xiàn)近端腎小管細胞毒性及脂質(zhì)積聚,或許與線粒體呼吸和氧化損傷相關(guān)。腎小管全基因組分析結(jié)果顯示,在小鼠和人類腎間質(zhì)纖維化模型中,許多重要的線粒體酶和脂肪酸氧化調(diào)節(jié)因子,如過氧化物酶體增殖激活受體a/g(PPARa和PPARg)的水平下降,導(dǎo)致脂質(zhì)在細胞中的沉積增加。近端小管細胞所消耗的能量更多,且能量消耗唯有線粒體的氧化磷酸化來供給。因此,脂質(zhì)誘導(dǎo)的線粒體損傷尤其對近端小管細胞來說是災(zāi)難性的[12]。

6.其他:最近有研究觀察到腸道和腎臟之間的相互作用,其中攝入鈉后分泌的胃泌素在腎臟中起作用,并通過NHE3和Na+/K+-ATP酶抑制增加近端腎小管細胞中的鈉排泄。在肥胖患者中,富含脂肪的不適當(dāng)飲食通常伴隨鈉攝入的增加,這可能會干擾所描述的胃腸軸[14]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征通過活化腎交感神經(jīng)系統(tǒng),促進鈉潴留而引起高血壓,加重ORG。肥胖患者往往伴代謝綜合征,由此發(fā)生的糖尿病、高血壓病、高膽固醇血癥、高尿酸血癥等,加劇了腎臟的負荷,導(dǎo)致ORG的損傷進一步惡化。不論是先天性還是獲得性腎小球密度的減少,都被認為是ORG的一個潛在危險要素。腎組織病理檢測表明肥胖患者通常具有較低的腎小球密度,故此更易發(fā)生腎小球濾過率升高[3]。

二、ORG的病理與臨床表現(xiàn)

ORG發(fā)病具有隱匿性,通常以微量白蛋白尿或顯性蛋白尿為首發(fā)表現(xiàn),合并或不合并腎損傷。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)2009～2018年,確診為ORG的患者占腎活檢總?cè)藬?shù)的比例從0.62%上升至2.25%[15]。另一研究回顧經(jīng)腎活檢診斷為ORG的108例患者的病理和臨床特征,發(fā)現(xiàn)以青年男性為主,占71.3%。平均BMI為(31.3±2.9)kg/m2。24小時蛋白尿中位數(shù)為1.4(0.9～2.0)g/24 h,。伴腎功能受損患者7.4%,腎小管功能異常47.2%。病理表現(xiàn)均有腎小球肥大,合并局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)患者51.9%。伴高血壓病患者75.0%,伴糖代謝異常患者45.4%,合并血脂異?；颊?00.0%,高尿酸血癥患者60.2%,腎結(jié)晶或腎結(jié)石患者15.7%[16]。國外報道肥胖患者中有4%～10%,可見微量蛋白尿或蛋白尿[2]。雖然大多數(shù)ORG患者出現(xiàn)亞腎病性蛋白尿,但卻很少表現(xiàn)為典型的腎病綜合征。此外,ORG患者通常無肉眼血尿發(fā)作,部分患者可有鏡下血尿,某些患者可伴有腎小管功能異常,多與患者合并高血壓病、動脈粥樣硬化癥等致腎臟缺血有關(guān)。出現(xiàn)腎功能不全者腎功能損害進展相對緩慢[1-3]。

在光學(xué)顯微鏡下,ORG最顯著的特征是腎小球極度腫大,稱為腎小球肥大。即使沒有明顯的腎臟疾病,肥胖者的腎小球也比非肥胖者大。綜合多個研究結(jié)果,肥胖者腎小球直徑比對照者大1.35～2.15倍,體積大1.58～2.63倍[3]。ORG患者腎小球的另一個重要組織病理學(xué)特征是局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)?，F(xiàn)在人們普遍認為FSGS是足細胞極度受損或分離部位的腎小球瘢痕形成的一種模式,ORG患者中FSGS亞型通常是門周型[3]。

三、診斷和鑒別診斷

1.診斷:迄今對ORG的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。主要包含:(1)腎臟病變前存在明確肥胖,我國肥胖的定義為BMI≥28 kg/m2和(或)男性腰圍>90 cm或女性腰圍>85 cm[17],排除內(nèi)分泌性、藥物性肥胖及糖尿病;(2)合并其他代謝紊亂,如胰島素抵抗、空腹血糖升高或糖耐量受損、高脂血癥及高尿酸血癥;(3)腎臟損害的臨床表現(xiàn):亞腎病性蛋白尿伴或不伴鏡下血尿、腎功能不全;(4)腎臟病理表現(xiàn)為單純腎小球肥大和(或)局灶節(jié)段性腎小球硬化改變,免疫熒光染色為寡免疫復(fù)合物沉積,可伴有免疫球蛋白(Ig)M、C3非特異性或節(jié)段性沉積;(5)排除肥胖患者合并有其他原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病,如IgA腎臟疾病、糖尿病腎臟疾病、高血壓腎損害等[18]。

2.鑒別診斷:ORG患者常同時患高血壓病和糖尿病。高血壓腎動脈硬化好發(fā)于中老年,常有高血壓病家族史,腎小管功能損害在先,腎小球功能損害在后,一般有5年以上的持續(xù)性高血壓后才出現(xiàn)蛋白尿。蛋白尿多為輕中度,24小時尿蛋白定量一般不超過1.5～2.0 g,尿沉渣鏡檢有形成分少,有心、腦、眼底等其他靶器官損害表現(xiàn)。一些肥胖高血壓病患者的活檢標(biāo)本顯示中度至重度血管病變,并伴有彌漫性腎小球塌陷。具有這種組織學(xué)特征的患者被診斷為高血壓性腎硬化癥,而不是ORG。在患有2型糖尿病(T2DM)的肥胖患者中,通常很難確定糖尿病或肥胖是否在蛋白尿的發(fā)展中起主要作用。此病往往有糖尿病病史,常伴有糖尿病其他并發(fā)癥如眼底、心臟等病變。糖尿病腎臟疾病主要病理形態(tài)學(xué)改變?yōu)槟I小球肥大、腎小球基底膜增厚、系膜區(qū)增寬、基質(zhì)增多K-W結(jié)節(jié),通?？捎心I小球微動脈瘤的形成。在典型的ORG患者中,腎小球基底膜厚度增加并不是排除標(biāo)準(zhǔn),因為肥胖患者在沒有糖尿病的情況下可表現(xiàn)出腎小球基底膜厚度增加[3]。

ORG患者很少表現(xiàn)出明顯的癥狀,如全身水腫。這種臨床特征有助于區(qū)分這些患者與其他類型的腎小球疾病患者,特別是特發(fā)性FSGS,后者常表現(xiàn)為白蛋白明顯減少的完全性腎病綜合征、腎病范圍蛋白尿和全身水腫。即使在尿蛋白排泄量相對較高的情況下,血清蛋白也沒有明顯下降,這是ORG的一個特征,但其潛在機制尚未清楚。

四、治療

目前對ORG無特效療法,通常選用綜合治療措施,針對ORG的致病機理如腎臟血流動力學(xué)改變、RAAS過度激活、胰島素抵抗、線粒體功能障礙、炎癥及異常的脂質(zhì)代謝等進行治療。肥胖為腎損傷的關(guān)鍵危險要素,因此降低BMI是治療的核心目標(biāo)。

1.減輕體重:這是治療ORG的合乎邏輯的方法。研究證明,體重減輕可顯著減少ORG患者尿蛋白,減重越多,蛋白尿下降越大[19]。低熱量飲食患者幾天或幾周后尿蛋白就有明顯下降。低熱量飲食除抗蛋白尿作用外,還能顯著改善血壓、脂質(zhì)異常、空腹血糖水平和胰島素抵抗。

(1)改變生活方式:如低熱量飲食、低脂飲食、增加運動。

(2)減肥藥物:已有4種用于長期(>12周)減肥治療的藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn),包括奧利司他、納曲酮緩釋(ER)/安非他酮緩釋、苯妥明/托吡酯控釋(CR)和利拉魯肽。對亞洲人群,WHO建議BMI≥25 kg/m2的患者即可使用。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑,最初被批準(zhǔn)用于治療T2DM,其通過降低食欲、延遲胃排空及平衡胰島素和胰高血糖素的分泌時間來發(fā)揮作用。在每天3 mg的最高劑量下,利拉魯肽對肥胖患者顯示受益,糖尿病前期肥胖患者體重減輕了5%～10%,糖尿病發(fā)病時間延緩。利拉魯肽在血糖控制、血壓和脂質(zhì)水平方面也顯示受益。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在胃腸道,如惡心、嘔吐、便秘及腹瀉。劑量的緩慢增加可能有助于減少不良反應(yīng)。納曲酮/安非他酮在沒有精神疾病和風(fēng)險的患者中使用可能會出現(xiàn)情緒低落或心理障礙。美國FDA報告了服用安非他酮的年輕患者可能有自殺意念。納曲酮/安非他酮聯(lián)合用藥可增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險。納曲酮/安非他酮不能用于ESRD患者。苯妥明(擬交感神經(jīng)胺、抗肥胖藥物)和托吡酯(用于治療癲癇發(fā)作和偏頭痛)通過增加飽腹感和能量消耗、減少熱量攝入和味覺異常來實現(xiàn)減肥,體重減輕約5%～10%。最近發(fā)表的一項Meta分析結(jié)果顯示,在目前可用的抗肥胖藥物中,苯妥明/托吡酯具有最大的減肥效果[20]。由于托吡酯會導(dǎo)致出生缺陷,因此在開始使用苯妥明/托吡酯前須進行妊娠測試。其還可能導(dǎo)致抑郁、焦慮、睡眠障礙、自殺意念和注意力難以集中。托吡酯與抑制碳酸酐酶活性有關(guān),因此可能導(dǎo)致代謝性酸中毒、低鉀血癥、腎結(jié)石、閉角型青光眼等不良反應(yīng)。CKD患者應(yīng)避免使用[14]。

(3)減肥手術(shù):減肥手術(shù)在緩解蛋白尿和早期CKD方面似乎優(yōu)于最佳藥物治療[8,21]。研究結(jié)果表明,高GFR患者減肥手術(shù)后GFR降低,而在GFR降低的患者中術(shù)后GFR升高[8]。這些發(fā)現(xiàn)也在少數(shù)使用測量手段而非使用估算的GFR(eGFR)的研究中得到了證實。減肥手術(shù)包括Roux-en-Y胃旁路、可調(diào)節(jié)的胃束帶和套管胃切除術(shù)等[8]。有研究分析了8例重度肥胖患者在減肥手術(shù)前和術(shù)后1年后的血流動力學(xué)變化,發(fā)現(xiàn)他們的平均BMI由48 kg/m2減少至32 kg/m2,血壓達標(biāo),而GFR、腎血漿流量(RPF)和過濾分?jǐn)?shù)分別平均下降24%、13%和11%。這項研究表明肥胖相關(guān)的腎小球高濾過通過減肥可以逆轉(zhuǎn)[22]。然而,減肥手術(shù)可能伴有嚴(yán)重的腎并發(fā)癥,如腎結(jié)石、草酸腎病和急性腎損傷。腎結(jié)石的發(fā)生與手術(shù)方式有關(guān)。AKI發(fā)生的危險因素是高體重、合并嚴(yán)重的其他疾病及使用腎毒性藥物等。此外,手術(shù)時間過長導(dǎo)致的橫紋肌溶解癥也為導(dǎo)致AKI的機制之一[8]。

2.RAAS阻斷:鑒于RAAS在ORG病理生理學(xué)中起著重要作用,采取血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)阻斷RAAS,可通過減少高濾過和蛋白尿而保護腎臟,并延緩CKD的進展。有研究表明,RAAS阻斷劑在肥胖但沒有糖尿病的人群中的抗蛋白尿和腎臟保護作用可能更大。對雷米普利腎病療效試驗(REIN)的事后分析結(jié)果表明,雷米普利在肥胖患者中的作用高于非肥胖患者,對肥胖患者的抗蛋白尿作用最大,ESRD風(fēng)險顯著降低[23]。此外,在接受ACEI或ARB治療的肥胖和蛋白尿患者中,添加鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)螺內(nèi)酯可能會對腎臟產(chǎn)生額外獲益。選擇性MRA非奈利酮最近也被證明可預(yù)防T2DM和CKD患者的CKD進展并減少心血管事件[24]。

3.肥胖共病的治療:ORG患者常同時伴有糖耐量受損、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、高尿酸血癥及高凝狀態(tài),更易發(fā)生腎小球疾病[20]。因此需要同時有針對性地治療或糾正上述異常。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)作為新的抗糖尿病藥物,能減少T2DM和肥胖患者的腎臟事件(腎臟疾病進展、蛋白尿和腎臟原因死亡)。在CKD患者中,SGLT2i能夠減緩已服用RAAS抑制劑的糖尿病患者進展到ESRD,降低了因腎臟疾病而需要透析、移植或死亡的風(fēng)險,特別是降低了不同水平CKD的腎臟風(fēng)險,即使是基線eGFR較低的患者。盡管一些報道稱使用這些藥物可適度減輕體重,但沒有SGLT2i被專門批準(zhǔn)用于CKD的肥胖治療[9]。對于非糖尿病患者,達格列凈對CKD患者的心血管和腎臟相關(guān)死亡率具有重要的保護作用。在DAPA-CKD試驗中,服用達格列凈的非糖尿病受試者平均BMI為29.4±6.0 kg/m2[25],表明SGLT2i可能在阻斷腎臟疾病進展方面發(fā)揮作用,即使在患有肥胖和CKD的非糖尿病患者中也是如此。

降脂藥非諾貝特有降低腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化及減輕蛋白尿的功能,他汀類有降低蛋白尿的作用[12]。

4.新型小分子治療藥物:異常的脂肪酸和膽固醇代謝在肥胖患者的脂質(zhì)累積、炎癥調(diào)節(jié)、氧化壓力和纖維化等方面起重要作用。研究中影響脂肪酸和膽固醇代謝的藥物有固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)拮抗劑和多個針對膽汁酸受體、PPARa/g、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(TGR5)、CD36、烯醇酶等的藥物,在動物實驗中顯示出降低炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定血壓進而發(fā)揮腎臟保護作用[12]。其有望對ORG的治療和預(yù)防起作用。

腎臟中的高脂質(zhì)負荷和脂毒性調(diào)節(jié)多種miRNA表達,其腎臟表達與脂毒性細胞損傷、炎癥、氧化應(yīng)激及腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷顯著相關(guān)。直接靶向miRNA以抑制或重建其活性/功能可能是有前景的治療策略。相關(guān)研究結(jié)果表明,miR-155海綿治療對腎臟miR-155的抑制有效減輕了高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)的小鼠腎臟炎癥、脂毒性、巨噬細胞浸潤及肥胖誘導(dǎo)的腎結(jié)構(gòu)及功能損害[26]。使用RNA模擬技術(shù)恢復(fù)幾種miRNA如miR-146、miR-155、miR-451、miR-10a、miR-18a-5p的表達,在不同的腎臟疾病體外和體內(nèi)模型中均顯著改善了腎損傷和功能障礙[26]。

5.中藥及其衍生物:眾多研究表明,姜黃素、大黃素、蒺藜皂甙、黃連、大黃酸、番茄紅素、百里酚、曲克蘆丁、丹參素等通過不同靶點和通路起到一定程度的腎臟保護作用[10,12,27]。

五、總結(jié)

隨著社會經(jīng)濟的縱深發(fā)展,人們的生活水平逐步提升,肥胖的發(fā)生率越來越高,肥胖相關(guān)性疾病也日益增加。ORG也較多的呈現(xiàn)到臨床中,其發(fā)病機理尚不完全清楚,以無癥狀蛋白尿為主要表現(xiàn)。目前尚無特效的治療方法,主要有減肥手術(shù)、RAAS抑制劑、SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑。