孫暢 丁銘

(北京航空航天大學(xué)儀器科學(xué)與光電工程學(xué)院,北京 100191)

0 引言

量子磁場測量技術(shù)作為量子信息領(lǐng)域的重要發(fā)展方向之一,可實現(xiàn)超高靈敏度的磁場測量,在生物醫(yī)療、地球物理、工業(yè)檢測、前沿科學(xué)等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值,尤其在生物磁場成像領(lǐng)域,愈加凸顯其重要地位,目前已成為世界各國及地區(qū)的研究熱點。

2018年,美國推出《國家量子計劃法案》,計劃在10年內(nèi)投入12.75 億美元,全力推動量子科學(xué)發(fā)展,生物醫(yī)學(xué)成像中的磁場檢測是其重要研究方向之一。2020年,美國能源部宣布在未來5年投入6.25 億美元建設(shè)5 家量子信息科學(xué)研究中心,由美國阿貢國家實驗室領(lǐng)導(dǎo)的下一代量子科學(xué)與工程中心(Q-NEXT)重點關(guān)注的三項核心量子技術(shù)就包括用于生命科學(xué)領(lǐng)域的超高靈敏度磁場傳感器。從2016年起,歐盟委員會連續(xù)發(fā)布多個量子計劃,其中斥資10 億歐元的“量子技術(shù)旗艦計劃”最為重要,而用于醫(yī)學(xué)成像的基于微型原子氣室量子磁場測量技術(shù)則作為其首批量子技術(shù)旗艦項目之一。英國已將量子磁場測量技術(shù)提升到國家戰(zhàn)略高度,2015年由英國技術(shù)戰(zhàn)略委員會提出的英國未來30年量子技術(shù)商業(yè)化應(yīng)用初步路線圖顯示,在5～20年內(nèi),將實現(xiàn)對心臟和大腦功能的醫(yī)療診斷。日本對于量子信息技術(shù)一直十分重視,2018年發(fā)布的“量子飛躍旗艦計劃”(Q-LEAP)將量子測量集中在量子生物磁場傳感等方向,主要開發(fā)用于生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的量子傳感設(shè)備,包括具有高靈敏度和高空間分辨率的腦磁圖測量原型系統(tǒng)。我國也將量子磁場測量技術(shù)納入國家科技發(fā)展戰(zhàn)略重要領(lǐng)域,《國家創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略綱要》和《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十三個五年規(guī)劃綱要》把量子信息技術(shù)作為重點培養(yǎng)的顛覆性技術(shù)之一。2016年,“量子調(diào)控與量子信息”重點專項成立,并將“高精度原子磁強計”作為重點專項研究主題之一[1]。

可以看出,量子磁場測量技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用價值和巨大發(fā)展前景已經(jīng)成為世界各國及地區(qū)的共識,而目前的應(yīng)用場景主要集中在生物磁場成像中的心磁成像和腦磁成像兩大領(lǐng)域。

1 量子磁場測量技術(shù)發(fā)展

目前,已有磁場測量技術(shù)主要包括霍爾傳感器、磁阻傳感器、感應(yīng)線圈傳感器、磁通門磁強計、磁共振磁強計、超導(dǎo)量子干涉儀(Superconducting Quantum Interference Devices,SQUID)以及原子磁力計。其中,霍爾傳感器、磁阻傳感器、感應(yīng)線圈、磁通門磁強計屬于傳統(tǒng)的磁場傳感器,結(jié)構(gòu)簡單,技術(shù)成熟,但靈敏度較低;磁共振磁強計、SQUID及原子磁力計則是基于量子磁場測量技術(shù),可以實現(xiàn)靈敏度更高的磁場測量水平。

20世紀30年代發(fā)展起來的基于電磁感應(yīng)原理的磁通門磁強計,靈敏度只能達到nT(10-9T)量級;20世紀50年代,磁共振磁強計逐漸發(fā)展起來,靈敏度相比于磁通門磁強計提升約3個數(shù)量級,達到了pT(10-12T)量級,但仍不能完全滿足生物磁場信號的測量需求;20世紀60年代,基于約瑟夫森效應(yīng)的SQUID開始出現(xiàn),并于20世紀90年代達到了1 fT/Hz1/2(10-15T)的磁場測量靈敏度,可用于心磁、腦磁測量。但SQUID工作條件較為苛刻,需要保證24 h不間斷的液氦冷卻,維護成本極高。

2002年,美國普林斯頓大學(xué)成功研制出基于無自旋交換弛豫效應(yīng)(Spin-Exchange Relaxation Free,SERF)的原子磁力計[2],其理論測量靈敏度可達aT(10-18T),目前已公開報道的最高測量靈敏度指標為0.16 fT/Hz1/2[3]。原子磁力計可工作在常溫狀態(tài),無需液氦制冷,因此在生物磁場測量領(lǐng)域的應(yīng)用場景更為靈活,代表了全球量子磁場測量技術(shù)發(fā)展的新方向。圖1顯示了磁場測量技術(shù)進展及對應(yīng)的生物磁場幅度。

圖1 磁場測量技術(shù)進展與生物磁場幅度對比

從圖1可以看出,在生物磁場測量領(lǐng)域,基于量子磁場測量技術(shù)的SQUID傳感器和零場原子磁力計滿足使用需求,目前市場上已有成熟產(chǎn)品。SQUID傳感器的全球前端企業(yè)主要有德國Infineon Technologies,奧地利AMS,日本 Kohshin Electric、Asahi Kasei Micro Devices、TDK Corporation,荷蘭NXP Semiconductors,瑞士TE Connectivity,美國Honeywell、Allegro Microsystems,以及比利時MELEXIX。而能夠提供零場原子磁力計商用產(chǎn)品的企業(yè)主要是美國的QuSpin以及我國的北京未磁科技有限公司。

2 量子磁場測量技術(shù)在生物磁場成像領(lǐng)域的應(yīng)用

人體生物磁場中包含人體內(nèi)部各種組織以及器官的豐富信息,對人體生物磁場進行測量,可以無創(chuàng)、無接觸地獲得有關(guān)人體內(nèi)部健康或疾病的信息,其檢測效果及便利程度已超出對人體生物電的測量。近幾十年來,生物磁場檢測技術(shù)取得了令人矚目的成就。隨著量子磁場測量技術(shù)的發(fā)展進步,不斷地促進心磁圖、腦磁圖等先進技術(shù)的臨床應(yīng)用,使得生物磁場成像已成為極其重要的醫(yī)學(xué)手段,在心腦血管重大疾病診斷等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值。

2.1 心臟磁場成像

人體心磁信號是在心臟跳動的過程中由心肌細胞內(nèi)離子活動產(chǎn)生,且信號微弱,只有幾十pT量級,相當于地球磁場(大約為±50 000 nT)的百萬分之一。心磁圖(Magnetocardiography,MCG)是一種對心臟磁場信號進行無創(chuàng)、無輻射檢測的技術(shù),目前采用的磁場測量技術(shù)途徑主要為SQUID或者原子磁力計。大量的臨床研究表明,MCG有助于冠心病、心律失常、心室肥厚等心血管疾病的篩查,以及胎兒心臟功能的評估。相應(yīng)的分析方法主要是對MCG得到的磁場分布圖、電流密度分布圖以及磁場強度時間譜線進行分析以實現(xiàn)對各類疾病的臨床診斷。

2.1.1 冠心病

針對冠心病,MCG主要是對心肌缺血造成的心肌復(fù)極不一致進行檢測。研究表明,MCG能夠?qū)崿F(xiàn)冠心病的精確診斷。Chaikovsky等[4]針對49 例健康人及51 例冠心病患者(18 例為冠狀動脈三支病變、17 例為雙支病變、16 例為單支病變)進行了MCG檢查,并分析了磁場分布圖及電流密度分布圖的變化情況,結(jié)果顯示健康人組在心室復(fù)極期(ST-T段)的電流分布方向均一致,而冠心病患者組則出現(xiàn)額外電流區(qū),其方向與最大矢量方向不同,且出現(xiàn)位置與狹窄冠狀動脈的解剖位置有關(guān)。同時,該MCG與冠狀動脈造影進行對比,結(jié)果表明心磁圖的診斷具有高度敏感性(91%)和特異性(84%),判斷冠狀動脈病變部位的準確率為79%[4]。Li等[5]針對116 例健康人和101 例冠心病患者進行MCG研究,發(fā)現(xiàn)冠心病患者組MCG中的T波最大電流密度矢量值的比值(R-max/T-max)、R值(ST段間期嚴重異常偽電流密度圖與總偽電流密度圖的比率)及平均角度(ST段間期偽電流密度圖中最大向量角度的平均值)顯著高于健康人組。在101 例冠心病患者中,MCG、心電圖和超聲心動圖檢測出心肌缺血的比例分別為74.26%、48.51%和45.54%。由此可見,MCG對冠心病患者的診斷準確率明顯高于心電圖和超聲心動圖[5]。

2.1.2 心律失常

心磁圖可用于對心律失?；颊哌M行評估,并準確定位心律失常部位。Ito等[6]根據(jù)電生理檢查結(jié)果將特發(fā)性室性期前收縮患者分為右心室流出道和主動脈竇兩組,比較分析兩組的心磁圖后發(fā)現(xiàn),利用心磁圖能夠定位流出道室性期前收縮的起源部位,并具有較高準確率。一項針對51 名患者的研究顯示,利用心磁圖的3個參數(shù)區(qū)分不同起源部位(右心室流出道、主動脈竇)室性心律失常準確率達94%[6]。Korhonen等[7]比較了53 名有室性心動過速病史和83 名無室性心動過速病史心肌梗死患者的心磁圖,結(jié)果發(fā)現(xiàn)心磁圖晚期電活動和碎裂QRS波群這兩個參數(shù)在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,并進一步提出心磁圖對于室性心動過速的預(yù)測能力較心電圖更強。

2.1.3 心肌病

心磁圖可針對非缺血性擴展型心肌病、心室肥厚等進行診斷或風(fēng)險評估。Kawakami等[8]利用MCG測量左心室傳導(dǎo)時間(Left Ventricular Conduction Time,LVCT),以預(yù)測非缺血性擴張型心肌病(Non-Ischemic Dilated Cardiomyopathy,NIDCM)患者的心血管不良事件。與健康人組相比,NIDCM組的LVCT顯著延長,在2.2年的隨訪期間,心血管不良事件發(fā)生率為11/63(約18%)。研究結(jié)果表明,MCG可無創(chuàng)地顯示QRS持續(xù)時間正常NIDCM患者的LVCT,且LVCT延遲可作為NIDCM患者的心血管不良事件獨立預(yù)測因子[8]。華寧等[9]對38 例臨床診斷為左心室肥厚的患者及29 例健康人進行MCG檢查,分析比較其診斷特異度、靈敏度,研究結(jié)果表明,左心室肥厚患者心磁圖與健康人組有顯著不同,心磁圖對左心室肥厚診斷的靈敏度、特異度、預(yù)測準確率分別為68.4%、84.9%、82.4%,心磁圖可用于左心室肥厚患者無創(chuàng)性檢查,并具有一定診斷價值[9]。

2.1.4 胎兒心律失常

胎兒心電圖常常受到胎兒表面皮脂腺、宮頸等絕緣物以及母體等因素的干擾從而影響結(jié)果的準確性。相比于胎兒心電圖,胎兒心磁圖(fetal Magnetocardiography,fMCG)由于磁場信號不受人體組織干擾,因此可穿透宮頸、皮脂腺等組織將胎兒的心磁信號與母體的心磁信號分開,能夠更加準確且直觀地反映胎兒的心臟功能情況,是目前唯一可以在孕期對胎兒心臟電生理活動進行準確監(jiān)測的技術(shù)。Wakai等[10]進行了一項利用fMCG表征折返性胎兒室上性心動過速(Supraventricular Tachycardia,SVT)的起始和終止電生理模式的研究,受試者由診斷為SVT(胎心率200 bpm)的13 名胎兒組成,fMCG記錄了5種不同的啟動模式和4種終止模式,最常見的啟動模式涉及折返性自發(fā)性房性早搏,研究結(jié)果表明,fMCG提供一種分析子宮內(nèi)復(fù)雜快速心律失常的無創(chuàng)方法,其功效接近產(chǎn)后心電圖監(jiān)測。Campbell等[11]觀察因胎兒室上性心動過速入院的兩名單胎妊娠患者和一名雙胎妊娠患者,運用fMCG來監(jiān)測孕婦及胎兒心律失常情況并指導(dǎo)氟卡尼藥物治療,結(jié)果顯示3例胎兒心律失常均得到有效的治療且出生后無復(fù)發(fā)。

2.2 腦部磁場成像

人類的腦磁信號來自大腦皮層中作為主要投射神經(jīng)元的錐體細胞,當大腦產(chǎn)生意識活動時,錐體細胞內(nèi)將發(fā)生微弱的電流變化從而產(chǎn)生腦磁信號。腦磁信號非常微弱,僅為數(shù)十fT量級,約為地球磁場的1/109。腦磁圖(Magnetoencephalography,MEG)是利用多通道高靈敏量子磁場傳感器置于受試者大腦上方連續(xù)采集腦部磁場信號,再經(jīng)過數(shù)據(jù)處理,最終形成。與腦電信號相比,腦磁信號不受頭皮軟組織、顱骨等人體組織阻抗的影響,衰減率低且不易發(fā)生畸變,因此能夠獲得更加細微且準確的大腦活動信息,具有較高的時間及空間分辨率,在癲癇病灶定位、阿爾茲海默癥早期識別等腦疾病的臨床研究方面具有重要的應(yīng)用價值和廣泛的應(yīng)用前景。

2.2.1 癲癇病灶定位

MEG作為一種高靈敏、非侵入、無輻射的檢查技術(shù)在癲癇病灶定位方面顯示出重要的應(yīng)用價值。Knowlton等[12]對49 例手術(shù)治療癲癇發(fā)作的患者進行了前瞻性的研究,將MEG數(shù)據(jù)求逆所得偶極子與MRI結(jié)構(gòu)影像信息疊加整合形成磁源成像(Magnetic Source Imaging, MSI),并探索MSI和顱內(nèi)腦電圖(Intracranial Electroencepholography,IEEG)定位的一致性,發(fā)現(xiàn)MSI對癲癇病灶定位的陽性預(yù)測值為82%～90%,MSI與IEEG一致性的Kappa系數(shù)(用于一致性檢驗的系數(shù))為0.274 4,表明MSI在癲癇病灶定位方面具有足夠的臨床有效性。由于頂葉癲癇較為少見,且特異性放電更分散,因此IEEG對頂葉癲癇定位準確度較低,而MEG可以對頂葉皮層的癲癇病灶進行較為準確的定位。Oka等[13]對一例MRI未發(fā)現(xiàn)明顯異常的4歲癲癇患兒進行檢查,發(fā)現(xiàn)MEG將癲癇病灶定位于左頂葉緣上回附近,與IEEG和PET檢查結(jié)果一致,同時結(jié)合臨床表現(xiàn),確診該患兒為非典型兒童良性部分性癲癇,該研究證明MEG定位頂葉癲癇的有效性。

2.2.2 阿爾茲海默癥

阿爾茲海默癥是一種漸進性癡呆癥,病理改變積累緩慢,直到產(chǎn)生癡呆癥臨床癥狀,因此對阿爾茲海默癥進行早期診斷至關(guān)重要。MEG作為一種無創(chuàng)表征大腦細微電生理變化的技術(shù)途徑,可作為阿爾茲海默癥早期潛在生物標志物,對阿爾茲海默癥早期識別具有重要價值。Lopez等[14]在一項對33 名輕度認知障礙(Mild Cognitive Impairment,MCI)患者轉(zhuǎn)化為阿爾茲海默癥的風(fēng)險預(yù)測研究中,將MEG測得的枕葉θ帶功率的增加與結(jié)構(gòu)和神經(jīng)心理學(xué)測量相結(jié)合建立預(yù)測模型,能夠在兩年的隨訪中正確檢測出MCI患者轉(zhuǎn)化為阿爾茲海默癥,敏感性為100%,特異性為94.7%。Maestu等[15]在一項國際多中心研究中使用MEG腦功能連接(Functional Connectivity,FC)指標區(qū)分MCI患者與正常衰老者,并在兩個訓(xùn)練模型中都得到較高的準確性。試驗結(jié)果表明,最能區(qū)分MCI的特征是額頂葉和半球間FC,同時在MCI患者中發(fā)現(xiàn)的超同步模式在5個不同的中心是穩(wěn)定的,可以被認為是MCI/老年癡呆癥的可能臨床前生物標志物[15]。

2.2.3 抑郁癥

MEG通過直接測量大腦磁場來反映大腦的生理學(xué)變化,具有較高時空分辨率,目前在研究抑郁癥患者與健康人差異、探究抑郁癥患者相關(guān)的神經(jīng)激活模式等方面已取得一定成果。Han等[16]對31 名重度抑郁癥患者和19 名年齡匹配的健康人進行MEG檢查,發(fā)現(xiàn)在go/no-go任務(wù)下,抑郁癥患者前輔助運動皮層在 Beta和Gamma波段的能量值以及 Gamma 波段前輔助運動區(qū)與右側(cè)額下回的功能連接值都明顯低于健康人。Lu等[17]招募20 名重度抑郁癥患者和20 名健康人進行情緒面孔識別任務(wù)下MEG檢查,研究發(fā)現(xiàn),與健康人相比,抑郁癥患者杏仁核與背外側(cè)前額葉之間的效能連接明顯降低,而杏仁核與前扣帶回之間的效能連接顯著增強。在抑郁癥患者療效預(yù)測方面,Ward等[18]通過掃描重度抑郁癥患者靜息態(tài)MEG發(fā)現(xiàn),基線水平Theta波段額葉平均一致性的增強與電休克治療對老年抑郁癥患者的早期療效存在關(guān)聯(lián)。

2.3 其他生物磁場成像應(yīng)用

量子磁場測量技術(shù)除了可用于心磁圖、腦磁圖,還可用于肺磁圖、肌磁圖等。肺磁圖主要用于檢測人體肺部的外界廢塵的沉積量,為某些職業(yè)病的鑒定提供醫(yī)學(xué)技術(shù)支持;肌磁圖用于判斷人體肌肉受傷情況,對于職業(yè)運動員具有重要意義[19-20]。

3 心磁圖儀與腦磁圖儀產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢

3.1 產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

3.1.1 心磁圖儀

從1962年Baule與McFee首次成功利用磁場梯度儀記錄人體心臟磁場開始,心磁圖儀經(jīng)歷了超導(dǎo)式心磁圖儀和非超導(dǎo)式心磁圖儀兩個階段。

(1)超導(dǎo)式心磁圖儀

1970年,Cohen等[21]采用超導(dǎo)量子干涉儀裝置實現(xiàn)了心臟磁場測量,引發(fā)科研院所和設(shè)備廠商使用不同類型和結(jié)構(gòu)的超導(dǎo)量子干涉儀進行心磁圖儀的研發(fā)。1991年,德國Siemens推出了世界上首臺商用化超導(dǎo)式心磁圖儀,正式將此項技術(shù)推廣到臨床應(yīng)用階段。隨后,美國、加拿大、德國、日本等均出現(xiàn)研發(fā)和生產(chǎn)超導(dǎo)式心磁圖儀的廠家,如美國CardioMag、4D Neuroimaging,德國BMP GmbH、SQUID AG,英國Oxford Cardiomox,韓國KRISS,以及芬蘭Neuromag等。傳感器通道數(shù)也從早期的4 通道發(fā)展至9 通道甚至是72 通道。同時,基于心磁圖的心血管疾病臨床研究也取得實質(zhì)性進展。由于超導(dǎo)式心磁圖儀需要搭配大型磁屏蔽房以屏蔽外界磁場噪聲,且需要液氦制冷,因此其數(shù)千萬元的高昂售價及每年數(shù)百萬元的超導(dǎo)維護成本限制了超導(dǎo)式心磁圖儀的發(fā)展和臨床應(yīng)用。目前,德國、日本、美國以及歐盟應(yīng)用最廣,世界范圍內(nèi)保有量長期保持在400 臺左右,增量有限。國內(nèi)目前僅有數(shù)十臺投入使用。為了降低成本,目前商用的超導(dǎo)式心磁圖儀在實際應(yīng)用中普遍不搭配屏蔽房,導(dǎo)致設(shè)備在采集心臟磁場的過程中容易被周邊電磁環(huán)境干擾,診斷的準確率下降。而對于科研型醫(yī)院和科研機構(gòu),配有屏蔽房的超導(dǎo)式心磁圖儀仍然是研究者們熱衷使用的儀器[22]。超導(dǎo)式心磁圖儀應(yīng)用示例如圖2所示。在超導(dǎo)式心磁圖儀發(fā)展過程中,為了降低維護成本和使用難度,逐漸出現(xiàn)了使用高溫超導(dǎo)技術(shù)的心磁圖儀研發(fā),但由于其探測靈敏度受到高溫超導(dǎo)器件的限制,目前尚無成熟產(chǎn)品。

圖2 超導(dǎo)式心磁圖儀應(yīng)用實例

在國內(nèi),漫迪醫(yī)療儀器(上海)有限公司基于中國科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所的超導(dǎo)技術(shù),于2019年5月取得Ⅱ類醫(yī)療器械注冊證,成為國內(nèi)首家擁有自主知識產(chǎn)權(quán)4 通道超導(dǎo)式心磁圖儀的企業(yè),目前正在研發(fā)9 通道超導(dǎo)式心磁圖儀。蘇州卡迪默克醫(yī)療器械有限公司將英國牛津大學(xué)創(chuàng)新公司的心磁圖儀在國內(nèi)轉(zhuǎn)化落地,于2020年11月取得Ⅱ類醫(yī)療器械注冊證和生產(chǎn)資質(zhì)。

(2)非超導(dǎo)式心磁圖儀

心磁圖的臨床有效性已被證實,但超導(dǎo)式心磁圖儀的種種不足驅(qū)動著科學(xué)家們不斷探索新的技術(shù)以實現(xiàn)非超導(dǎo)條件下的心磁測量。

2002年,美國普林斯頓大學(xué)在《自然》上公布了目前人類磁場測量靈敏度最高的基于量子磁場測量技術(shù)的零場原子磁力計[23],并于2015年成功實現(xiàn)小型化和商用化,同時利用低成本的磁屏蔽裝置屏蔽環(huán)境磁場,實現(xiàn)常溫下高靈敏度心臟磁場測量,為心磁圖儀大規(guī)模臨床應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。目前,世界上僅有兩家公司推出原子磁力計心磁圖儀產(chǎn)品,分別是美國Genetesis和我國北京未磁科技有限公司(見圖3、圖4)。Genetesis于2017年通過采購原子磁力計開始進行心磁圖儀研發(fā),推出全球首臺基于原子磁力計的非超導(dǎo)式36 通道心磁圖儀CardioFlux,并通過云計算平臺采用機器學(xué)習(xí)算法遠程實現(xiàn)數(shù)據(jù)收集與處理,該產(chǎn)品于2019年獲得美國FDA 510K認證,于2020年和2022年兩次獲得FDA的Breakthrough Imaging Device資質(zhì),并在包括Cleveland Clinic等著名診所開展應(yīng)用。目前,美國Genetesis已完成超過2 500 萬美元的B輪融資,其中包括來自日本TDK集團的戰(zhàn)略投資。北京未磁科技有限公司是國內(nèi)首家突破商用零場原子磁力計技術(shù)的公司,測量靈敏度達fT量級,推出的國內(nèi)首臺36 通道原子磁力計心磁圖儀Miracle MCG已于2022年4月獲得國內(nèi)首張、世界第二張基于該技術(shù)的非超導(dǎo)無液氦心磁圖儀醫(yī)療器械注冊證,并在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院/國家心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院、廣東省人民醫(yī)院等使用。2023年5月,北京未磁科技有限公司推出全球首創(chuàng)64 通道無液氦心磁圖儀Miracle MCG Pro,突破高密度、多通道原子磁力計陣列串擾及控制難題,進一步提升心臟磁場成像空間分辨率,實現(xiàn)更精細化心臟功能性成像和病灶定位。此外,杭州極弱磁場國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施研究院與杭州諾馳生命科學(xué)有限公司共同研發(fā)的原子磁力計心磁圖儀于2022年12月獲得Ⅱ類醫(yī)療器械注冊證。同時,北京航空航天大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)等高校及科研院所也相繼開展原子磁力計心磁圖儀研究,并取得一定的科研成果,但暫未見臨床應(yīng)用。

圖3 原子磁力計心磁圖儀CardioFlux

圖4 原子磁力計心磁圖儀Miracle MCG、 Miracle MCG Pro

3.1.2 腦磁圖儀

1968年,美國物理學(xué)家科恩在磁屏蔽室內(nèi)利用多匝感應(yīng)線圈實現(xiàn)人類歷史上第一次對腦磁信號的成功探測[24]。與心磁圖儀相似,腦磁圖儀的發(fā)展也包括超導(dǎo)式腦磁圖儀和非超導(dǎo)式腦磁圖儀兩個過程。

(1)超導(dǎo)式腦磁圖儀

1972年,科恩采用SQUID技術(shù),更加高效地探測到腦磁信號[25],標志著現(xiàn)代腦磁圖儀的開端。商業(yè)化超導(dǎo)式腦磁圖儀從20世紀80年代出現(xiàn),并迅速成為多個科技強國的研究熱點,技術(shù)水平也在不斷發(fā)展進步,從最開始的單通道腦磁測量逐步發(fā)展成200～300通道覆蓋全腦尺度范圍的超導(dǎo)式腦磁圖儀成熟系統(tǒng)。主要研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)有澳大利亞Compumedics Neuroscan,芬蘭Elekta Neuromag、Croton Healthcare,美國4D-Neuroimaging、Ricoh USA,加拿大CTF,以及日本Yokogawa等。而基于超導(dǎo)式腦磁圖儀的癲癇、阿爾茲海默癥、抑郁癥等腦疾病患者的臨床研究也取得豐富的研究成果,公開報道的學(xué)術(shù)論文已達數(shù)千篇。在超導(dǎo)式腦磁圖儀發(fā)展過程中,仍然遇到了和超導(dǎo)式心磁圖儀類似的問題,例如每年低溫液氦維護成本高達數(shù)百萬元、大型磁屏蔽房造價昂貴、患者檢查費用高昂等。雖然超導(dǎo)式腦磁圖儀探測靈敏度可達fT量級,理論上能夠采集到較為豐富的腦磁信號,但在實際應(yīng)用中,傳感器的超低溫運行使其與頭皮之間必須距離4～5 cm,使得腦磁信號在到達傳感器時已被大幅衰減,從而損失了大量大腦神經(jīng)活動信息。同時,由于SQUID傳感器被安置于龐大的杜瓦瓶中無法移動,使得患者必須在靜止狀態(tài)下完成腦磁檢查,且配備的剛性頭盔無法有效適配不同大小的頭部,導(dǎo)致超導(dǎo)式腦磁圖儀無法滿足所有類型患者的臨床檢查需求,尤其兒童和青少年使用受到很大限制?；谏鲜鲈?超導(dǎo)式腦磁圖儀沒有得到大規(guī)模推廣普及。目前,全球超導(dǎo)式腦磁圖儀裝機量約200 余臺,國內(nèi)累計裝機量僅10 余臺[26],且采購成本達2 000 萬元以上,運行成本極高,需大量依賴美國進口的液氦,病人檢測費用在1 萬元/次左右,目前全國每年僅有幾千名患者可以使用[27]。超導(dǎo)式腦磁圖儀實際應(yīng)用如圖5所示。

圖5 超導(dǎo)式腦磁圖儀應(yīng)用實例[28]

(2)非超導(dǎo)式腦磁圖儀

為了打破超導(dǎo)式腦磁圖儀在臨床推廣上的制約,科學(xué)家們開始探究可在室溫下工作,探測靈敏度更高,且集成靈活性更高的新型腦磁探測技術(shù)。

2017年,英國諾丁漢大學(xué) Sir Peter Mansfield 影像中心基于原子磁力計研發(fā)了世界上首臺可穿戴式非超導(dǎo)式腦磁圖儀,患者可以在掃描過程中移動,甚至喝水、顛乒乓球等[29];并于2021年與Magnetic Shields公司合作設(shè)立Cerca Magnetics公司,推出新型原子磁力計腦磁圖儀產(chǎn)品(見圖6)。該腦磁圖儀產(chǎn)品可以更加靠近人體頭部,可獲取腦磁信號強度高于超導(dǎo)設(shè)備2～5倍,并能夠以毫米級和毫秒級時空分辨率大腦表面區(qū)域腦磁圖。同時,原子磁力計腦磁圖儀小巧輕便的特點使其可以被安裝在可穿戴的頭盔中,讓人們在腦磁掃描過程中自由移動,無需像超導(dǎo)式腦磁圖儀檢查需要讓患者長時間保持靜止。此外,原子磁力計腦磁圖儀頭盔可以適應(yīng)不同類型的頭部形狀和尺寸,不僅可以掃描成年人,也可以掃描兒童和嬰兒。在使用成本方面,原子磁力計腦磁圖儀要比超導(dǎo)式腦磁圖儀成本更低,即使在原子磁力計應(yīng)用早期,一個完整的原子磁力計腦磁圖儀成像系統(tǒng)的價格仍然僅是超導(dǎo)式腦磁圖儀的一半[30]。

圖6 非超導(dǎo)式腦磁圖儀

我國非超導(dǎo)式腦磁圖儀的研究步伐也在不斷加快。2018年,中國科學(xué)院生物物理研究所研發(fā)了國內(nèi)首臺基于原子磁力計的多通道腦磁圖系統(tǒng)原型機,成功獲得腦磁信號;隨后,北京昆邁醫(yī)療科技有限公司開發(fā)了基于量子傳感技術(shù)的臥式非超導(dǎo)式腦磁圖儀。2022年,北京未磁科技有限公司基于全自主研發(fā)的零場原子磁力計技術(shù),推出輕量化非超導(dǎo)式腦磁圖儀,并作為項目牽頭單位承擔國家重點研發(fā)計劃“新型無液氦腦磁圖系統(tǒng)研發(fā)”項目,目前已和國內(nèi)多家三甲醫(yī)院及科研院所開展合作研究。

3.2 產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢分析

3.2.1 心磁圖儀

心磁圖儀主要瞄準的是心血管疾病無創(chuàng)診斷、治療后長期檢測等領(lǐng)域,市場龐大。在我國,超過千萬的冠心病患者以及每年超過百萬的介入治療患者都是心磁圖儀的目標應(yīng)用對象。相比于超導(dǎo)式心磁圖儀的造價及維護成本高昂等問題,非超導(dǎo)式心磁圖儀特別是新興的原子磁力計心磁圖儀由于其常溫工作、無需維護及造價相對較低的特點,一經(jīng)推出就受到市場的高度關(guān)注?？蛻羧后w包括各級醫(yī)療機構(gòu)及數(shù)量龐大的體檢中心,市場潛力巨大。按照我國二、三級醫(yī)院心內(nèi)科的數(shù)量和冠心病檢查需求估算,市場規(guī)模超千億元。我國心磁圖儀產(chǎn)業(yè)近年來呈現(xiàn)上升趨勢,尤其是原子磁力計心磁圖儀,目前已經(jīng)出現(xiàn)技術(shù)和國外同級的公司,甚至在系統(tǒng)集成性、可靠性方面處于領(lǐng)跑水平。隨著技術(shù)的成熟和臨床應(yīng)用的推廣,預(yù)計未來我國心磁圖儀市場將呈現(xiàn)良好的發(fā)展態(tài)勢。

3.2.2 腦磁圖儀

腦磁圖儀可以廣泛應(yīng)用于癲癇、帕金森病、神經(jīng)性精神病、腦梗死等腦疾病患者診斷、神經(jīng)外科手術(shù)病灶定位以及高級腦功能研究等領(lǐng)域,也是人工智能、腦機接口研究的重要技術(shù)手段,未來將擁有巨大的市場發(fā)展空間。與傳統(tǒng)的超導(dǎo)式腦磁圖儀相比,原子磁力計腦磁圖儀不僅能夠提供更好的診斷性能,還可以降低設(shè)備購置成本50%以上,降低運行成本兩個數(shù)量級,使患者檢測費用降低,極大地造福廣大癲癇患者以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。推進原子磁力計腦磁圖儀產(chǎn)業(yè)化不僅將為提高我國居民健康水平作出重要貢獻,其作為腦功能電生理旗艦設(shè)備還可帶動整個神經(jīng)電生理診斷/治療的相關(guān)下游產(chǎn)業(yè)鏈。數(shù)據(jù)顯示[28-30],超過30%接受神經(jīng)外科治療的癲癇患者需要無創(chuàng)性腦成像,例如MEG。根據(jù)Coherent Market Insights發(fā)布的最新數(shù)據(jù)[31],2018年全球腦磁圖設(shè)備市場規(guī)模為2.533 億美元,預(yù)計將以4.5%的復(fù)合年增長率增長。同時,由于精神疾病發(fā)生率的上升,到2026年,全球腦磁圖設(shè)備市場將超過3.595 億美元[31]。在國內(nèi),由于腦磁圖儀開發(fā)成本較高,因此市場滲透率較低,未來還有巨大的增長空間。

4 結(jié)束語

量子磁場測量技術(shù)在生物磁場成像領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值,尤其是基于原子磁力計的心磁圖儀和腦磁圖儀在心腦血管等重大疾病診斷及臨床應(yīng)用的推廣普及方面優(yōu)勢凸顯,擁有巨大的發(fā)展?jié)摿褒嫶蟮氖袌隹臻g。我國在量子磁場測量及心腦磁成像方面已具備一定的科研及產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗,但整體處于起步階段,未來仍需不斷推動技術(shù)提升及產(chǎn)業(yè)化落地,實現(xiàn)量子磁場測量技術(shù)的完全自主可控,大力推進心磁圖儀、腦磁圖儀高端醫(yī)療影像設(shè)備國產(chǎn)化,惠及我國廣大民眾。