李月 高敏潔 高靜

（上海藥品審評(píng)核查中心 上海 201210）

古代經(jīng)典名方是指至今仍在廣泛使用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑[1]，是中醫(yī)藥寶庫(kù)中的精華。這些方劑沿用至今，其臨床應(yīng)用價(jià)值受到歷代中醫(yī)學(xué)者的廣泛尊崇和肯定。古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑則是指基于古代經(jīng)典名方研發(fā)的中藥復(fù)方制劑，它們除保留了古代經(jīng)典名方的良好藥效外，還具有顯著的用藥便利性。研發(fā)此類中藥不僅能造福廣大民眾，也有利于傳統(tǒng)中醫(yī)藥的傳承、發(fā)展和走向世界。

但是，對(duì)于中藥制劑，應(yīng)用西藥評(píng)價(jià)體系來(lái)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)因未考慮中醫(yī)藥臨床治療的特點(diǎn)，中藥制劑的臨床價(jià)值往往不能得到很好的體現(xiàn)。為此，我國(guó)發(fā)布了一系列政策文件，以期在保證民眾用藥安全、有效的前提下大力促進(jìn)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的轉(zhuǎn)化，惠及廣大民眾。經(jīng)過(guò)十幾年的努力，我國(guó)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑注冊(cè)申報(bào)的簡(jiǎn)化審批要求已然清晰，申報(bào)資料要求和相關(guān)研究技術(shù)指導(dǎo)原則也已基本完善，首個(gè)按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑已于2022 年底獲準(zhǔn)上市，更有大量企業(yè)在該研發(fā)方向上進(jìn)行了布局。為進(jìn)一步理清脈絡(luò)，加深對(duì)相關(guān)政策的理解，本文以《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》[1]和2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]的公布日期為時(shí)間分界點(diǎn)，將與古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)申報(bào)相關(guān)的政策文件分為3 個(gè)階段來(lái)進(jìn)行梳理、分析，并結(jié)合行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀提出思考和建議。

1 政策梳理、分析

1.1 明確簡(jiǎn)化審評(píng)審批方向階段（2007—2017 年）

早在發(fā)布2007 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》[3]時(shí)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局就在附件1《中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》中提到，對(duì)于原注冊(cè)分類6 的“中藥復(fù)方制劑，根據(jù)處方來(lái)源和組成、功能主治、制備工藝等可減免部分試驗(yàn)資料，具體要求另行規(guī)定”。與此配套，2008 年1 月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》[4]，其中首次提到對(duì)于來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，符合文件規(guī)定條件的可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)，而不需要進(jìn)行臨床研究。這可大大縮短古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)周期。但該文件發(fā)布后，具體的名方目錄和申報(bào)細(xì)則遲遲沒(méi)有公布，致使古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)和申報(bào)基本處于停滯狀態(tài)。2015 年8 月發(fā)布的《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》[5]中再次提出“鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新”“要簡(jiǎn)化來(lái)源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑的審批”；2017 年7 月起施行的《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》則首次從法律層面明確提出了“生產(chǎn)符合國(guó)家規(guī)定條件的來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)時(shí)可以僅提供非臨床安全性研究資料”的簡(jiǎn)化審批要求?！吨腥A人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》還明確了要制定古代經(jīng)典名方目錄及其管理辦法和確定具體的責(zé)任機(jī)構(gòu)，體現(xiàn)了國(guó)家大力發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)藥的意志和堅(jiān)持簡(jiǎn)化古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑審評(píng)審批的決心，由此再次激發(fā)了企業(yè)對(duì)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)熱情。不過(guò)，由于缺乏細(xì)化規(guī)定，企業(yè)仍較難開展具體的研發(fā)工作。

1.2 明確簡(jiǎn)化審評(píng)審批模式階段（2018—2019 年）

在《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》的推動(dòng)下，2018年4 月第一批古代經(jīng)典名方目錄公布，同年6 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱《名方制劑簡(jiǎn)化審批規(guī)定》）[6]?！睹街苿┖?jiǎn)化審批規(guī)定》對(duì)2008 年《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》中提出的可實(shí)施簡(jiǎn)化注冊(cè)審批應(yīng)符合的條件作了更清晰、更合理的規(guī)定（表1）：一是根據(jù)對(duì)中藥材安全性的深入認(rèn)識(shí)，縮小了中藥復(fù)方制劑處方中不可含有的毒性藥材范圍，同時(shí)增加了對(duì)經(jīng)現(xiàn)代毒理學(xué)研究證實(shí)有毒性的藥味使用的限制；二是為尊重古代經(jīng)典名方在急癥、危重癥中的使用歷史，取消了對(duì)危重癥患者使用的限制；三是對(duì)制劑劑型提出了明確要求，避免因劑型因素導(dǎo)致的作用差異，盡可能還原歷史方劑的藥用效果。《名方制劑簡(jiǎn)化審批規(guī)定》明確了適用簡(jiǎn)化審批流程的中藥復(fù)方制劑的具體條件，這對(duì)企業(yè)研發(fā)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑具有實(shí)際指導(dǎo)意義。2019 年3 月《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及其物質(zhì)基準(zhǔn)申報(bào)資料要求（征求意見稿）》[7]公布，雖然這不是正式稿，但已能為古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)提供有價(jià)值的參考。至此，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡(jiǎn)化審評(píng)審批模式得到確定，相關(guān)政策文件已具有一定的可操作性，對(duì)此類制劑的研發(fā)起到了實(shí)質(zhì)性的推動(dòng)作用。

表1 實(shí)施簡(jiǎn)化注冊(cè)審批的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑應(yīng)當(dāng)符合的條件

但該簡(jiǎn)化審評(píng)審批模式在實(shí)際實(shí)施過(guò)程中仍面臨一些問(wèn)題，如《名方制劑簡(jiǎn)化審批規(guī)定》中對(duì)“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”提出的審核要求就會(huì)使得簡(jiǎn)化審批不能得到很好的體現(xiàn)。《名方制劑簡(jiǎn)化審批規(guī)定》第六條規(guī)定，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照古代經(jīng)典名方目錄公布的處方、制法研制“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”；第九條、第十條規(guī)定，首家企業(yè)提交經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)申報(bào)資料后需先公示6 個(gè)月，經(jīng)審核形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)后再公示3 個(gè)月，收集反饋信息修訂、審定后才可公布（可能出現(xiàn)審核不通過(guò)的情況）?！睹街苿┖?jiǎn)化審批規(guī)定》中明確要求古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)與經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)確定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性一致，故制劑研發(fā)須待物質(zhì)基準(zhǔn)確定后才能進(jìn)行。此外，企業(yè)需要根據(jù)古代經(jīng)典名方目錄中的原文自行對(duì)方劑中的具體藥味、飲片炮制要求、制法等關(guān)鍵信息進(jìn)行考證，使得不同企業(yè)在同一首方劑的考證上均須投入相當(dāng)?shù)臅r(shí)間和資源，并可能由于歷史悠久、不同時(shí)代度量衡的差異、考證人員水平不一等原因，各企業(yè)考證出的藥材基原、炮制方法和飲片用量等內(nèi)容大不相同，經(jīng)審核形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)后，企業(yè)還需進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整研究，進(jìn)一步拉長(zhǎng)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)時(shí)間。

前期巨大的投入、后期結(jié)果的不確定性，以及長(zhǎng)于預(yù)期的研發(fā)周期，導(dǎo)致企業(yè)對(duì)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)熱情有所退卻。為此，國(guó)家很快做出了政策調(diào)整，2019 年10 月發(fā)布的《中共中央 國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[8]中明確要求，相關(guān)責(zé)任機(jī)構(gòu)“要制定古代經(jīng)典名方目錄中收載方劑的關(guān)鍵信息考證意見”。同時(shí)，該文件還首次提出，要加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系，將現(xiàn)代藥物評(píng)價(jià)體系與傳統(tǒng)中醫(yī)藥特點(diǎn)相結(jié)合，為我國(guó)傳統(tǒng)中藥提供新的科學(xué)評(píng)價(jià)思路。這樣，古代經(jīng)典名方的關(guān)鍵信息考證已明確由國(guó)家相關(guān)部門承擔(dān)，此舉可使產(chǎn)業(yè)節(jié)減大量的時(shí)間和資源，但關(guān)于物質(zhì)基準(zhǔn)申報(bào)過(guò)程需時(shí)較長(zhǎng)的問(wèn)題仍沒(méi)有得到解決。

1.3 完善配套文件階段（2020 年—至今）

2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》第四條規(guī)定，中藥注冊(cè)按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進(jìn)行分類。2020 年10 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》[9]，將古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑分為兩類管理，即按古代經(jīng)典名方目錄管理的3.1 類制劑和按其他來(lái)源管理的3.2 類制劑，并明確對(duì)于3.1 類制劑不再需要經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各企業(yè)可自行開展物質(zhì)基準(zhǔn)研究，自行制定本企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這再次從政策上對(duì)3.1 類制劑的注冊(cè)申報(bào)進(jìn)行了簡(jiǎn)化，解決了物質(zhì)基準(zhǔn)申報(bào)過(guò)程需時(shí)較長(zhǎng)的問(wèn)題。對(duì)于3.2 類制劑，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家藥品審評(píng)中心）也提出，在滿足一定條件下，經(jīng)與藥品監(jiān)管部門溝通，可將人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)直接用作支持產(chǎn)品上市注冊(cè)的關(guān)鍵性證據(jù)[10]。若企業(yè)在研發(fā)過(guò)程中遇到問(wèn)題，還可根據(jù)《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》[11]與國(guó)家藥品審評(píng)中心進(jìn)行具體溝通。為了能在保證古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑安全、有效，促進(jìn)其高質(zhì)量發(fā)展的前提下有效指導(dǎo)企業(yè)的研發(fā)活動(dòng)，國(guó)家藥品審評(píng)中心已發(fā)布了一系列的技術(shù)指導(dǎo)原則（表2）。此外，2023 年2 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局又進(jìn)一步發(fā)布了《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定》[12]。至此，關(guān)于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的注冊(cè)申報(bào)政策要求已清晰、明確，申報(bào)資料要求及相關(guān)研究技術(shù)指導(dǎo)原則等配套文件也基本完善。

表2 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則

2 討論與建議

通過(guò)政策梳理、分析可知，目前古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑注冊(cè)申報(bào)要求明確，審批模式清晰，技術(shù)指導(dǎo)原則等政策文件也基本完善。但迄今僅有1 個(gè)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑注冊(cè)申報(bào)成功，是否還存在著影響此類制劑研發(fā)進(jìn)程的堵點(diǎn)問(wèn)題呢？對(duì)此，我們對(duì)在上海的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)企業(yè)進(jìn)行了調(diào)研，結(jié)果發(fā)現(xiàn)影響此類制劑研發(fā)的問(wèn)題主要在于方劑處方關(guān)鍵信息的考證和制劑的藥學(xué)研究?jī)蓚€(gè)方面。首先，《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》要求企業(yè)申報(bào)的制劑處方關(guān)鍵信息與國(guó)家公布的方劑處方一致，但關(guān)鍵信息的考證過(guò)程較為復(fù)雜，國(guó)家公布關(guān)鍵信息需要時(shí)間，致使企業(yè)研發(fā)活動(dòng)延后。至于已經(jīng)自行完成關(guān)鍵信息考證并已開展研發(fā)工作的企業(yè)，若關(guān)鍵信息與日后國(guó)家公布的關(guān)鍵信息不一致，后續(xù)問(wèn)題處理亦較復(fù)雜。其次，企業(yè)反映藥學(xué)研究要求過(guò)高，基于現(xiàn)在中藥材生產(chǎn)和中成藥研發(fā)狀況，要完全達(dá)到要求困難重重。

針對(duì)上述兩方面的問(wèn)題，我們分析、建議如下。

1）目前國(guó)家公布的古代經(jīng)典名方目錄共含107 首方劑，其中32 首的關(guān)鍵信息已于2022 年9 月底前公布，余下75 首的關(guān)鍵信息尚未公布。對(duì)于尚未開展這75 首方劑相關(guān)研發(fā)工作的企業(yè)，若企業(yè)希望在關(guān)鍵信息公布前提前布局，建議可先行開展藥材和飲片相關(guān)研究、基準(zhǔn)樣品的工藝考察、質(zhì)量研究的方法學(xué)研究等，其他研究?jī)?nèi)容等關(guān)鍵信息公布之后再進(jìn)行。對(duì)于已在開展這75首方劑相關(guān)研發(fā)工作的企業(yè)，則需時(shí)刻關(guān)注關(guān)鍵信息的申報(bào)和公布，以便能及時(shí)與國(guó)家中醫(yī)藥管理局進(jìn)行溝通或自行調(diào)整。同時(shí)，建議企業(yè)根據(jù)《國(guó)家中醫(yī)藥管理局科技司關(guān)于公開征集古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證研究資料的通知》[19]積極提交關(guān)鍵信息研究資料，盡量讓國(guó)家采納自己的考證信息以搶占先機(jī)。

2）在藥學(xué)研究方面，調(diào)研發(fā)現(xiàn)不少問(wèn)題的產(chǎn)生與藥材相關(guān)。例如，目前仍有不少的企業(yè)在研發(fā)過(guò)程中采用在藥材市場(chǎng)或飲片企業(yè)直接購(gòu)買藥材、飲片的方式獲得原料，這就容易產(chǎn)生一系列問(wèn)題：①藥材市場(chǎng)供應(yīng)的藥材來(lái)源信息不可靠，藥材批次間質(zhì)量差異大，無(wú)法保證干膏率和指標(biāo)成分含量的波動(dòng)范圍符合技術(shù)指導(dǎo)原則要求，給基準(zhǔn)樣品的研究和制劑質(zhì)量控制帶來(lái)困難。②企業(yè)僅將符合中國(guó)藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)作為對(duì)藥材質(zhì)量的唯一要求，導(dǎo)致對(duì)藥材和飲片質(zhì)量研究不足，擬定的藥材、飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在缺陷，后續(xù)無(wú)法真正把控藥材和飲片質(zhì)量而難以保證生產(chǎn)的中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量均一。例如，制劑處方中含飲片桑白皮，研發(fā)企業(yè)通過(guò)基準(zhǔn)樣品研究擬將其有效成分桑皮苷A的含量檢測(cè)納入制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但桑白皮飲片的中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)中并無(wú)含量檢測(cè)控制項(xiàng)目，市場(chǎng)上桑白皮飲片中的桑皮苷A 含量差異又較大，有些甚至并不含桑皮苷A。后續(xù)生產(chǎn)時(shí)，若研發(fā)企業(yè)以桑白皮飲片的中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)為質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，采用市場(chǎng)采購(gòu)方式獲取桑白皮飲片，就會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)的制劑批間質(zhì)量出現(xiàn)很大差異、無(wú)法控制制劑質(zhì)量的情況。

實(shí)際上，國(guó)家藥品審評(píng)中心發(fā)布的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中已很明確地指出，制劑生產(chǎn)企業(yè)對(duì)制劑的質(zhì)量控制應(yīng)從源頭抓起，要加強(qiáng)藥材生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制。此外，2019 年至今發(fā)布的其他多個(gè)相關(guān)政策文件中也都有類似的要求（表3）。

表3 要求加強(qiáng)藥材生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制的相關(guān)政策文件

加強(qiáng)中藥材管理，建立追溯體系是必然趨勢(shì)。國(guó)家也在積極探索如何建立追溯平臺(tái)，但目前企業(yè)需首先承擔(dān)起主體責(zé)任，將質(zhì)量保障體系向中藥材種植、加工環(huán)節(jié)延伸，從源頭加強(qiáng)中藥材、中藥飲片質(zhì)量控制。對(duì)于不具備自建中藥材生產(chǎn)基地能力的企業(yè)，可以考慮自追溯信息可靠的供應(yīng)商采購(gòu)藥材，或加入已有的一些藥材信息追溯平臺(tái)以尋求信息共享，達(dá)到從源頭控制藥材質(zhì)量的目的。不建議完全依賴于藥材市場(chǎng)獲得中藥材原料。

此外，企業(yè)應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到中國(guó)藥典是業(yè)內(nèi)必須滿足的最低標(biāo)準(zhǔn)，完全照搬藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)擬研發(fā)制劑的藥材原料進(jìn)行質(zhì)量控制是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。建議企業(yè)參照《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，根據(jù)方劑處方關(guān)鍵信息，對(duì)所用中藥材進(jìn)行多產(chǎn)地、多批次的充分考察和研究，結(jié)合方劑藥理作用和藥效研究數(shù)據(jù)，自行建立符合制劑生產(chǎn)需求的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于藥材本身客觀存在的質(zhì)量波動(dòng)，建議參照《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行均一化研究，但這同樣需在多批次研究、充分了解藥材質(zhì)量特征的基礎(chǔ)上才能尋找到合適的均一化方式。