神經(jīng)細(xì)胞軸突上的淀粉樣蛋白斑

阿爾茨海默病病理（示意圖）

阿爾茨海默病很嚴(yán)重

阿爾茨海默病是一種影響記憶力、思考能力和行為能力的神經(jīng)退行性疾病。它是導(dǎo)致癡呆的最常見疾病，而癡呆是指會(huì)干擾患者日常活動(dòng)、降低其獨(dú)立生活能力的一種綜合征。阿爾茨海默病的典型特征是蛋白質(zhì)在大腦中異常堆積，由此形成的蛋白斑會(huì)損害并殺死腦細(xì)胞。

隨著病情發(fā)展，阿爾茨海默病患者可能出現(xiàn)意識(shí)模糊、失去方向感、性格改變、表達(dá)困難的癥狀，最終導(dǎo)致難以執(zhí)行基本身體功能。雖然目前仍無法治愈阿爾茨海默病，但通過藥物和生活方式干預(yù)有助于改善癥狀，延緩病情發(fā)展。

阿爾茨海默病的發(fā)展有兩個(gè)階段。在第一階段，淀粉樣蛋白斑開始形成。這些蛋白斑可堆積數(shù)十年，而不會(huì)對(duì)腦健康有明顯影響。但最終，τ蛋白開始聚集，這標(biāo)志著第二階段開始。自此，病情迅速惡化：大腦萎縮，神經(jīng)細(xì)胞死亡，神經(jīng)退化蔓延，患者開始出現(xiàn)思考和記憶困難。

T細(xì)胞在其中很關(guān)鍵

科學(xué)家已經(jīng)對(duì)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（大腦的常駐免疫細(xì)胞）及其在阿爾茨海默病中的作用進(jìn)行了深入探索。隨著淀粉樣蛋白斑的堆積，這些細(xì)胞被激活但功能失調(diào)，而一旦τ蛋白開始聚集，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào)更嚴(yán)重，由此引起神經(jīng)退化程度加重，病程便會(huì)加速。

但除了小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之外，還有沒有其他免疫細(xì)胞會(huì)加重神經(jīng)退化呢？為尋找答案，科學(xué)家最近檢測(cè)了模擬人類阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)鼠的腦中免疫細(xì)胞，目的是尋找在病情發(fā)展過程中免疫細(xì)胞群體的改變。

小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（示意圖）

在這幅阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)鼠腦部的免疫熒光照片中，綠色為淀粉樣蛋白斑，紅色為小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

這幅免疫熒光照片顯示了分離自阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)鼠腦部的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

為了模擬病情處于不同階段的阿爾茨海默病患者，科學(xué)家讓其中兩組實(shí)驗(yàn)鼠出現(xiàn)廣泛的淀粉樣蛋白沉積，但它們沒有出現(xiàn)腦萎縮。代表晚期病情階段的第三組實(shí)驗(yàn)鼠，在出生后九個(gè)半月就出現(xiàn)τ蛋白堆積、腦萎縮、神經(jīng)退化和行為異常。第四組實(shí)驗(yàn)鼠沒有出現(xiàn)任何蛋白堆積，也沒有出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，它們作為對(duì)照組。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，與腦中淀粉樣蛋白堆積的實(shí)驗(yàn)鼠或?qū)φ战M實(shí)驗(yàn)鼠比較，腦中τ蛋白堆積的實(shí)驗(yàn)鼠腦中的T細(xì)胞多得多，而且在神經(jīng)退化最嚴(yán)重和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞濃度最高的腦區(qū)T細(xì)胞最多?？茖W(xué)家也注意到，在死于阿爾茨海默病的患者大腦中，τ蛋白堆積和神經(jīng)退化的腦區(qū)中T細(xì)胞也最多。

對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞這兩類免疫細(xì)胞共同創(chuàng)造了一種會(huì)促進(jìn)神經(jīng)損傷的炎性環(huán)境。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放的化合物會(huì)把T細(xì)胞從血液中吸引到大腦中并激活它們；T細(xì)胞釋放的化合物則推動(dòng)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入更能促進(jìn)發(fā)炎的模式。一旦清除小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或T細(xì)胞，切斷兩者之間的“惡毒”聯(lián)系，腦損傷程度就明顯降低。例如，當(dāng)腦中τ蛋白堆積的實(shí)驗(yàn)鼠被給予一種抗體以消除腦中的T細(xì)胞，它們腦中的炎性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞就減少了，神經(jīng)退化和腦萎縮程度降低，筑巢能力和記憶力明顯提升。

拓寬治療思路

目前有超過20項(xiàng)與免疫系統(tǒng)有關(guān)的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，這凸顯了對(duì)科學(xué)家來說越來越重要的一個(gè)事實(shí)：免疫過程在引發(fā)阿爾茨海默病等疾病的過程中有重要作用。正在研發(fā)的許多阿爾茨海默病免疫藥物都是針對(duì)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，因?yàn)檫@些細(xì)胞在錯(cuò)誤時(shí)間被激活或以錯(cuò)誤方式被激活都會(huì)損傷腦組織。

上述新研究則發(fā)現(xiàn)，如果能阻止T細(xì)胞進(jìn)入大腦，就能大大減輕神經(jīng)退化。這個(gè)事實(shí)讓科學(xué)家興奮，因?yàn)殡m然他們已經(jīng)付出大量努力來尋找通過影響τ蛋白或小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來防治神經(jīng)退化的療法，但之前他們并未調(diào)查過T細(xì)胞在這當(dāng)中的作用。也就是說，科學(xué)家現(xiàn)在找到了一種認(rèn)識(shí)和防治阿爾茨海默病的新策略。

T 細(xì)胞是“雙刃劍”：既有好作用，也有不好的作用（示意圖）

現(xiàn)有的阿爾茨海默病藥物療效有限（示意圖）

上述新發(fā)現(xiàn)可能意味著，預(yù)防神經(jīng)退化、治療阿爾茨海默病及與τ蛋白有關(guān)的其他疾病的一個(gè)新途徑，就是針對(duì)T細(xì)胞。事實(shí)上，這個(gè)新途徑有可能帶來該類型治療方面的大變革。在這項(xiàng)新研究之前，科學(xué)家已經(jīng)知道該類型病患者大腦中的T細(xì)胞數(shù)量明顯增加，但他們并不確定這些T細(xì)胞是不是神經(jīng)退化的誘因。

目前已有針對(duì)T細(xì)胞的藥物被廣泛使用，例如芬戈莫德常被用來治療大腦和脊髓的一種自體免疫疾病——多發(fā)性硬化癥。科學(xué)家推測(cè)，作用于T細(xì)胞、在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中很有效的一些藥物可能將進(jìn)入阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)。

NR與阿爾茨海默病

一種天然膳食補(bǔ)充劑——煙酰胺核糖（簡(jiǎn)稱NR）在進(jìn)入人體后很容易轉(zhuǎn)化為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（簡(jiǎn)稱NAD+），而NAD+對(duì)于細(xì)胞修復(fù)和受損DNA的修復(fù)很重要。隨著人體衰老或患上慢性病，人體內(nèi)的NAD+會(huì)逐漸減少。NAD+的減少還被認(rèn)為與肥胖、吸煙等有關(guān)。

最近，科學(xué)家在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，人在攝入NR之后血液中的NAD+含量會(huì)上升。但不清楚的是，NR是否會(huì)進(jìn)入人體的其他組織。還有一些研究發(fā)現(xiàn)，NR能降低血壓。但對(duì)于NR能否進(jìn)入大腦等器官并具有治療效應(yīng)，科學(xué)家也不清楚。

測(cè)量大腦中NAD+水平的難度很大。核磁共振等技術(shù)在這方面有用，但只能間接測(cè)量，而且操作難度高，費(fèi)用也高。而在最近進(jìn)行的一項(xiàng)新實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家測(cè)量的是源自神經(jīng)元、最終進(jìn)入血液中的一些微?！?xì)胞外囊泡中的NAD+。這些囊泡能提供大腦疾病的血液標(biāo)志物，并能提供神經(jīng)元的“活檢”結(jié)果，讓科學(xué)家能很難得地一窺神經(jīng)元內(nèi)部信息。

科學(xué)家說，每個(gè)細(xì)胞外囊泡在其表面都有一個(gè)獨(dú)特的分子標(biāo)志，這些包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的標(biāo)志能提供囊泡的來源線索。在新實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家選擇的囊泡都攜帶大腦神經(jīng)元特征的標(biāo)志物，因此科學(xué)家能確定在這些囊泡中測(cè)到的NAD+水平能反映神經(jīng)元內(nèi)部的情況，也就是能反映大腦內(nèi)的情況。

科學(xué)家檢測(cè)首批臨床試驗(yàn)的樣本后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外囊泡中NAD+的水平在人體攝入NR六周后升高，而神經(jīng)退化的一些生物標(biāo)志物也發(fā)生了改變。尤其是在NAD+增多的人身上，與阿爾茨海默病有關(guān)的淀粉樣蛋白和τ蛋白等生物標(biāo)志物發(fā)生了改變。

科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退化的生物標(biāo)志物與NAD+含量直接相關(guān)。如果NAD+含量上升，疾病的生物標(biāo)志物改變更大。這說明NAD+不僅進(jìn)入了大腦，而且有可能對(duì)代謝及多個(gè)互相關(guān)聯(lián)的通道有正面作用。

這些血液標(biāo)志物中的一部分可能被用來確定NAD+缺失是否為阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退化性疾病的原因之一。在不久的將來，這類測(cè)試有可能變得大眾化。

科學(xué)家已開始一項(xiàng)為期12周的給予認(rèn)知輕度損傷的老年人以NR的實(shí)驗(yàn)，由此觀察NR是否對(duì)減輕認(rèn)知能力下降有效。目前所有的阿爾茨海默病藥物效果都不太明顯，不能阻止病情發(fā)展。因此，進(jìn)行這項(xiàng)新研究的科學(xué)家希望NR最終能被證明對(duì)改善阿爾茨海默病等疾病的癥狀及病程有作用。